Trattazione sul sistema endocrino

Fegato

È il più grande organo pieno dell'organismo umano (5% del peso corporeo) ed è una ghiandola anficrina (funzioni di tipo sia esocrino sia endocrino):

• Secre la bile che, tramite le vie biliari, viene riversata nel duodeno dove svolge importanti funzioni, soprattutto per quanto riguarda la digestione dei grassi.
• Si trova interposto fra il circolo portale e quello della vena cava inferiore, ricevendo così il sangue venoso refluo dalla circolazione dello stomaco, dell'intestino tenue, della maggior parte dell'intestino crasso e della milza (riceve i metaboliti assorbiti a livello intestinale e i prodotti del metabolismo splenico, giocando un ruolo fondamentale nella omeostasi metabolica dell'intero organismo).
• Svolge un ruolo primario nella regolazione del metabolismo energetico, partecipa attivamente a tutti i principali cicli metabolici che coinvolgono le proteine, i lipidi e i glucidi del circolo sanguigno e da qui in distribuzione verso gli organi.
• Sintetizza proteine, enzimi e cofattori essenziali per i processi digestivi e per quelli generali dell'organismo.
• Contribuisce ai processi di detossificazione ed eliminazione di una larga varietà di molecole endogene ed esogene (fra cui numerosi farmaci).

Grazie alla sua fine architettura strutturale e alle cellule "stellate" di Kupffer, il fegato agisce anche come un filtro del sangue e rimuove i batteri e le loro tossine, i parassiti e gli eritrociti invecchiati.

Unità morfofunzionali del fegato

Nell'uomo, la mancanza di setti connettivali chiaramente identificativi di unità strutturali quali lobi e lobuli, il problema della doppia afferenza vascolare (portale e arteriosa) con una unica efferenza venosa, la direzione opposta del flusso vascolare e di quello biliare, hanno fatto sì che la definizione dell'unità morfofunzionale epatica sia oggetto di studi.

Unità morfofunzionale del parenchima epatico

I lobuli epatici appaiono come aree di forma grossolanamente poligonale (esagonale o pentagonale) e sono bene evidenti in quelle specie animali in cui il fegato è provvisto di un'abbondante trama di tessuto connettivo perilobulare: per identificarli nell'uomo è necessario unire con linee virtuali gli spazi portali (5 o 6) che circondano una vena efferente (vena centrolobulare). Le lamine di epatociti e i sinusoidi presentano una disposizione radiata: dalla periferia del lobulo essi convergono verso il centro, dove l'asse del lobulo epatico è occupato da un vaso venoso efferente a parete sottile (vena centrolobulare) in cui sboccano tutti i sinusoidi facenti parte del lobulo epatico. La parete della vena centrolobulare appare costituita da un monostrato di cellule endoteliali circondato da un sottile strato di tessuto connettivo, strettamente connesso allo stroma del lobulo: ciò le conferisce una certa rigidità, impedendone il collasso.

Lo spazio portale è una zona dove tre o più lobuli adiacenti sono a contatto e presentano un aspetto irregolarmente stellato. Il sangue, che perviene agli spazi portali tramite i rami terminali della vena porta e dell'arteria epatica, viene immesso, alla periferia di ogni lobulo epatico, nella rete capillare dei sinusoidi che, essendo interposta tra due sistemi venosi (afferente, la vena porta, ed efferente, le vene epatiche) è una rete mirabile venosa, che si trova tra le lamine degli epatociti e collega i vasi terminali interlobulari alla vena centrolobulare, che confluiscono nelle vene sottolobulari, che a loro volta vanno, con successive confluenze, a formare le radici delle vene epatiche per convogliare il sangue nella vena cava inferiore. All'interno del lobulo epatico classico il flusso sanguigno è centripeto.

Circa il 75% del sangue giunge al fegato attraverso la vena porta, il restante 25% attraverso l'arteria epatica. La bile elaborata dagli epatociti è secreta dapprima entro i canalicoli biliari, spazi intercellulari scavati nelle pareti di due epatociti contigui, che a loro volta costituiscono, all'interno del lobulo epatico, una rete canalicolare attraverso la quale la bile viene condotta dapprima nei duttuli di Hering, piccoli dotti dotati di una parete propria costituita da particolari cellule epiteliali chiamate colangiociti o cellule biliari, e riversata nei più grandi dotti biliari interlobulari. Nel lobulo epatico classico la circolazione biliare è centrifuga.

