Sostituzioni Nucleofile: teoria e esercizi con stereochimica

Sostituz. Nucleofila al Csp3

Il termine _Sn indica che sostituiamo un nucleofilo con un secondo nucleofilo. Può esser utile per la sintesi e avvengono anche a livello biologico. Sono reazioni che avvengono su un ossa che in genere non sono molto reattivi.

Non avvengono sugli alcani (anche detti paraffine = poco affini) tanto più che nessun _C di un alcano lega un nucleofilo.

Esistono 2 tipi di _Sn ↦ _Sn1 ↦ _Sn2

Le 2 indica l'ordine della reazione

Le _Sn1 e _Sn2 avvengono su C sp3

È importante capire se la reazione avviene con meccanismo _Sn1 - _Sn2 perché mi può determinare il tipi di prodotti che avrò.

Occorrente per le Sn1 e 2

• Un substrato contenente un C sp3 elettrofilo
• Un nucleofilo cioè specie con doppietto elettronico che può donare

R^-X + N^u- --> R^-N^u + X_I^-_{C sp3 nucleofilo nucleofilo uscente}

Sostituz. Nucleofila al Csp3

Il termine "S_N" indica che sostituiamo un nucleofilo con un secondo nucleofilo. Può essere utile per la sintesi e avvengono anche a livello biologico.

• Sono reazioni che avvengono su un Csp₃, cosa che in genere non sono molto reattivi.
• Non avvengono sugli alcani (anche detti paraffine = poco affini) tanto più che nessun C di un alcano lega un nucleofilo.

Esistono 2 tipi di "S_N":

• S_N1
• S_N2

Le 2 indica l’ordine della reazione.

Le S_N1 e S_N2 avvengono su Csp₃

È importante capire se la reazione avviene con meccanismo S_N1 - S_N2 perché mi può determinare i tipi di prodotti che avrò.

Occorrente per le S_N1 e 2:

• Un substrato contermeneum Csp₃ elettrofilo.
• Un nucleofilo, cioè specie con doppietto elettronico che può donare.

R - X + Nu^- → R - Nu + X^-

• Csp₃
• nucleofilo
• nucleofilo uscente

CH₃ Cl + ⊖OH → CH₃ OH + ⊖Cl

CH₃ CH₂ Br + ⊖OCH₃ → CH₃ CH₂ OCH₃ + ⊖Br

CH₃ CH₂ CH₂ I + ⊖SH → CH₃ CH₂ CH₂ SH + ⊖I

Tra i migliori substrati possibili per fare le S_N ci sono gli alogenuri alchilici

Partendo da alogenuri alchilici possiamo ottenere alcoli, tioli, eteri ecc

A finché una reazione avvenga facilmente uno dei requisiti fondamentali è che l’uscita del gruppo uscente avvenga con facilità

→ Un buon substrato sarà uno che ha un C elettrofilo e il gruppo uscente sia buono ad uscire

C^δ+ - X^⊖ +⊖Nu → C - Nu^δ-+ ⊖X

La bontà del gruppo uscente è tanto maggiore quando la specie X^⊖ è la base coniugata di un acido forte

Cioè molto stabile come base

Nuclofili

Nu all'Ossigeno

• HO^-: Idrossido
• R−O^-: Alcool Base com. Alcohol
• HOH: Acqua
• R−OH: Alcoli
• R−: Carbossilato Bas. com. Acid Carbossilico

Nu all'Azoto

• NH₃: Ammoniaca
• R−NH₂: Ammine 1^arie
• R₂NH: Ammine 2^arie
• R₃N: Ammine 3^arie

Nu al Fosforo

• (PC(CH₃)₃: Trimetilfosfina

Nu allo Zolfo

• HS^-: Ione Idroloforo
• R−S^-: Ione Tiolato (oppure Ione Mercapturo)
• R−S₂: Tioeteri

