Orale materiale Istologia

QUINDI:

JAK/STAT

Stadio Motivo

attiva?

BFU-E Proliferazione clonale massiva (stimolo IL-3)

Sì Sopravvivenza e impegno terminale (stimolo

CFU-E Sì EPO)

Proeritroblasto → Programma già avviato, JAK/STAT non

No

Eritrocita necessaria

Frase d’esame:

“La via JAK/STAT è centrale nelle fasi precoci e intermedie del differenziamento

eritroide, in particolare nei progenitori BFU-E e CFU-E, dove trasmette i segnali di

IL-3 ed EPO per stimolare la proliferazione e prevenire l’apoptosi. Dopo la fase

CFU-E, il programma di maturazione eritroide procede senza necessità di segnali

esterni, e quindi la via JAK/STAT non è più coinvolta.”

6. I fattori trascrizionali del differenziamento eritroide: GATA-1 e cross-inibizione

Una volta attivata la via JAK/STAT e trasdotti i segnali intracellulari, il differenziamento della linea

eritroide è orchestrato da fattori trascrizionali chiave, in particolare:

GATA-1

È il fattore trascrizionale master del destino eritroide.

• La sua espressione è indotta a valle della via JAK/STAT, in risposta alla stimolazione

• con EPO.

GATA-1 attiva i geni necessari per la produzione di emoglobina e per l’espressione di

• marcatori eritroidi specifici.

Ha anche un’importante funzione repressiva: blocca attivamente i fati mieloidi,

• impedendo alla cellula di intraprendere destini alternativi (ad esempio granulocitario o

monocitario).

Questo meccanismo è noto come cross-inibizione: ogni fattore trascrizionale

o non solo promuove un destino, ma reprime quelli concorrenti.

Analogamente, nelle fasi terminali del differenziamento B linfocitario, PAX5 favorisce il

• destino B e reprime il T. Se PAX5 è KO, il differenziamento T viene derepresso.

7. I fattori di crescita: non “istruttivi” ma “permissivi”

È importante chiarire che i fattori di crescita emopoietici non hanno una funzione istruttiva,

cioè non impongono dall’esterno il destino differenziativo. Piuttosto, agiscono in modo

permissivo: rendono possibile l’attivazione e l’esecuzione di programmi genetici intrinseci che la

cellula è già predisposta a realizzare.

In particolare, regolano:

La sopravvivenza di staminali e progenitori

• Il numero di divisioni prima del differenziamento

• La velocità di maturazione

• La percentuale della popolazione che rimane staminale (autorinnovamento) rispetto

• a quella che entra nel compartimento di amplificazione

La presenza o l’assenza di un dato fattore di crescita, quindi, modula la probabilità che una cellula

scelga una traiettoria piuttosto che un’altra.

Per questo l’emopoiesi è definita anche un processo probabilistico, non deterministico.

8. Conclusione sintetica per chiudere il discorso all’esame

In conclusione, la linea eritroide deriva da cellule staminali emopoietiche attraverso tappe

gerarchiche di differenziamento. La maturazione segue una sequenza ordinata di precursori

cellulari, dal proeritroblasto fino al globulo rosso maturo.

Questo processo è finemente regolato da fattori di crescita come IL-3 ed EPO, che agiscono su

precursori diversi (BFU-E e CFU-E) e la cui attività viene trasdotta attraverso la via JAK/STAT,

culminando nell’attivazione di fattori trascrizionali chiave come GATA-1, che promuove l’identità

eritroide e inibisce i destini alternativi.

Tuttavia, tali fattori non istruiscono direttamente la cellula, ma permettono l’espressione di un

programma genetico già intrinseco alla cellula, regolando probabilità e intensità di proliferazione

e differenziamento.

Certo! Ecco una versione discorsiva completa, fluida e adatta all’orale, che copre tutto

l’argomento in modo approfondito ma in due messaggi, come richiesto. Puoi usarla così com'è

all’esame.

L’emopoiesi è il processo attraverso cui si generano continuamente tutti gli elementi maturi del

sangue a partire da cellule staminali emopoietiche localizzate nel midollo osseo. Si tratta di un

sistema altamente organizzato e gerarchico, in cui le cellule staminali long-term, dotate di

autorinnovamento indefinito, danno origine a short-term e poi a progenitori multipotenti, da cui si

sviluppano i precursori più ristretti.

Per quanto riguarda la linea eritroide, essa origina dal precursore mieloide comune, che si biforca

nel precursore megacariocita-eritroide, responsabile della generazione sia delle piastrine che dei

globuli rossi. La sequenza di maturazione avviene in tappe ben definite: si parte dal

proeritroblasto, che dà origine successivamente all’eritroblasto basofilo, poi policromatofilo,

quindi ortocromatico, che espelle il nucleo e diventa reticolocita, da cui infine si ottiene il globulo

rosso maturo o eritrocita.

Durante questa maturazione si osserva una progressiva picnosi del nucleo, con perdita dell’attività

trascrizionale, e un progressivo accumulo di emoglobina. Il reticolocita espelle anche gli organelli,

pur mantenendo inizialmente alcuni polisomi per la sintesi finale dell’emoglobina.

Il processo è regolato da fattori di crescita che agiscono in momenti diversi. Tra questi, l’IL-3,

prodotta dai linfociti T, stimola i precursori più precoci della linea eritroide, detti BFU-E (Burst-

Forming Unit Erythroid), che in circa 12 divisioni producono colonie esplosive di globuli rossi.

