ipoglicemia da cellule non insulari

IL PANCREAS

termina il pancreas.

Figura 1. Anatomia del pancreas.

Il pancreas è un organo molto complesso, che ha due funzioni principali, molto diverse tra loro: la prima è la funzione esocrina che si occupa della produzione di succhi pancreatici, che hanno un ruolo fondamentale nei processi digestivi, la seconda è la funzione endocrina che si occupa della produzione di diversi ormoni, cioè di sostanze che vengono rilasciate nel sangue e regolano funzioni molto importanti, di cui la principale è il controllo del livello degli zuccheri nel sangue.

Per quanto riguarda il pancreas esocrino, questo è composto da acini pancreatici che sono impegnati nella secrezione esocrina; all'interno degli acini troviamo particolari cellule (cellule acinose) che producono enzimi digestivi in forma inattiva, che verranno poi versati nel duodeno. Tali enzimi, dopo aver attraversato il dotto principale (dotto di Wirsung) e il dotto accessorio (dotto di Santorini), vengono attivati.

tramite altre proteine e possono svolgere le loro azioni chimiche, infatti questi enzimi, a seconda delle loro attività chimiche, possono essere classificati in diverse categorie, che nel complesso formano il succo pancreatico.

Gli enzimi in questione sono: amilasi (scindono l'amido), chimotripsina, tripsina e carbossipeptidasi (idrolizzano i legami peptidici), lipasi (scindono i trigliceridi), ribonucleasi e deossiribonucleasi (scindono RNA e DNA).

Oltre questi enzimi, i succhi pancreatici sono ricchi di ione bicarbonato, che è fondamentale per tamponare l'acidità del chimo proveniente dallo stomaco e garantire un ambiente alcalino per ottimizzare l'attività degli enzimi.

Figura 2. Componente esocrina ed endocrina del pancreas.

1.1 Il pancreas endocrino

La parte endocrina del pancreas rappresenta circa il 2% dell'organo totale, ed è formata dalle isole di Langerhans che sono distribuite tra la porzione esocrina, collocate vicino ai

capillari in cui vanno a riversare il loro prodotto. Pur costituendo solo una piccola porzione di tessuto pancreatico, le isole di Langerhans ricevono circa il 15% del flusso sanguigno pancreatico e sono innervate da neuroni simpatici e parasimpatici, ma non possiedono vasi linfatici. Queste isole sono circa 1 milione e secernano in primis i due ormoni principali che controllano i livelli di glucosio ematici (insulina e glucacone), e altri ormoni minori. Sono formate da ammassi cellulari di diametro di circa 100 micrometri, di forma tondeggiante e sono distribuite in particolar modo nel corpo e nella coda del pancreas. In ematossilina-eosina appaiono come aggregati cellulari poco colorati in mezzo al parenchima esocrino fortemente basofilo.

Langerhans. Figura 3. Isola del 9

All'interno di ogni isola sono stati indentificati 5 diversi gruppi di cellule:

• le cellule α che si trovano alla periferia dell'isola, rappresentano tra il 15-20% della porzione endocrina e secernano

glucacone;

le cellule β che si trovano nel mezzo delle isole, rappresentano tra il 65-80% esecernano insulina e amilina;

le cellule δ distribuite uniformemente, rappresentano tra il 3-10% e secernanosomatostatina;

le cellule PP, molto rare, raggruppate spesso in un’unica zona periferica,rappresentano tra 1-2% e secernano il peptide pancreatico;

le cellule ε, rarissime, rappresentano meno dell’1%n e secernano grelina.

Langerhans.

Figura 4. Composizione Isole del Langerhans.

Una cellula β ha forma piramidale ed è stato provato con tecniche di fluorescenza che nel pancreas umano, i capillari e le venule post-capillari anastomizzando si formano dei compartimenti deputati ai singoli citotipi, in modo tale che cellule alfa e beta (e gamma) si trovino sia alla periferia che profondamente nelle isole di Langerhans. Le cellule α hanno forma romboidale, le cellule δ sono spesso tondeggianti con un unico prolungamento citoplasmatico mentre le F

Sono tendenzialmente piramidali. Le terminazioni nervose presenti alla base dellamembrana plasmatica delle cellule delle isola di Langerhans possono essere10colinergiche, adrenergiche o noradrenergiche. Le terminazioni adrenergichestimolano la secrezione di glucagone ed insulina, quelle noradrenergicheinibiscono il rilascio di insulina, mentre possono agire coordinatamente perregolare il rilascio di somatostatina e polipeptide pancreatico.

