Orale Istologia, domande

Questi T effettori producono citochine specifiche:

IL-4 → attiva gli eosinofili contro i parassiti;

• IFN-γ → attiva i macrofagi, aumenta l’espressione di MHC I sulle cellule infette e

• potenzia la presentazione dell’antigene.

2. Linfociti T citotossici (CD8⁺)

Nel caso di infezioni intracellulari (virus, batteri intracellulari), tutte le cellule infettate

presentano peptidi antigenici in MHC I.

Anche le cellule dendritiche, tramite cross-presentazione, possono esprimere antigeni in MHC I,

attivando i linfociti T citotossici.

Il T citotossico, se trova un antigene compatibile con il proprio TCR e in presenza di segnali co-

stimolatori, si attiva:

Prolifera → espansione clonale;

• Si differenzia in:

• T citotossici effettori → uccidono le cellule infette;

o T citotossici memoria.

o

I T citotossici uccidono le cellule bersaglio in due modi:

1. Degranulazione → rilasciano perforina e granzimi che bucano la membrana della

cellula infetta e attivano la cascata apoptotica;

2. Stimolazione diretta dell’apoptosi → tramite recettori di morte come FasL.

In parallelo, anche le cellule NK (Natural Killer), appartenenti all’immunità innata, intervengono

riconoscendo le cellule infette che sottoesprimono MHC I, un segnale di stress cellulare.

Parte 4: Come il sistema immunitario riconosce un linfocita T autoreattivo –

Integrazione e conclusione

Dopo aver descritto i meccanismi di educazione centrale e periferica, nonché l’attivazione dei

linfociti T effettori, possiamo ora rispondere chiaramente alla domanda centrale: come fa il sistema

immunitario a riconoscere e gestire un linfocita T autoreattivo?

1. Durante la selezione nel timo (tolleranza centrale):

✅ Il TCR del linfocita T viene testato su peptidi self presentati da MHC I e II delle cellule

• epiteliali (corteccia) e delle cellule dendritiche/macrofagi (midollare).

Se non riconosce nulla, il linfocita è inutile → apoptosi.

• Se riconosce con bassa affinità, è potenzialmente utile → selezione positiva.

• Se riconosce con alta affinità, è pericoloso → eliminato come autoreattivo.

•

2. Se un linfocita autoreattivo sfugge al timo:

✅

Nel linfonodo, se incontra un antigene self presentato da una cellula dendritica inattiva, priva cioè

di molecole co-stimolatorie, il linfocita:

Non viene attivato;

• Entra in uno stato di anergia (quiescenza irreversibile);

• Oppure viene eliminato per apoptosi;

• Oppure è inibito dai T-reg.

•

Questo è ciò che chiamiamo tolleranza periferica.

Le cellule dendritiche esprimono molecole co-stimolatorie (CD80/CD86, CD40) solo se

hanno ricevuto segnali di pericolo (come i PAMPs e i DAMPs). In loro assenza, è segno che

l’antigene presentato è self → l’attivazione è inibita.

Riassunto finale

L’educazione linfocitaria è un processo raffinato e multilivello che garantisce:

L’eliminazione dei linfociti T inutili (che non riconoscono nulla);

• La sopravvivenza dei linfociti T utili (che riconoscono il non-self);

• L’eliminazione o inattivazione dei linfociti T dannosi (autoreattivi).

•

Questo si realizza:

Nel timo, attraverso le selezioni positiva e negativa (tolleranza centrale);

• Nei linfonodi, attraverso il controllo delle co-stimolazioni (tolleranza periferica);

• Con l’intervento dei T regolatori, che silenziano risposte immunitarie inappropriate.

•

I linfociti T che superano questi controlli, se incontrano un antigene presentato da una APC

attivata, si espandono clonalmente, diventano T effettori (helper o citotossici) e partecipano alla

risposta contro i patogeni.

In conclusione, il sistema immunitario sa riconoscere un linfocita autoreattivo osservandone il

comportamento: se si attiva in assenza di pericolo, è probabilmente pericoloso, e viene bloccato.

Se si attiva solo in presenza di segnali di infezione, è un soldato utile, e diventa un linfocita T

effettore, contribuendo alla nostra difesa.

● Tolleranza immunitaria, emopoiesi, ● Tolleranza immunitaria (centrale e periferica),

Linfociti B e linfociti T, ● Percentuale globuli bianchi×2, ● Granulociti neutrofili (percentuali e

azione) ×2

EMOPOIESI: definizione e significato biologico

L’emopoiesi è il processo attraverso il quale si generano tutti gli elementi corpuscolati del sangue

— globuli rossi, globuli bianchi e piastrine — a partire da cellule precursori localizzate

principalmente nel midollo osseo. È un processo continuo e dinamico, necessario perché tutte le

cellule ematiche hanno vita finita:

I globuli rossi vivono circa 120 giorni (4 mesi),

• I granulociti durano poche ore in circolo e alcuni giorni nei tessuti,

• Le piastrine hanno una vita media di circa 10 giorni,

• I monociti circolano per mezza giornata, ma una volta extravasati e differenziati in

• macrofagi tissutali possono vivere anche anni, in certi casi tutta la vita.

Proprio per questa transitorietà, il sangue deve essere continuamente rigenerato a partire da

cellule staminali emopoietiche.

La gerarchia emopoietica e gli esperimenti con il FACS

L’emopoiesi è un processo gerarchico. Parte da cellule staminali emopoietiche long-term (LT-

HSC), che sono dotate di autorinnovamento potenzialmente illimitato e bassa attività replicativa, e

continua con cellule short-term (ST-HSC), con potere replicativo limitato (4–6 settimane), da cui

derivano i progenitori multipotenti.