Acino epatico

L'acino epatico si può identificare come quell'area di parenchima epatico, di forma grossolanamente quadrangolare, irrorata da un ramo terminale della vena porta e dell'arteria epatica e drenata dalla vena centrolobulare. I territori di parenchima epatico irrorati da rami vascolari afferenti di tipo terminale si dicono acini semplici, mentre quei territori parenchimali, più estesi, che ricevono sangue dallo stesso ramo portale pre-terminale si definiscono col termine di acini complessi.

L'acino è descritto come tre regioni ellittiche e concentriche disposte attorno al suo asse corto, numerate da 1 a 3, a seconda della loro distanza dall'asse. Le cellule della zona 1 sono quelle che ricevono per prime l'ossigeno, i nutrienti e le sostanze tossiche dal sangue dei sinusoidi, come sono le ultime che vanno incontro a morte quando la circolazione dell'organo è compromessa, al contrario delle cellule della zona 3, che sono le prime ad andare incontro a necrosi ischemica quando la perfusione si riduce.

Anatomia funzionale

Il fegato è costituito per l'80% da epatociti (cellule parenchimali), che formano un epitelio monostratificato altamente permeabile (epitelio sinusoidale) e che sono in contatto tra loro tramite giunzioni comunicanti. Un singolo canalicolo biliare ha un diametro di circa 1 μm, è formato dalle membrane apicali di due epatociti adiacenti ed è sigillato da giunzioni serrate e desmosomi: formano una rete a maglia e sfociano in dotti biliari più grandi, dotati di un proprio epitelio di colangiociti, che a loro volta, sfociano infine nel dotto epatico comune. La porzione baso-laterale della membrana cellulare degli epatociti è rivolta verso i sinusoidi. Grazie a questa disposizione è possibile lo scambio di materiali tra il sangue e la bile.

Le cellule endoteliali dei sinusoidi costituiscono il 3% circa delle cellule del fegato e formano un epitelio fenestrato permeabile a tutte le componenti del sangue, cellule escluse. Le cellule stellate di Kupffer sono dei macrofagi tessuto-specifici localizzati negli spazi perisinusoidali di Disse e rappresentano il 2% circa delle cellule del fegato. Un altro tipo di cellule nello spazio di Disse sono le cellule di Ito (cellule lipofile per l'immagazzinamento dei lipidi nel fegato), che funzionano anche da deposito di vitamina A (retinolo). In condizioni patologiche possono trasformarsi in fibroblasti, contribuendo così alla patogenesi della fibrosi epatica.

Funzione esocrina del fegato

Una delle attività più importanti del fegato è la produzione della bile, una composizione omogenea di acqua, soluti e numerose sostanze per lo più idrofobiche variamente idrolizzate (quindi solubili) che svolgono un ruolo chiave nell'emulsione e nella digestione delle sostanze lipidiche; alterazioni della produzione biliare possono provocare ipovitaminosi A, D, E, K.

Composizione della bile

• Acidi carbossilici con un nucleo ciclopentanoperidofenantrenico ottenuto dal colesterolo, rappresentandone una delle principali forme di eliminazione.
• Essendo il pK degli acidi biliari non coniugati vicino alla neutralità, al pH acido intestinale si trovano in forma indissociata e insolubile; si rende quindi necessaria la coniugazione, a livello epatico, con proteine solubili come glicina o taurina che ne rendono stabile la forma dissociata come sali di variazioni (Na+ principalmente), detti sali biliari.

Un'altra proprietà degli acidi biliari è che, ad alte concentrazioni (>1,5 mM, concentrazione micellare critica), le loro interazioni molecolari sono sufficientemente intense da farli aggregare in forma di micelle. Si deve sottolineare che negli epatociti, a partire dal colesterolo, sono sintetizzati solo gli acidi biliari primari colico e chenodesossicolico, che vengono coniugati con molecole quali taurina, glicina, glucuronato o solfato, per essere rilasciati nella bile primaria. Successivamente, gli acidi biliari primari vengono trasformati, dalla flora batterica intestinale, in acidi biliari secondari deossicolico e litocolico attraverso un processo di deconiugazione e deidrossilazione ad opera dell'enzima 7-α-deidrossilasi e captati a livello intestinale, insieme agli acidi grassi primari introdotti con il pasto, in dipendenza dalla loro composizione biochimica:

• Acidi biliari idrofobici sono riassorbiti passivamente in tutto l'intestino.
• Acidi biliari idrofilici vengono riassorbiti a livello ileale dalla membrana apicale degli enterociti grazie a trasportatori Na⁺-dipendenti, veicolati al polo basolaterale tramite specifici carrier e riassorbiti nell'interstizio tramite trasportatori Na-indipendenti. Grazie a tale processo, l'ileo riassorbe oltre il 95% degli acidi biliari secreti.

