Tossicologia - Tossicocinetica

Tossicocinetica

Tossicocinetica, le differenti vie di esposizione andranno a condizionare tutta la risposta dell'organismo, ma di pari passo esistono meccanismi di difesa dell’organismo che influenzano. Il tossico deve prima essere assorbito dall’organismo e un primo meccanismo di difesa sarà l’eliminazione prima del suo effettivo arrivo alla circolazione sistemica. Esistono differenti vie di passaggio dal sito di esposizione al sistema circolatorio.

Vie di assorbimento

Endovenosa, la via di assorbimento più veloce è quella al tempo 0 (iniezione della sostanza); tutta la sostanza sarà nel plasma, la quantità scenderà poi più o meno rapidamente perché verrà eliminata dal plasma e secreta con le urine o verrà assorbita dai tessuti.

Via intramuscolare prevede l’iniezione della sostanza intramuscolo, la quale arriva in circolo attraverso i capillari che scambiano l’anidride carbonica con il muscolo.

Via orale attraverso la quale il tempo si allunga ancora, perché la sostanza deve percorrere il tratto che la porta allo stomaco e all’intestino e qui si avrà l’assorbimento del farmaco. La differenza esistente tra la via intramuscolare e quella orale è data dalle cellule che costituiscono le diverse barriere da attraversare; in quella orale devono passare attraverso un trasporto attivo e quindi passeranno in forma non ionizzata, perciò è una via più difficoltosa.

La via endovenosa è anche però la via con più pericolosità, segue la via inalatoria, quindi quella intraperitoneale, la sottocutanea, l’intramuscolare, intradermica, l’orale e per ultima quella cutanea. La via endovenosa però è poco tossica, si possono manifestare solo intossicazioni accidentali, la più tossica è quella inalatoria perché il mezzo di ingresso è l’aria inalata e in base alla sostanza sarà in grado di raggiungere più o meno in profondità la via polmonare, ciò che arriva può essere escreto, ma in parte sarà comunque assorbito dal sangue e dal sistema linfatico, raggiungendo così la circolazione sistemica (vena cava, sistemica diretta, via di assorbimento più veloce di una esposizione intramuscolare).

Attraverso la cavità buccale si può avere esposizione a sostanze in forma solida o liquida, che arrivano in modo più o meno veloce all’intestino, ciò che non viene assorbito verrà eliminato con le feci, invece ciò che verrà assorbito arriverà alla vena porta, la quale arriva al fegato e permette così l’entrata nella circolazione sistemica oppure può ritornare al tratto gastro-intestinale attraverso la bile.

Attraverso la via dermica la barriera da superare è la cute, che può portare ad assorbimento sistemico attraverso i capillari dei dotti linfatici o all’eliminazione attraverso la sudorazione.

La via polmonare è la via di esposizione più comune di intossicazione tossicologica, l’esposizione si ha attraverso il naso e la faringe in base alle differenti caratteristiche chimico-fisiche dello xenobiotico potrà essere direttamente assorbito nel sangue e arrivare così in quota al tratto gastro-intestinale, oppure potrà continuare attraverso il suo percorso attraverso i polmoni e andando a trachee e bronchi dove una quota potrà arrivare al sangue o arrivare agli alveoli, che è la parte deputata allo scambio dell’ossigeno con il sangue e quindi arrivare alla circolazione sanguigna o a quella linfatica e tutto ciò causerà un’esposizione sistemica allo xenobiotico.

Coefficiente di ripartizione sangue/gas

Un fattore limitante è il tutte le sostanze con elevato coefficiente avranno velocità di assorbimento che dipenderà dalla ventilazione (maggiore è la ventilazione, maggiore è lo xenobiotico). Se il coefficiente è basso è la perfusione dell’organo che determinerà l’assorbimento.

Monossido di carbonio

Per esempio, una sostanza volatile o gassosa come il monossido di carbonio sviluppato in seguito alla combustione di prodotti nelle stufe a gas, questo è un gas inodore e incolore che inaleremo con l’aria respirata senza accorgercene fino alla manifestazione degli effetti tossici. Il primo sintomo sarà la sonnolenza, il monossido poi entra dagli alveoli nella circolazione sanguigna, dove si legherà con l’emoglobina andando a formare carbossiemoglobina, quindi ai tessuti trasporterà monossido e non più ossigeno e si innescheranno una serie di eventi legati all’ipossia dei tessuti.

