Schema Chimica farmaceutica 1

NATURALE

● Barriera fisica: il farmaco non penetra della cellula (gram -)

○

ACQUISITA

● Modifica del bersaglio: rRNA modificato che ha quindi minore affinità

○ Riduzione della permeabilità: pompe di efflusso

○

ATTIVITÁ ESTERASICA

●

Spettro d’azione

Attivit su gram +, Clamidie e micoplasmi, ma poco su gram -. Sono attivi contro i

patogeni responsabili di infezioni comuni (delle vie respiratorie), hanno scarsi effetti

collaterali (disturbi addominali) e non provocano allergie. Sono considerati tra gli

antibiotici più sicuri (a parte la telitromicina).

Lincosamidi

Farmaco principale è la Lincomicina, isolata da St. lincolnensis. Ha un’amide tra

1-tiometil-6-amino octoside (eteroside a 8 atomi) e N-metil-3-propilprolina. Presenta un

amide terziaria e un ammina, infatti, ha caratteristiche debolmente basiche.

Attualmente viene usata solo come prodotto base per la preparazione di derivati

semisintetici. Farmaco di classe Watch.

Clindamicina: ottenuta per sostituzione dell’OH in posizione 7 con un Cl (S 2 quindi

● N

c’è inversione di configurazione da R a S), ciò aumenta la lipofilia e l’assorbimento per

via orale.

Meccanismo d’azione: come i macrolidi

○ Spettro d’azione: come i macrolidi

○ Effetti collaterali: danni gastrointestinali (colite pseudomembranosa da C.

○ difficile) per cui si preferiscono altri antibiotici 62

Usata topicamente nelle infezioni acneiche, poichè è incolore, la si può colorare e

○ utilizzare come fondotinta. È utilizzabile anche in estate perché è priva di

proprietà fotosensibilizzanti.

Cloramfenicolo

Cloramfenicolo o CAF isolato da Streptomyces venezuelae ma prodotto

per sintesi chimica (interesse didattico). Contiene 2 centri chirali e ha

quindi 4 diasteroisomeri, di cui è attivo solo l’isomero 1R, 2R (sito

stereospecifico).

Proprietà

Poco solubile in acqua, stabile a variazioni di pH, lipofilo (passa BEE). Forma esteri della

funzione alcolica primaria con acido bicarbossilico e salificazione del COOH libero.

CAF Emisuccinato sale sodico solubile. Farmaco di classe Access.

Meccanismo d’azione

Inibizione subunità 50S (si lega in un sito prossimo al sito di legame di macrolidi e

lincosamidi, bloccando la paptidiltransferasi). Inibisce anche i ribosomi 70S mitocondriali

delle cellule eucariotiche in rapida crescita, infatti risulta tossico per le cellule staminali

del midollo osseo.

Resistenza

Inattivazione enzimatica da parte di acetiltransferasi (acetossi derivato inattivo e

acetilato soprattutto OH secondario). Processo attivo di efflusso che espelle il farmaco e

diminuita la permeabilità di membrana (riduzione del numero di porine).

Spettro d’azione

Gram +, gram - aerobi e anaerobi, rickettsie, clamidie e micoplasmi. Viene usato con

cautela per il trattamento del tifo, paratifo, meningite, rickettsie quando non sia possibile

usare farmaci più sicuri.

Effetti collaterali

Discrasie ematiche, inibizione reversibile emopoiesi, anemia aplastica (per soppressione

del midollo osseo).

Tiamfenicolo

Gruppo metansolfonico al posto del nitrogruppo, più solubile di CAF, stesso

assorbimento e diffusione tissutale. Uguale spettro d’azione e usato per infezioni delle

vie respiratorie. Ha una ridotta tossicità midollare con reazioni reversibili con la

sospensione del trattamento. Farmaco di classe Access.