A seguito del loro riassorbimento, gli acidi biliari sono reinseriti nel circolo portale dove vengono coniugati dall'albumina sierica; quindi, nel fegato si ha il loro uptake attraverso la membrana baso-laterale del polo vascolare degli epatociti tramite il trasportatore NTCP, che ha affinità maggiore per i sali biliari coniugati, ma può trasportare anche steroidi (come estrogeni e progesterone), tossine e farmaci. Rappresentano la seconda componente più abbondante della bile, fra cui particolarmente rappresentate sono le lecitine: fosfolipidi sono anfipatici e tendenzialmente idrofobi ma, a causa dell'interazione con gli acidi biliari coniugati, diventano solubili prendendo parte alla formazione delle micelle. La terza componente organica della bile (4%), presente principalmente in forma non esterificata e insolubile in acqua, diventa solubilizzabile grazie all'interazione con acidi grassi e fosfolipidi entrando a far parte del nucleo interno della micella.

Il pigmento più rappresentato è la bilirubina, recuperata dall'eritrocateresi eliminando il Fe²⁺ dal gruppo eme, viene coniugata con albumina e una volta giunta nel polo vascolare dell'epatocita, dopo la dissociazione da quest'ultima, viene trasportata nelle cellule attraverso i trasportatori OATP1 e viene coniugata con acido glucuronico e in tal modo secreta per formare la bile. La bilirubina non viene però riassorbita come tale perché nell'intestino, la flora batterica provvede a trasformarla in urobilinogeno, che viene in parte secreto con le feci (determinando il caratteristico colore) ed in parte con le urine andando a produrre rispettivamente stercobilina e urobilina, mentre un'altra parte viene riassorbita per essere convogliata, tramite il circolo portale, di nuovo agli epatociti per riprendere il ciclo di secrezione. La composizione elettrolitica della bile è molto simile a quella del plasma e gli ioni più rappresentati sono Na⁺, Cl^- e HCO₃^-, che spiegano il perché il pH della bile sia decisamente più alcalino rispetto al plasma.

Produzione della bile

I Fase: Bile canalicolare, produzione e ricircolo portale degli acidi biliari

La produzione della bile primaria avviene a livello dei canalicoli biliari degli epatociti; questo processo è di tipo attivo ed è legato alla secrezione di sali biliari attraverso diversi trasportatori:

• BSEP: trasportatore attivo primario dei sali biliari; la secrezione di acidi bilari richiama per osmosi acqua per via paracellulare, trascinando con sé gli ioni (solvent drag) la bile canalicolare è isosmotica al plasma, tuttavia, sebbene la secrezione biliare aumenti linearmente con la quantità di acidi biliari secreti, una diminuzione drastica della loro quantità non comporta il completo arresto della produzione di bile, sebbene essa cali (secrezione biliare indipendente dai sali biliari).

La prima fase di produzione della bile è un processo continuo, sebbene la sua velocità sia linearmente variabile in dipendenza dalla quantità di acidi biliari che ritornano al fegato attraverso il circolo portale: questo processo è detto circolazione enteroepatica degli acidi biliari. A sua volta, il ritorno degli acidi biliari è dovuto alla quantità assorbita a livello intestinale:

• Periodo interprandiale: solo piccole quantità di acidi biliari raggiungono l'intestino, mentre la maggior parte si va ad accumulare nella colecisti per la successiva fase di modifica.
• Periodo post-prandiale: all'assunzione di un pasto la colecisti si svuota in un tempo molto breve, per cui una grande quantità di acidi biliari viene secreta, raggiunge l'intestino, e viene riassorbita per essere riportata nel circolo portale epatico. Si stima che il patrimonio totale di acidi biliari dell'organismo sia secreto due volte durante la digestione di un pasto normale.