Il primo tessuto che manifesterà danni ipossici è il tessuto del sistema nervoso centrale; a questo livello infatti l’ipossia causerà il rilascio di amminoacidi eccitatori che porteranno alla formazione di nitriti che andranno ad alterare negativamente la funzionalità della cellula nervosa. Si manifesteranno così reazioni da stress ossidativo oppure apoptosi con conseguente morte cellulare.

Il secondo tessuto che risente di più della carenza di ossigeno è il tessuto cardiaco, dove accanto ai meccanismi legati all’ipossia si instaureranno meccanismi infiammatori, in particolare il monossido di carbonio arriva alle piastrine determinando la formazione di perossido nitrico che essendo estremamente reattivo porterà alla degranulazione dei neutrofili, tutto ciò instaura una situazione di stress ossidativo e perossidazione lipidica che porta alla creazione di un circolo vizioso che sfocia nel danno cardiaco e neurologico. I sintomi dell’intossicazione dipendono sia dai livelli di monossido di carbonio inspirato sia dalla durata di esposizione.

I primi sintomi di intossicazione saranno sintomi lievi aspecifici con mal di testa, stanchezza, malessere generalizzato che all’aumentare dell’esposizione possono portare a nausea e vomito. Un ulteriore aumento può manifestarsi tramite convulsioni, infarto cerebrale e perdita di coscienza, infarto miocardico e morte. Queste due ultime fasi sono tipiche fasi dell’ipossia in cui non ho più una sufficiente quantità di ossigeno per irrorare i tessuti.

Si ha la formazione di carbossiemoglobina siccome il monossido di carbonio è in grado di legarsi molto efficacemente all’emoglobina spiazzando sia l’ossigeno che l’anidride carbonica, il monossido ha un picco estremamente elevato di legame che porta in pochissimo tempo all’effetto plateau. Se però considero la capacità dell’ossigeno di legarsi all’emoglobina senza il monossido il grafico sarà una curva sigmoide in cui poi avrò un plateau, quindi per spezzare il legame del monossido con l’emoglobina devo somministrare ossigeno ad alta pressione, i pazienti vengono infatti trattati in camera iperbarica.

Si fa un emogas analisi in cui si misura la carbossiemoglobina presente nel sangue arterioso (il sangue viene prelevato a livello dei polsi) ho così indicazioni di intossicazioni, le quali si hanno quando il livello supera il 3% in un soggetto non fumatore, in un fumatore già esposto cronicamente a livelli più alti di monossido i livelli dovranno superare il 10%.

L’ossigeno è un altro gas che ha però effetti tossici che dipendono dalle quantità, per esempio con pressioni di 1,8 atm di ossigeno si possono verificare tremori, contrazioni muscolari, disturbi visivi, perdita di coscienza. Tutti fattori che non vogliono altro dire che ho portato a estreme conseguenze lo stato di iper ventilazione (ilarità, euforia dovuti a danno cerebrale perché l’ossigeno può portare alla formazione di radicali liberi che sono una forma di stress ossidativo). Dipende anche dalle dimensioni delle sue particelle siccome gli alveoli hanno dimensioni inferiori a 1 micrometro, le particelle con dimensioni maggiori si fermano agli strati prima e sono quindi meno dannosi.

Grazie agli atti respiratori nelle 24 ore ho la rimozione del 20% degli xenobiotici che arrivano a contatto delle vie aeree, la rimozione è dovuta a un processo fisico mediato dalle ciglia, un altro meccanismo difensivo è la fagocitosi da parte di macrofagi e una terza strategia è data dalla via linfatica. Tanto più una sostanza è solubile, tanto minore sarà la sua velocità di eliminazione perché se è più solubile arriverà prima nel sangue dove sarà più difficile eliminarla.

La formaldeide è un liquido che può dare origine a fumi tossici, con esposizione accidentale a pressione di vapore di 435. Il cloroformio è un gas anestetico non più usato molto e la sua pressione di vapore è 30. Etanolo già solo a 5, simile all’acqua. I danni tossici della formaldeide sono più elevati perché la pressione di vapore è più elevata.