Nu all'Alogeno

• I^-: Ioduro
• Br^-: Bromuro

Nu al Carbonio

• −C≡N^-: Cianuro
• −C≡C−R: Acetiluro

Per essere Nu serve possedere almeno un doppietto

Le caratteristiche di basicità del gruppo uscent>

(cioè tanto più la base è stabile e quindi tanto più e debole tanto più volentieri esce), prevalgono sulla caratteristica dell'essere elettrofilo (= Sδ&rec;)

I⊃−> è un miglior gruppo usc>ent> di F⊃−> poiché è la base più debole

• HF -> Acido
• HI -> Acido Forte

SN2

"Sostituzione nucleofila Bimolecolare" Monostadio

monostadio - Per arrivare ai prodotti si passa da un solo stadio di transizione

CH₃ - CH₂ - (Br) + (O) - CH₃ -> CH₃ - CH₂ - O - CH₃ + (Br)⊃−>

V = k [Sub]¹ [Nu]¹

Ordine = 1 + 1 = 2 (> indica che è Bimolecolare)

numero di molecole coinvolte nello stadio lento della reazione

Osservando in laboratorio che variando le concentrazioni

o del Nucleofilo o del substrato (o tutte e due) la

velocità di reazione cambia Reazione Bimolecolare

In una SN2 è impossibile usare il postulato di

Hammond perché non ci sono minimi di E vicino

allo stato di transizione

Dobbiamo usare la fantasia e

lo stato di transizione che non è una

specie chimica vera e propria senza

sia diverso dai reag. sia dai

prodotti perché si distacca

da essi di molto a livello di E

Dunque avviene tutto in un singolo stato di

transizione, quello che ci possiamo immaginare

è una cosa strana

E' importante la direzione dell'attacco!

Cariche dello stesso segno si respingono e cariche opposte si attraggono; sarà logico pensare che l'attacco del nucleofilo al elettrofilo sarà dalla parte opposta del legame tra C -> X (gruppo uscente)!

In questa situazione ho che la lunghezza di legame HO -> C è quasi ottimale per potersi formare e quella C -> Cl che si sta piano piano aumentando per rompersi!

Solo nello stato di transizione si può immaginare avere 5 legami con 3 H sullo stesso piano e gli altri 2 andranno in piani diversi.

Un attacco così fatto porterà ad avere prodotti, conterrà il legame nu -> C in direzione opposta rispetto al legame di partenza dei reagenti (C -> X)!

-> esempio ombrello al vento.

Il nuovo legame (Nu - C) inizia a formarsi, sovrapponendo il doppietto presente nell'orbitale del nucleofilo con il lobo piccolo dell'orbitale molecolare C - X cioè quello fatto a caramella poiché è presente elettronica densità

per poi formarsi il legame normale Nu - C e liberare il gruppo uscente

Sn2

• Sost. Nuc. Bimolecolare
  • Indica che la velocità di reazione è funzione delle concentraz. di nucelofilo e substrato
  • Ordine = 2
  • 2 le molecole coinvolte nello stadio lento
• Monostadio
  • Indica che per arrivare da reag + prod si passa da l'unico stadio di transizione
  • La specie “stato di trans” non è una vera e propria specie chimica
  • C con 5 legami piramidale trigonale → non si può isolare

SN1

"Sostituzione nucleofila Monomolecolare Bistadio"

v = k [sub]¹ordine = 1

substrato

Nuclofilo

La velocità è proporzionale solo alla conc. del substrato (= ordine 1)

Ho 2 stadi di transizione ma la cosa importante che ho in queste reazioni: un intermedio (ε minimo di energia) e l’energia di Attivazione è quella necessaria a passare dai reagenti al primo stadio di transizione

⬅ Il primo S.T. è lo stadio Lento!

Con tutte queste premesse è evidente che l'attacco, il meccanismo di reaz. sarà diverso dalla SN2!

Considera che: nel S1 ho soltanto il substr.

Non c'è il Nu.

Il substrato da solo si trasforma nell'interm.

Nello stadio veloce della reac e il Nu reagisca

con l'intermedio a dare i prodotti

S1l

Stadio Lento

rottura legame C—X

Una volta rotto quel legame il mio C sp3 è,

rimasto con 3 sostituenti, e un orbitale ibrido

vuoto!