• MRP2: trasportatore correlato alla farmacoresistenza di tipo II; un difetto funzionale di questo canale è accoppiato a iperbilirubinemia e epatomegalia "sindrome di Dubin-Johnson".
• MDR1: trasportatore attivo primario correlato alla secrezione di cationi organici (colina), ma anche farmaci e tossine.
• MDR3: trasportatore attivo per fosfolipidi.
• Antiporter H⁺/Cationi: secerne cationi nel canalicolo biliare recuperando H⁺ nell'epatocita.

II Fase: Bile secondaria

A livello dei duttuli biliari di Hering avviene la secrezione di NaHCO₃ che alcalinizza la bile primaria formando la bile secondaria; come per il pancreas, gli ioni HCO₃^- vengono ottenuti grazie all'azione di un simporter Na⁺/HCO₃^- localizzato a livello basolaterale della membrana dei colangiociti duttali, nonché dall'idratazione della CO₂ ad opera dell'anidrasi carbonica, che produce:

• H⁺: viene allontanato dalla cellula attraverso un antiporter Na⁺/H⁺ basolaterale;
• HCO₃^-: gli ioni HCO₃^- giungono nel duttulo biliare grazie a una serie di canali apicali della membrana colangiocitaria:
• Antiporter HCO₃^-/Cl^-: secerne nel lume HCO₃^- scambiandolo con Cl^- recuperato a livello citosolico;
• CFTR/ORCC: ri-secernono nel lume il Cl^-; la loro azione è ampliata da secretina/glucagone/VIP aumento cAMP aumento secrezione biliare, mentre è indebolita dalla somatostatina inibizione della formazione di cAMP inibizione della secrezione biliare.

Gli ioni Na⁺ che finiscono nella bile secondaria, formando il NaHCO₃, non sono quelli implicati nella funzione di questi canali, bensì vengono invece captati direttamente dal sangue per via paracellulare insieme ad H₂O.

III Fase: Bile colecistica

Nella colecisti ha luogo un processo di concentrazione della bile secondaria a formare la bile terziaria (colecistica): a seguito di ciò essa può ricevere grandi volumi di bile, continuamente sintetizzata dal fegato, e stiparla riducendone il volume. Gli scambiatori che permettono tale processo sono entrambi localizzati nel polo apicale:

• Antiporter Na⁺/H⁺: secerne H⁺ recuperando Na⁺; quest'ultimo viene recuperato dalla Na⁺/K⁺-ATPasi che mantiene elevato il gradiente di Na⁺ in rientro, mentre il K⁺ citosolico fuoriesce tramite un canale di leakage basolaterale.
• Antiporter Cl^-/HCO₃^-: secerne HCO₃^- e recupera Cl^-. Nel lume interno della colecisti, a livello della membrana apicale delle cellule, gli ioni secreti reagiscono secondo reazione:

H⁺ + HCO₃^- <---> H₂O + CO₂. CO₂ ridiffonde in cellula, mentre H₂O è riassorbita per via transcellulare e paracellulare. Il bilancio netto è il recupero di NaCl dal lume colecistico. Non tutti gli ioni HCO₃^- prendono parte alla reazione, giacché alcuni di essi tornano nel sangue per via paracellulare. La colecisti non concentra solo la bile ma, riassorbimento HCO₃^-, provvede anche ad una sua leggera acidificazione.

Regolazione della secrezione biliare

Sebbene il processo di produzione di bile primaria sia continuo, ciò non è altrettanto vero per il suo rilascio nel duodeno; infatti, dopo il suo transito nei dotti biliari e le opportune modifiche, il suo destino è strettamente dipendente dal periodo considerato:

• Periodo interprandiale: lo stato di contrazione tonica dello Sfintere di Oddi impedisce alla bile di fuoriuscire nel duodeno e, dato che la colecisti è un organo molto elastico, si crea una vis a tergo che spedisce la bile in transito nei dotti epatici dotto epatico comune coledoco all'indietro verso il dotto cistico, e quindi nella colecisti che si dilata per riceverne una quantità anche molto elevata grazie al processo di disidratazione. Esiste, tuttavia, una minima secrezione di bile nel duodeno anche durante questi periodi, dovuta principalmente alla contrazione della colecisti in ossequio dei movimenti del CMM.
• Periodo post-prandiale: l'attività contrattile della colecisti e dello sfintere di Oddi viene modificata, a seguito dell'assunzione di cibo, sia per via endocrina che nervosa.

Regolazione endocrina: i prodotti della digestione (fra cui i principali sono i lipidi) stimolano il rilascio di CCK dalla mucosa duodenale nel torrente circolatorio.