Esposizione al fumo di sigaretta

Nicotina è la maggiore fonte del tabacco, la pianta prende il nome di Nicotiana tabaceum, la nicotina si trova a livello delle radici e man mano che la pianta cresce si trasferisce a livello delle foglie (per le sigarette vengono usate le foglie), esistono però anche altre piante contenti dosi di nicotina come il pomodoro, il cavolfiore e le solanacee. Differenza discriminante è dovuta ai danni, che sono da fumo passivo perché un po’ deriva dagli alimenti.

La via di esposizione più comune è la via inalatoria, in seguito a inalazione di nicotina si manifestano diversi effetti che aumentano il rischio di mortalità a lungo termine come effetti cardiaci e vascolari, quali aumento dell’aggregazione piastrinica e riduzione dell’attività fibrinolitica che portano a un maggior rischio di formazione di trombi e di andare incontro a eventi ischemici come l’infarto miocardico. Inoltre, si ha un aumento degli acidi grassi liberi come il colesterolo.

Dall’altro lato esistono però anche effetti più specifici per il tessuto polmonare, infatti il fumo è la prima causa di tumore al polmone questo è dovuto al fatto che la sigaretta è composta per una parte da nicotina ma gran parte è costituita da additivi tra cui monossido di carbonio, idrocarburi policiclici e metalli pesanti. Tutto ciò causa un danno all’epitelio bronchiale in cui inibisco il lavoro meccanico svolto dalle ciglia e perciò non è raro che un fumatore risulti affetto da bronchite cronica, nonché da carcinoma bronchiale. Una buona notizia è che il rischio aumenta proporzionalmente al numero di sigarette fumate, ma diminuisce se il paziente smette di fumare.

Una sigaretta contiene in media 10 milligrammi di nicotina di cui se ne assorbono dai 2 ai 4 milligrammi, gli effetti cerebrali della nicotina, quali il piacere della sigaretta, si verificano in 7 secondi e ciò è dovuto ai picchi di nicotina presente nel sangue in rapporto al tempo e nel caso della nicotina il picco è estremamente rapido e poi decresce fino a scomparire nell’arco di 2 ore.

Il fumare rispetto alle altre forme di assunzione del tabacco ne cambia completamente la cinetica di assorbimento, ad esempio nel caso del tabacco da fiuto la nicotina non è così volatile, le particelle sono più grosse e il picco ematico ci mette più tempo a verificarsi però l’effetto sarà più stabile e duraturo nel tempo, anche per il tabacco da masticare è diverso perché non è più assunto per via inalatoria e quindi masticandolo assumo la nicotina attraverso la mucosa orale perciò il picco aumenta ancora e l’effetto però permane più a lungo.

Cambia la cinetica con cui si verificano gli effetti acuti, ma non quelli a lungo termine. La nicotina attiva il recettore nicotinico che è un recettore responsivo all’acetilcolina. Esistono 2 tipi di recettori nicotinici ad alta affinità per l’acetilcolina e quelli a bassa affinità. La nicotina legando il recettore nicotinico è in grado di attivare diversi sistemi ad esempio causa la depolarizzazione delle terminazioni nervose e andrà ad aumentare la sensibilità al dolore e al freddo. Inoltre, è in grado di aumentare lo stato di vigilanza e aumentare la frequenza respiratoria, è in grado di depolarizzare i chemiocettori presenti nel centro del vomito e causare emesi.

In più va ad agire sulla liberazione di vasopressina aumentandola e questo provoca un effetto antidiuretico, il quale provoca a sua volta la vasocostrizione e aumento della pressione sanguigna, all’aumento della pressione sanguigna contribuisce anche la riduzione dell’attività simpatica a favore dell’attività parasimpatica. In più a livello gastro-intestinale si ha aumentata motilità gastrica con conseguente diarrea e si ha anche aumentata secrezione di acido cloridrico per cui i soggetti potrebbero essere affetti da gastrite.

Gli effetti sono dose dipendente, a basse dosi la nicotina che è uno stimolante causa un senso di rilassamento, un aumento della soglia di attenzione e questo è dovuto alla stimolazione gangliare, ad alte dosi però si ha paralisi bulbare e si può anche arrivare alla paralisi respiratoria. Alte dosi 60 milligrammi corrispondono a 20 milligrammi in circolo nel nostro sistema circolatorio e sono responsabili dell’effetto acuto nicotinico, in cui si ha una riduzione del senso di appetito, variazione del metabolismo (glicemia più alta che inibisce il rilascio di insulina e aumenta la produzione di glucosio).