Mi diventa un Carbocatione Sp2

+ 1Br⁻

Formato il carbocatione quel Carbo

sara molto più elettrofilo del Carbo

di partenza

Prodotto finale ottenuto con Nu che attacca il carbocatione

Si rompe il legame C-Br contemporaneamente il doppietto su O del CH₃-O^- attacca l'elettrofilo.

Nelle S_N1 la reazione che mi conduce al carbocatione è reversibile? Si o no? Da cosa dipende?

Si! perché bisogna considerare che oltre al carbocatione ho formato anche il bromuro che è un ottimo nucleofilo, quindi questa reazione è pure reversibile

Ma è possibile arrivare ai prodotti finali che voglio perché così come Br^- può attaccare il carbocatione anche il metossido può farlo!

La reazione che prevede l'uscita del metossido dai prodotti è reversibile?

Per farla avvenire servirebbe che IOCH₃ fosse un buon gruppo uscente ma IOCH₃ è base coniugata del metanolo che NON è acido (debolissimo) quindi questa reaz. inversa non avviene!

[CH₃Br] + CH₃O^- → SN₂ perché?

[Br] + CH₃O^- → SN₂ bromuro^?

Cambia il tipo di carbonio:

CH₃-CH₂-Br^-

Primario (SN₂)

CH₃-C-Br^-

Terziario (SN₁)

La natura del substrato detta il tipo di SN che possiamo fare!

Immaginando un substrato metilico tipo H₃C – X

L'attacco da dietro è molto favorito poiché quelli ha soltanto legati H che non occupano molto posto, sono molto piccoli quei gruppi R.

Con un sostituente R' avento H₂C – X – C

primario comunque l'attacco da dietro comincia ad essere facile perché se pure c'è un gruppo alchilico ma 1 H₂ immobile, non occupano poco spazio.

L'attacco da dietro è tanto più facile quanto meno il C è sostituito.

• metilico
• primario
• secondario
• terziario

5_N2

5N₂ / 5N₁

Oltre all'ingombro sterico, un fattore determinante per cui può avvenire o meno una 5N₁ è la natura del Carbocatione

* sono i substrati secondari che lavorando sulle condizioni di reazione possiamo far andare verso 5N₂ o 5N₁

Il motivo per cui S_N1 non avviene su substrati primari alchilici è dovuto alla formazione di carbocationi instabili che non si formano.

Carbocatione → C_sp2 con carica +

1 elettrone in meno

intermedio S_N1

Se il carbocatione (cioè intermedio di S_N1) può essere stabilizzato allora potrà formarsi più facilmente

Postulato di Hammond

carbocatione Intermedio

Effetto Induttivo

Un C⁺ terziario con vari gruppi alchilici che complessivamente sono elettron donatori stabilizzano la carica + del carbocatione.

Stabilità dei Carbocationi

Effetto Iperconiugativo

Effetto che si stabilisce nello spazio attraverso gli orbital di legame con orbitali vuoti.

Un orbitale di legame C-H può mettersi circa parallelo all'orbitale 2p del C+ e donare lui un po' di densità elettronica (Attraverso lo spazio).

Più gruppi alchilici ho e più iperconiugazioni posso avere.

3^ ^o + stabile del 2^ ^o + stabile del 1^ ^o

Effetto Induttivo

Effetto Iperconiugavimo

Stabilizzano il carbocatione.

Tutto ciò che favorisce Sn1 sfavorisce Sn2 e viceversa.

Quando aspettarsi S_N1 e S_N2

S_N1

• Avviene su substrati terziari e secondari
• Usando solventi polari protici favorisco S_N1
• S_N1 = Cariche opposte separate

S_N2

• Avviene su substrati metilici, primari e a volte secondari
• Alte concentrazioni per favorire l'incontro Nu e elettrofilo, e lavorare in solventi polari aprotici perché hanno carica più dispersa! Favoriamo S_N2
• S_N2 = Cariche negative disperse

Ingold è uno dei ricercatori dei meccanismi S_N1 e S_N2

Dimostrazione Con Stereochimica

La reazione SN2 avviene con lo stesso meccanismo flip - flop delle ammine. I 3 sostituenti nel substrato puntano verso sx mentre nel prodotto sono a dx.