Oxazolidinoni

Meccanismo d’azione: inibizione 50S evitando di far formare il complesso di

● iniziazione (non parte la sintesi proteica). Il sito di legame è diverso da quello dei

macrolidi, CAF e lincosamidi. Nessuna resistenza crociata. 63

Resistenza:

● Naturale: gram - possiedono la pompa di efflusso

○ Acquisita: mutazione genica del sito di interazione

○

Spettro d’azione: soprattutto gram +, inclusi MRSA e VRE

● Usi clinici: usata per infezioni da MRSA, polmoniti nosocomiali, infezioni resistenti ad

● altri antibatterici (anche TBC)

Farmaci:

● Linezolid: farmaco principale, inibitore di MAO, evitare l’assunzione con

○ adrenergici e serotoninergici

Tedizolid: approvato nel 2014

○

Nuovi antibiotici per uso topico

Meccanismo d’azione: inibizione 50S e blocco della sintesi proteica

● Spettro d’azione: batteri responsabili delle comuni infezioni di pelle e cute, anche

● resistenti ad altri antibiotici. Importante perché la rotazione degli antibiotici

impiegati nel trattamento delle infezioni cutanee è pratica comune nel controllo

delle resistenze batteriche.

Farmaci:

● Mupirocina

○ Pleuromutiline (retapamulina)

○

La classificazione AWaRe è solo per i farmaci con somministrazione per via orale, in

questo caso è di uso topico e quindi non rientrano in questa classificazione.

Tetracicline

Prodotte da Streptomyces. La Clortetraciclina venne

chiamata Aureomicina per la sua forte colorazione gialla. La

sua struttura è un naftacene parzialmente ridotto con

numerosi sostituenti. Presenta in particolare una porzione

fenolchetonica e una tricarbonilmetilica e tra i sostituenti

c’è un Cl.

Naftacene: 4 anelli in linea

● Antracene: 3 anelli in linea

● Fenantrene: 2 anelli in linea

●

Il gruppo N(CH ) è un sostituente che deve sporgere rispetto gli anelli.

3 2

Proprietà chimiche

Sostanze anfotere, poco solubili in acqua (sali interni):

Funzione basica: gruppo dimetilaminico in posizione 4

● Funzione acida: gruppo tricarbonilmetilico tra C1 e C3 e anche la porzione C10-C12

●

Stabilizzazione per risonanza di enolati nella porzione C10-C12 che dà una forte tendenza

a formare chelati poco solubili. Problemi di assorbimento in presenza di ioni, ma entra

2+

nella cellula batterica per trasporto attivo complessata con Mg . Accumulo di complessi

di calcio in ossa e denti che determina colorazione gialla dei denti.

Fotosensibilità: assorbono luce generando radicali, infatti se esposti, si sviluppano

● eritemi solari (soprattutto se in posizione 7 c’è il Cl) 64

3

Epimerizzazione al C4: la configurazione è essenziale per l’attività. Il C diventa sp

● perchè l’H arriva da sopra e non da sotto, la molecola a seguito di questo diventa

inattiva. L’epimerizzazione può avvenire contemporaneamente a degradazione acida

o basica:

Instabili in ambiente acido: avviene una disidratazione

○ Instabili in ambiente basico: avviene per isomerizzazione (lattonizzazione)

○

In ambiente basico si ha la formazione di un lattone con la perdita della porzione

fenolchetonica con l’apertura dell’anello. In ambiente acido si ha la perdita di una

molecola di acqua e il cambiamento di configurazione del C in posizione 6.

Punti critici

C4 subisce epimerizzazione

● H5a e OH6 subiscono disidratazione

● C11 subisce un attacco da OH6 con lattonizzazione

● Porzione C10-C12 predispone alla chelazione

● Cl7 aumenta la fotosensibilità

●

I derivati semisintetici sono più stabili.