Un altro fattore chiave è l’eritropoietina (EPO), prodotta dal rene in risposta a ipossia, che agisce

su precursori più maturi, i CFU-E, i quali in 6 divisioni generano colonie più piccole. L’effetto

dell’EPO è ben visibile anche fisiologicamente: in alta quota, dove la disponibilità di ossigeno è

minore, l’aumento della produzione di EPO porta a un aumento dell’ematocrito.

Entrambi questi fattori agiscono attraverso una medesima via di trasduzione intracellulare, la via

JAK/STAT, tipica dei recettori per i fattori di crescita emopoietici. Questi recettori non hanno

attività tirosin-chinasica propria, ma sono associati a JAK, una chinasi citoplasmatica. Il legame

del ligando, ad esempio EPO, causa oligomerizzazione del recettore, le JAK si fosforilano tra loro,

poi fosforilano la coda tirosinica del recettore. A questo punto si legano le proteine STAT tramite

dominio SH2, che vengono anch’esse fosforilate, si dimerizzano, traslocano nel nucleo e agiscono

da fattori trascrizionali, promuovendo i programmi genetici del differenziamento eritroide.

A valle dell’attivazione della via JAK/STAT, uno dei principali attori molecolari del

differenziamento eritroide è il fattore trascrizionale GATA-1.

GATA-1 è essenziale perché promuove il programma genico eritropoietico, favorendo la

produzione di emoglobina e la maturazione morfologica dei precursori eritroidi. Ma la sua funzione

non si limita a questo: come altri fattori trascrizionali coinvolti nell’emopoiesi, GATA-1 esercita

un meccanismo di cross-inibizione, ovvero non solo promuove il destino eritroide, ma reprime

attivamente i destini alternativi, in particolare quello mieloide.

Questo principio è un elemento chiave in tutto il sistema ematopoietico: ad esempio, anche PAX5,

che guida la maturazione dei linfociti B, inibisce quella T. Se si elimina PAX5, viene derepressa la

via T.

Un punto concettuale molto importante è che i fattori di crescita emopoietici, come EPO e IL-3,

non hanno un ruolo istruttivo, cioè non “dicono” alla cellula cosa diventare. La loro funzione è

invece permissiva: permettono l’esecuzione di un destino già inscritto nella potenzialità della

cellula stessa.

Ad esempio, un progenitore già avviato sulla linea eritroide ha bisogno della presenza di EPO per

sopravvivere, proliferare e completare la sua maturazione. Ma EPO non è in grado di trasformare

una cellula neutra in un globulo rosso se non ha già ricevuto altri segnali di commitment. In

questo senso, l’emopoiesi è un processo probabilistico, dove i fattori di crescita modulano la

sopravvivenza, il numero di cicli di divisione, la velocità del differenziamento, e la probabilità

che una cellula compia o meno una data scelta maturativa.

In sintesi, il differenziamento eritroide è un processo complesso ma altamente regolato, che parte

da cellule staminali emopoietiche e si compie attraverso tappe morfologicamente definite, sostenute

da fattori di crescita come IL-3 e EPO, la cui azione è trasdotta attraverso la via JAK/STAT.

Questa attiva programmi genici specifici tramite fattori come GATA-1, che guidano il destino

eritroide e ne inibiscono altri.

Il tutto avviene in un contesto biologico in cui i segnali non impongono, ma permettono, a

ciascuna cellula di realizzare un potenziale differenziativo che già possiede.

● Isole sanguigne e angiogenesi fisiologica (via del PI3K in più). ANGIOGENESI X3, Via del

PI3K, in quali vie è coinvolto oltre a quella della sopravvivenza (x3), Sopravvivenza cellulare e

in quale altra via è coinvolta PI3K ● Angiogenesi x2 ● Angiogenesi + staminali intestino +

compartimentalizzazione + cardiogensi ● Vasculogenesi ● Vasculogenesi e angiogenesi

fisiologica x3 ● Fattori angiogenetici ● Ipossia (penso nel contesto dei fattori angiogenetici)

Risposta:

Allora, per quanto riguarda la formazione dei vasi sanguigni nell’embrione, dobbiamo distinguere

due processi fondamentali: vasculogenesi e angiogenesi. La vasculogenesi è il processo iniziale e

primordiale mediante cui si formano i primi vasi sanguigni de novo, cioè a partire da cellule

mesenchimali non ancora organizzate. Questo avviene, per esempio, intorno al 17° giorno nello

sviluppo embrionale, quando alcune cellule mesenchimali della splancnopleura extraembrionale

che circonda il sacco vitellino si differenziano in emangioblasti, formando le cosiddette isole

sanguigne.

Queste isole hanno due componenti: una centrale, costituita da emangioblasti con potenzialità

emopoietica, cioè destinati a diventare cellule del sangue; e una periferica, anch’essa derivata da

emangioblasti, ma con potenzialità angiogenetica, cioè in grado di formare un plesso vascolare

primitivo costituito da vasi non gerarchizzati e di calibro uniforme: è il plesso capillare primitivo.

Un giorno dopo, cioè intorno al 18° giorno, un processo analogo si verifica nella splancnopleura

embrionale, in particolare in una zona cefalica compresa tra la membrana faringea e il setto

trasverso, chiamata area cardiogena. Anche qui si formano isole sanguigne e un plesso capillare

primitivo, da cui derivano i tubi endocardici, le aorte dorsali e gli archi aortici. A differenza

delle isole extraembrionali, queste sono formate da angioblasti privi di potenzia