Tossicologia - Tossicocinetica

Queste 3 vie (talvolta diverse o complementari) possono portare alla formazione di uno

stesso metabolita che pero origina da composti diversi, come per esempio l’acido

benzoico che origina dai 3 meccanismi diversi sia il toluene sia l’acido cinnamomo

portano all’acido benzoico.

I metaboliti possono essere in comune anche tra sostanze diverse, ma tutto dipenderà da

quale via verrà usata e avranno pero tutte lo stesso profilo di tossicità.

citocromi P450 (CYP450)

I sono una famiglia di enzimi ad ossidasi mista, che devono il

loro nome ad un gioco chimico che riguarda la forma ridotta del citocromo che ha il Fe2+

quando lega CO e dà un picco di assorbimento di 450 nanometri e la P sta per lunghezza

d’onda di 450 nm.

Il nome è indicato da CYP seguito dal numero che indica la famiglia di appartenenza,

successivamente viene indicata la sottofamiglia con una lettera e infine un ultimo numero

che identifica il gene che codifica per quel citocromo, ad esempio CYP3A4 è la più

utilizzata via dei farmaci perché rappresenta i maggior citocromo presente nel fegato.

Altri sistemi importanti per il metabolismo sono le esterasi, l’alcol deidrogenasi e l’aldeide

deidrogenasi, le monoammineossidasi e le xantineossidasi queste sono le vie più

comunemente utilizzate.

La via metabolica e quindi la tipologia di danno e tossicità da xenobiotico è prevedibile

caratteristiche dello xenobiotico, sostanze di natura acida

sulla base delle tendono a

dare tossicità epatica perché tendenzialmente vengono metabolizzate in composti che

presentano acido glucoronico all’interno (reazione di coniugazione) oppure in composti

acetilati e in tutti e due i casi si formano composti con gruppi reattivi come il gruppo

tiolico che è in grado di reagire con le proteine già presenti nel fegato e dare perciò

tossicità prettamente epatica.

sostanze neutre o basiche

In caso di queste tenderanno a seguire o la via dei citocromi

e quindi originare dei composti elettrofili o dei radicali liberi in grado di indurre tossicità

epatica o di inattivare il sistema microsomiale, oppure in alternativa potranno andare

incontro a processi di perossidazione che porterà alla formazione di radicali liberi in

genere alla base di displasie ematiche quindi una tossicità prettamente ematica. 12 di 25

Paracetamolo

Esempio di tossicità epatica è il paracetamolo che può causare effetti tossici che sono

dose dipendenti.

Se vengono superati i 4 grammi al giorno di paracetamolo in un adulto si è a rischio di

effetti tossici, la tossicità nasce dal suo metabolismo, infatti nel 30% dei casi questo è

trasformato nel suo solfato e nel 55-60% dei casi viene invece trasformato nel

glucoronide. via del citocromo P450

In più il paracetamolo segue la in cui si forma il composto che si

chiama N-acetilparabenzochinonimmina (NAPQI), questo viene coniugato al glutatione

per facilitarne l’eliminazione.

Un primo elemento di tossicità è dato dall’intermedio radicale libero che porta alla

formazione di NAPQI, questo radicale libero è in grado di indurre un danno renale, per

evitare si ha la detossificazione del radicale con formazione e coniugazione con il

glutatione.

Se si è in presenza di dosi normali il GSH (glutatione ridotto) basta e si coniuga e infine

viene poi riciclato, ma se invece la quantità di paracetamolo è elevata il GSH non basta

più per detossificare perché non ci sarà abbastanza GSH per rimuovere tutto l’addotto

tossico, perciò rimarrà NAPQI in grado di legarsi a livello epatico con proteine e dare

necrosi a livello epatico.

Il problema della tossicità da paracetamolo è che può anche verificarsi un’acidosi

metabolica perché il GSH è in grado di indurre un feedback negativo per ridurre la

produzione endogena di GSH quando questo è presente in quantità sufficiente. In caso di

sovraddosaggio di paracetamolo il GSH formato va a legarsi al metabolita del

paracetamolo e quindi non raggiungerò mai una dose soglia che blocca con feedback

negativo la produzione di GSH, perciò si avrà una produzione continua e l formazione

anche di altri derivati tra cui la 5-ossoprolina che causa l’acidosi metabolica. Per cui se

non ho il feedback negativo non posso fermare i livelli di 5-ossoprolina che darà l’acidosi.

L’N-acetilcisteina è l’antidoto che viene usato per un’intossicazione da paracetamolo, ma

per funzionare deve essere somministrato entro 10 ore dalla situazione di overdose. L’N-

acetilcisteina viene deacetilata in cisteina che è quindi in grado di reagire con il

glutammato, il complesso gluttammato-cisteina reagisce con la glicina formando GSH

che aumenta di livello e sarà così in grado di detossificare il paracetamolo in eccesso e si

instaurerà nuovamente il feedback negativo che andrà a bloccare la situazione di acidosi.

Etanolo 13 di 25

L’etanolo è un esempio di metabolita tossico.

Subisce metabolismo epatico nei primi secondi attraverso l’alcol-deidrogenasi che

permette la formazione di acetaldeide che verrà poi detossificata. L’acetaldeide si forma

anche attraverso il metabolismo microsomiale ad opera dell’isoforma CYP2E1 e ad opera

delle catalasi.