La SN2 comporta inversione sostituenti dell' "c" che subisce l'attacco

SN2 ⟹ Inversione ⟹ C stereocentro che subisce l'attacco può succedere

Se ho solo un enantiomero come substrato mi trovo l'altro enantiomero come prodotto NON per forza mi cambia la direzione dei sostituenti. Da S a R, ma non per forza. S diventa R e viceversa!!

Se ho una SN1, avrò il roturco C - X senza presenza del Nu, mi si forma carbocatione con orbitale p vuoto. L'attacco può avvenire in 2 parti distinte, ognuna con il 50% di probabilità.

Dunque se partiamo da una molecola enantiopura, quello che avrò alla fine sarà sempre un oggetto chirale perché il centro stereogenico si mantiene sull'elettrofilo, ma mi si formerà una miscela racema!

(Il racemo su entrambe le parti è sempre vero anche quando il substrato è achirale (e in quel caso anche il prodotto lo sarà))

SN2

Il cambio di stereochimica assoluta R o S è solo in funzione della priorità del Nu rispetto al gruppo uscente!

_→ se il _Nu in SN2 ha stessa priorità del gruppo uscente allora l’inversione è anche della stereochimica assoluta

2-cloro pentano (S)

2-pentanolo (R)

Quindi, l'inversione è un fenomeno fisico che avviene sempre in _SN2 ma il cambio di stereochimica assoluta dipende soltanto dalla priorità del Nu rispetto al gruppo uscente.

• Priorità uguale => R -> S e S -> R
• Priorità diversa => R -> R e S -> S

("Acido 2-bromo propanoico")

("Acido 2-idrossi propanoico")

Acido Lattico (S)

3-Cloro 3-metil esano (S)

50% 3-Esanolo _(S) + 50% 3-Esanolo _(R)

• Qual è la rotazione specifica del (S)-3-cloro esano?

BO!

• Supponiamo sia α = -17°.

Allora α del prodotto finale post SN1 è 0° poichè ho una miscela 50% e 50% R e S (racema)

• Anche i 3-Esanoli finali avranno una propria α specifica diversa da quella del 3-cloro esano

-C≡N

C₂ -> centro stereogenico

C₃ -> centro stereogenico

3-bromo 2-etil butanonitrile

Può il 3-bromo 2-etil butanonitrile partecipare come substrato per S_N?

Sì! è un bromuro secondario

Con 2 centri stereog. si possono avere fino a 2² stereoisomeri.

(2S), (3R) - 3-bromo 2-metil butanonitrile

Con SN1 si formano 2 prodotti, visto che l'attacco può avvenire da 2 parti opposte del piano!

forma "Meso"

α ≠ 0°

α = 0° (Achirale)

Con SN2 invece ho un solo prodotto perché l'attacco può avvenire solo dal retro (invertendo l'ordine dei sostituenti, ma non per forza la stereochimica assoluta)

Ruoto la parte dietro di 180°

Conformazione sfalzata più stabile!

Conformazione eclissata meno stabile

Questo prodotto ha un piano di simmetria (tra il C₂ e C₃)

Il prodotto di una SN2 pura trasforma un composto chirale (come quello da partenza 2S, 3R) in uno Achirale!

d = 0

Immaginiamo nella Sn1 il legame in rosso sia stia su foglio.

Il nucleofilo avendo opportunità di poter attaccare o da sopra il piano (dei legami rossi) o da sotto dove preferirà attaccare?

I due tipi di attacchi NON sono equiprobabili poiché per ingombro sterico il Nuc preferirà attaccare da sotto il piano (dove trova più spazio)

Deduco che i prodotti della Sn1 non saranno equipresenti al 50 e 50 ma:

80% del prodotto "A" (Achirale)

20% del prodotto "B" (chìrale)

A e B Fra loro sono Due Diastereoisomerie non enantiomeri, ecco perché si formamo in % diverse