Il fumo di sigaretta rende la nicotina una sostanza da abuso, è usata per uso voluttuario ed è caratterizzata da 2 elementi che sono tolleranza e dipendenza fisica che ricadono in un comportamento di addiction caratterizzato da un uso compulsivo della sostanza che produce piacere, allieva un senso di disagio e va a interferire con lo stato d’animo e il comportamento del soggetto.

Dipendenza e tolleranza

L’addiction è caratterizzata da una componente psicologica di dipendenza fisica e una componente fisiologica e biochimica dovuta alla presenza di una determinata sostanza. L’organismo si abitua a determinati livelli di nicotina e la sua assenza provoca una sindrome da astinenza che ha un connotato anche fisico.

Accoppiata all’addiction c’è la tolleranza che è un evento di adattamento conseguente all’esposizione cronica e all’uso di una sostanza per cui avrò bisogno di una quantità sempre maggiore per ottenere il risultato desiderato. Questi meccanismi si instaurano perché la nicotina attiva i recettori nicotinici che provocano un aumentato rilascio di glutammato e una diminuzione del rilascio di GABA, tutto si traduce in un aumento rilascio di dopamina da parte del nucleus acumbens, questo vuol dire attivare il circuito di ricompensa per cui si ha uno stato di piacere e benessere in seguito all’uso della sostanza. Questo è il meccanismo alla base della dipendenza.

La tolleranza è diversa dalla sensibilizzazione, è l’evento opposto. In caso di tolleranza ho bisogno di dosi sempre più elevate per avere lo stesso effetto ottenuto in precedenza. In caso di sensibilizzazione avrò invece un evento superiore rispetto a quello osservato alla stessa dose prima della somministrazione cronica. Nel caso della nicotina si crea tolleranza dovuta all’aumento paradossale dei recettori nicotinici ad alta affinità. Si instaura perciò tolleranza ma con un meccanismo opposto al normale il tutto è dovuto a un circolo vizioso.

La smania di una sigaretta porta ad assumere nicotina, si verifica un picco dopo 7 secondi: 1) questo causa un rilascio di dopamina e altri neurotrasmettitori. 2) si instaurano nuovi circuiti neuronali che indurranno uno stress da stimolo di fumare e quindi aumenta il desiderio di una nuova sigaretta. 3) si instaura tolleranza acuta dovuta al fatto che i recettori nicotinici inattivi non sono più sensibili alla nicotina fino alla loro riattivazione quando i livelli di nicotina in circolo scenderanno.

Queste cinetiche molto rapide spiegano la voglia della prima sigaretta al mattino che viene considerata come la migliore della giornata, questo perché di notte la situazione si inverte, ci sono più recettori nicotinici attivi e la prima sigaretta comporterà un piacere maggiore come intensità. Se diminuiscono i livelli di nicotina rapidamente si instaurerà sindrome da astinenza. L’astinenza sarà caratterizzata da irritabilità, ansia, insonnia, difficoltà di concentrazione e cefalea.

La valutazione si effettua con un test in cui si misurano vari parametri basati sulla giornata del fumatore e in base al punteggio che si otterrà verrà deciso l’approccio terapeutico migliore per ridurre l’uso di sigarette. La nicotina ha punteggi maggiori come sostanza da abuso dovuti a componenti di dipendenza maggiori e gli approcci terapeutici si basano sul ridurre la dipendenza e sull’alleviare le sindromi da astinenza. Esistono vari tipi di terapie di cui una è la terapia sostitutiva: si ha l’esposizione alla nicotina tramite un rilascio controllato e graduale, si possono usare farmaci ansiolitici e antidepressivi e anche farmaci antinicotinici specifici (vareniciclina). È stato anche ideato un vaccino per il trattamento della dipendenza. Il mercato maggiore è dato dalla terapia sostitutiva e questo è dovuto alla cinetica dei livelli di nicotina nel sangue. In caso delle gomme da masticare non avrò mai un picco massimo e si raggiungerà una concentrazione di nicotina ottimale nel sangue.