Struttura e funzione di insulina e glucagone

La glicemia, cioè il livello di glucosio presente nel sangue circolante, è ilprincipale segnale che avverte il pancreas su quale ormone deve produrre esecernere. Il meccanismo di regolazione della glicemia è basato sul controllo didue ormoni antagonisti: l'insulina e il glucagone.

Nel caso in cui la glicemia è elevata, viene prodotta e liberata l'insulina, che va afavorire il passaggio di glucosio dal sangue ai tessuti periferici riportando laglicemia a valori

normali (60 e 110 mg/dl). L'insulina è un ormone proteico formato da due catene amminoacidiche (α e β) unite fra loro da ponti di solfuro. La catena α è formata da 21 amminoacidi e la catena β da 30 amminoacidi. La sua secrezione avviene in seguito all'assunzione di cibo, in condizioni basali l'insulina è secreta in maniera pulsatile ogni 15-20 minuti e questo tipo di secrezione è probabilmente importante per la sua efficacia, garantendo l'adeguato funzionamento dei recettori. L'insulina secreta dalle cellule β viene trasportata direttamente al fegato attraverso la vena porta. A livello epatico si manifestano i primi importanti effetti in seguito all'attivazione del recettore per l'insulina, una molecola con un peso molecolare di 300kDa, che una volta attivata determina tutti gli effetti. Questo recettore appartiene alla famiglia delle tirosina-chinasi ed è un etrotetramero formato da 2 due

sub-unità à extracellulari, provviste di siti specifici di legame per l’insulina, legate da ponte di solfuro a 2 sub-unità β che presentano una porzione trans-membrana ed una intracellulare. L’autofosforilazione avviene sulle subunità β in seguito all’interazione dell’insulina con le subunità α. In questo modo ha inizio l’attività catalitica del recettore che sposta gruppi fosfato su residui tirosinici di vari enzimi intracellulari. Gli effetti più evidenti in seguito all’attivazione di questa cascata sono: aumenta la permeabilità al glucosio in cellule muscolari ed adipose. Aumenta anche la permeabilità ad amminoacidi, ioni potassio e fosfato. Questi due effetti avvengono dopo pochi secondi dal legame dell’insulina. Dopo circa 10-15 minuti inizia ad essere modificata l’attività di molti enzimi cellulari in seguito a diversi stati di fosforilazione. Esistono anche

effetti che si mantengono per ore e giorni e determinano unamodulazione dell'attività trascrizionale della cellula. Gli organi bersaglio assumono il glucosio grazie all'azione di carrier uniportoinsulino-dipendenti (diffusione passiva). Sono proteine di circa 500 aa definitecome GLUT-1, GLUT-2, GLUT-3, GLUT-4 e GLUT-5.

In alcuni tessuti questi carrier sono insulino-indipendenti in modo da garantire uncostante apporto di glucosio al tessuto indipendentemente dall'assunzione di cibo. Nel caso in cui la glicemia è a valori minimi, si stimolerà la produzione delglucacone che è iperglicemizzante, si ha l'effetto contrario dell'insulina andandocosì ad aumentare i livelli di glucosio. Viene rilasciato dalle cellule di tipo α tuttele volte che il glucosio ematico scende sotto i valori normali: è quindi un ormonea funzione iperglicemizante.

È un polipetide formato da una sola catena con 29 amminoacidia. Gli

adaumentare fino a superare i limiti compatibili con il corretto funzionamento deitessuti e degli organi periferici; tale condizione, tanto frequente quanto pericolosaper le numerose conseguenze patologiche, è nota come diabete mellito, dove vi èuna condizione che è una delle complicanze più frequenti nel trattamentofarmacologico del diabete, l'ipoglicemia che consiste nell'abbassamento dellivello di glucosio nel sangue al di sotto dei livelli di normalità. Infatti,l'ipoglicemia viene vista come un effetto collaterale del diabete mellito di tipodue, effettivamente risulta essere alquanto rara fra i soggetti non affetti da diabete.L'ipoglicemia può essere definita come una condizione metabolica caratterizzatada una ridotta concentrazione plasmatica di glucosio in grado di causare sintomi osegni clinici che comprendono un'alterazione delle funzioni cognitive. In realtàspesso le manifestazioni cliniche