Tutto ciò che non verrà ossidato, verrà poi escreto per via polmonare. Il rapporto tra alcol

polmonare e alcol ematico è di 1:2100, quindi il fiato alcolico è conseguenza di livelli

ematici molto più alti.

Ci sono 3 enzimi che partecipano al metabolismo dell’etanolo:

1) l’alcol-deidrogenasi presente nel citosol della cellula

CYP2E1

2) il presente nei microsomi

catalasi

3) la presente in organelli cellulari che sono i perossisomi

L’acetaldeide è il metabolita tossico, questo è normalmente trasportato nei mitocondri

dove viene trasformato in acido acetico ad opera di aldeide-deidrogenasi.

I soggetti astemi hanno un deficit di questo enzima, per cui venendo a mancare sono

suscettibili già a basse dosi di acetaldeide e quindi di etanolo.

Se esaurisco l’attività della deidrogenasi dovuto ad una eccessiva dose di alcol si

manifesteranno effetti tossici che saranno dose dipendenti.

Dosi più elevate corrisponderanno a effetti tossici più gravi che potranno culminare con il

come e la morte.

A basse dosi le modificazioni saranno prevalentemente comportamentali, aumenteranno

le probabilità di causare incidenti dovuti a una diminuzione dei riflessi fino ad arrivare a

uno stato soporifero.

acuta alcolica

L’intossicazione si verifica quando nel sangue si ha una concentrazione

100 mg/dL,

di ciò che si manifesta è inizialmente neuro-eccitazione con uno stato

euforico che porta ad agitazione psico-motoria che in caso di dosi elevate può arrivare a

causare convulsioni e psicosi acuta, segue poi una fase di neuro-depressione,

sintomatologia evidente è la difficoltà di coordinazione e nei casi più gravi si arriva allo

stato soporifero, coma e morte per depressione respiratoria.

Accanto a questi effetti c’è anche un quadro vascolare dove si manifesta vasodilatazione

(ad esempio rossore in volto), a livello cardiaco si verifica inotropismo negativo e si

possono verificare aritmie. Gli effetti dipendono in parte all’alcol etilico che è in grado di

ridurre l’ampiezza della contrazione, diminuisce la sensibilità al calcio, diminuisce il

potenziale d’azione e in parte al metabolita tossico acetaldeide che anch’essa riduce

l’ampiezza della contrazione e in più va a inibire la concentrazione di calcio intracellulare e

blocca i canali del calcio di tipo L. Quindi in totale si ha il blocco della concentrazione di

calcio che è fondamentale per la contrazione, e da qui nasce l’inotropismo negativo.

Altri effetti sono l’acidosi, l’ipoglicemia, l’ipotermia e l’accumulo di acetaldeide a livello

epatico.

La Legge prescrive il limite per l’assunzione di alcol fissato a 0,5 g/L per potersi mettere

alla guida e inoltre vengono descritte le varie compromissioni per ogni stato.

Nel momento in cui assumo alcol avrò un picco alcolemico 35-40 minuti dopo

l’assunzione e non si rileva più alcolemia dopo 4-6 ore.

Questa curva cambia però in base alla dose (diluizione tasso alcolico) ad esempio

bevendo birra la curva si sposterà raggiungendo livelli inferiori, ma il tempo per

l’eliminazione sarà sempre lo stesso, anche se l’assunzione di alcol avviene durante il

pasto la curva raggiungere livelli ancora inferiori e ancora più basso sarà se il pasto è

ricco di glucidi. Questo spiega il motivo per cui le tabelle sono suddivise tra stomaco

pieno e stomaco vuoto, inoltre il metabolismo nelle donne è ridotto per cui si avranno

valori diversi anche tra uomo e donna e spiega anche perché le donne manifestano gli

effetti dell’alcol prima rispetto agli uomini. Le tabelle sono anche divise per peso corporeo

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perché il tasso alcolemico è rapportato al peso, normalmente un soggetto con peso

corporeo maggiore riesce a sopportare meglio dosi maggiori di alcol.

Inoltre non tutti gli alcolici hanno lo stesso livello alcolemico ad esempio una birra da 33

equivale a 40 cL di superalcolico e a 125 cL di vino.

Gli effetti farmacologici dell’etanolo sul sistema vascolare per dosaggi fino a 0,2 g/L di

alcolemia sono fondamentalmente arrossamento cutaneo dovuto alla vasodilatazione che

causa una dispersione di calore e sfata cosi il mito del detto “bevi che ti scaldi”, perché la

vasodilatazione provoca una perdita di calore corporeo e infatti la morte bianca è

accelerata dall’alcol. Basse dosi non interferiscono sulla pressione arteriosa e sulla gittata

cardiaca che rimangono uguali e inoltre si ha un effetto benefico con aumentati livelli di

HDL a discapito di LDL avendo un effetto positivo sull’eliminazione delle malattie cardiaco

coronariche.

Se le dosi però si alzano a 1/1,5 g/L si va verso la depressione cardio-vascolare e al

rischio di coma etilico e quindi verso un’intossicazione acuta.

Sul sistema muscolare dosi basse inferiori a 0,2 g/L riducono il senso di fatica, ma

aumentando i dosaggi e assumendolo in forma cronica a dosaggi maggiori di 0,5 si va a

causare una riduzione del lavoro muscolare perché si sta compromettendo l’attività

metabolica a livello dei mitocondri e si possono quindi verificare miopatie scheletriche e

se viene effettuata un’elettromiografia questa risulterà con valori alterati.

Il discorso della temperatura corporea