Meccanismo d’azione

Si lega alla subunità 30S che determina interferenze con il legame di aminoacil-tRNA al

sito A della 30S. Scoperti almeno 6 siti di legame (Tet-1 il più importante), le tetracicline

sono attive anche su subunità 40S eucariotiche ma non a dosi terapeutiche. Facile e

rapida induzione di resistenza (uso veterinario).

Resistenza

Modifica del bersaglio

● Mutazioni rRNA (mutazioni specifiche su Tet-1)

○ Sintesi di proteine di protezione ribosomiali

○

Riduzione della permeabilità

● Aumentato efflusso con espulsione del farmaco

○ Diminuzione del lume delle porine

○ 65

Inattivazione enzimatica

● Produzione di enzimi inattivanti

○

SAR

Farmaco minimo: 6-desossi-6-demetil tetraciclina

● Sostituenti in 2: gruppo CONH ; CONHR per modulare solubilità in acqua

● 2

R = metilen-Lys → Limeciclina

Sostituenti in 4: gruppo N(CH ) non modificabile

● 3 2

Sostituenti in 5: H o OH

● Sostituenti in 6: combinazioni di H, OH, CH (solo H; H, CH , OH, CH = CH )

● 3 3 3 2

Sostituenti in 7: H, Cl (aumenta la fototossicità), N(CH ) (aumenta liposolubilità)

● 3 2

Sostituenti in 8: solo H

● Sostituenti in 9: H o sostituente N-alchilglicilamidico (glicilcicline) che diminuisce

● l’insorgenza di resistenza e aumenta la solubilità ancor più se associato a

dimetilamino in posizione 7. N-tert-butilglicilamide → Tigeciclina 66

Derivati

Proprietà

Spettro d’azione: gram+ e gram-, rickettsie, micobatteri, protozoi (amebe,

● treponemi), grossi virus. Non di prima scelta per evitare resistenza ed effetti collaterali

Effetti collaterali:

● Fototossicità (tutti ma soprattutto con Cl in posizione 7)

○ Accumulo in ossa e denti (ingiallimento irreversibile) per effetto di chelazione

○ Possibile interferenza con metalli, cibo (per evitare interferenza di ioni)

○ sull’assorbimento del farmaco

Nuove tetracicline

Farmaci di classe Reserve:

GLICILCICLINE: nuova classe semisintetiche. Presentano una glicina modificata sul C

● in posizione 9. Ampliamento dello spettro d’azione e aumento dell’attività:

Legame con il ribosoma molto più forte perché riconosce più siti di attacco e

■ quindi il complesso è più stabile

Minor incidenza di resistenza:

○ Pompe di efflusso non riconoscono la molecola modificata

■ Proteine di protezione ribosomiale non riescono a proteggere i diversi siti

■ d’attacco della tigeciclina

Stessa elevata tossicità

○ Esclusivamente ad uso ospedaliero: gravi infezioni delle cute e intraddominali

○

Farmaco principale è la Tigeciclina (derivato di minociclina), mentre la Eravaciclina

non è ancora stata approvata in Italia ma solo in America.

AMINOMETILCICLINE: Omadaciclina usata per polmoniti nosocomiali

● ALTRE TETRACICLINE: Sareciclina usata per l’acne

● 67

Aminoglicosidi

Isolati da Streptomyces e modificati per semisintesi. Consistono in

2 o più amminozuccheri uniti a 1,3-diaminociclitolo con legame

glicosidico. La gentamicina C è un farmaco di classe Access.

Legame glicosidico

Legame tra OH emiacetalico (anomerico) di uno zucchero e un OH (NH , SH) di un’altra

2

molecola. In ambiente basico è stabile, mentre in quello acido può riformare un

emiacetali. L’O-glicoside è stabile in ambiente basico, in ambiente acido anche di più dei

comuni acetali.

Ciclitolo

Poliidrossiciclicoalcano, di cui esistono 2

tipologie:

2-desossistreptamina

● Streptidina (streptamina s