Questi progenitori si differenziano in due grandi linee:

1. Precursore linfoide comune → linfociti B, T, cellule NK, alcune dendritiche;

2. Precursore mieloide comune →

precursore megacariocita-eritroide (→ globuli rossi e piastrine),

o precursore monocita-granulocitario (→ monociti e granulociti).

o

Queste gerarchie sono state chiarite grazie agli esperimenti di trapianto nel topo:

Dopo mieloablazione (chemioterapia o radioterapia) si infondono nel topo cellule

• purificate al FACS per CD34 (marcatore emopoietico).

Solo le cellule CD34+ staminali sono in grado di ricostituire completamente

• l’emopoiesi e mantenere la produzione di sangue a lungo termine.

I progenitori invece producono sangue solo temporaneamente e il topo muore.

•

Questo approccio ha permesso di definire funzionalmente le cellule staminali: quelle che salvano il

topo sono staminali vere.

Trapianto di midollo osseo

Il principio del trapianto di midollo deriva proprio da questi studi. In patologie come leucemie o

talassemie refrattarie, si può utilizzare:

un trapianto allogenico da donatore istocompatibile (spesso un fratello),

• o autologo, dal paziente stesso (con necessaria purificazione dalle cellule

• neoplastiche!).

Nel caso autologo, è cruciale evitare che una sola cellula leucemica residua possa ripopolare il

midollo e causare recidiva.

La nicchia staminale e le interazioni con lo stroma

L’autorinnovamento delle cellule staminali dipende dalla nicchia stromale midollare, composta

da: cellule endoteliali, reticolociti, osteoblasti, adipociti, macrofagi.

•

Il contatto diretto con queste cellule stromali permette il mantenimento della staminalità attraverso

segnali molecolari:

Wnt, prodotto dallo stroma, si lega al recettore Frizzled sulla staminale;

• SCF (Stem Cell Factor) agisce sul recettore Kit, una tirosina-chinasi espressa dalla

• cellula staminale.

Processo maturativo e precursori tardivi

Nel processo differenziativo, le cellule precursori acquisiscono progressivamente marcatori

fenotipici. Nelle fasi tardive della differenziazione, possiamo riconoscere:

Linea mieloide: mieloblasto → promielocita → mielocita → metamielocita → granulocita

• maturo.

Linea monocitica: monoblasto → promonocita → monocita.

•

I precursori tardivi sono importanti anche per la diagnosi e classificazione delle leucemie, che

sono spesso blocchi maturativi in uno di questi stadi.

Perfetto! Proseguiamo con la seconda parte del discorso orale:

❖ Domanda: Tolleranza immunitaria (centrale e periferica), Linfociti B e T

Tolleranza immunitaria

La tolleranza immunitaria è il meccanismo con cui il nostro sistema immunitario impara a non

attaccare l’organismo stesso, distinguendo ciò che è “self” da ciò che è “non self”. Questa

distinzione è fondamentale per evitare malattie autoimmuni.

Si divide in:

Tolleranza centrale

▶️

Si verifica negli organi linfoidi centrali: il timo per i linfociti T e il midollo osseo per i linfociti B.

Durante la maturazione:

I linfociti T nel timo vengono sottoposti a un “esame”:

• Se non riconoscono affatto l’MHC: vanno incontro a morte per neglect.

o Se riconoscono troppo bene MHC + self: vanno incontro a morte per

o apoptosi.

Solo quelli con riconoscimento moderato sopravvivono.

o

Questo processo si chiama educazione timica e seleziona linfociti T non autoreattivi.

Per i linfociti B, il principio è simile. Durante la maturazione nel midollo osseo:

Se un linfocita B produce un anticorpo che riconosce un antigene self, può andare

• incontro a:

Editing recettoriale: modifica la propria specificità.

o Apoptosi: se l’autoreattività persiste.

o

Tolleranza periferica

▶️

Serve come filtro di sicurezza per linfociti autoreattivi che sfuggono alla tolleranza centrale.

Include vari meccanismi:

Anergia: il linfocita entra in uno stato inattivo se riceve solo segnale 1 (antigene) ma

• non segnale 2 (costimolazione).

Morte cellulare per apoptosi indotta da molecole come FasL/Fas.

• Linfociti T regolatori (Treg): cellule specializzate nel sopprimere linfociti autoreattivi

• attraverso IL-10 e TGF-β.

Linfociti B e T: funzioni e attivazione

Linfociti T

Derivano dal precursore linfoide comune nel midollo, maturano nel timo.

• Si dividono in:

• T helper (CD4+): riconoscono antigeni presentati su MHC II (extracellulari), e

o aiutano altri linfociti.

T citotossici (CD8+): riconoscono antigeni su MHC I (intracellulari), uccidono

o cellule infette.

Il riconoscimento dell’antigene avviene tramite TCR (T cell receptor), specifico per

• ogni linfocita.

Dopo il riconoscimento, avviene:

• Espansione clonale

o Differenziazione in cellule effettrici e cellule memoria

o

Linfociti B

Maturano nel midollo osseo

• Esprimono anticorpi (immunoglobuline) di superficie.

• Dopo il riconoscimento dell’antigene:

• Si attivano (spesso grazie all’aiuto dei T helper),

o Si differenziano in plasmacellule (producono anticorpi solubili)

o E in cel