Tossicologia - sostanze d'abuso

Sostanze d’abuso

Una sostanza d’abuso viene anche spesso genericamente chiamata con il termine droga (non corretto perché il termine indicherebbe il farmaco nel linguaggio scientifico).

Sostanza d’abuso

Una sostanza d’abuso è una sostanza chimica, naturale o artificiale, che è in grado di modificare l’attività mentale e la psiche dell’essere umano e che può portare alla dipendenza.

Le parole chiave alla base del consumo delle sostanze d’abuso sono il piacere, la tolleranza, l’astinenza e la compulsione.

Le ultime tre parole descrivono i principi della dipendenza fisica e psichica che sono alla base del fenomeno dell’abuso, quindi dipendenza che può essere sia fisica che psichica e determinano il bisogno incontrollato di assumere la sostanza eventualmente procurandosela con ogni mezzo, implicano quindi anche un diverso comportamento sociale.

Sindrome da astinenza

La sindrome da astinenza comprende i sintomi dovuti agli effetti negativi che si manifestano in seguito alla brusca interruzione dell’assunzione della sostanza, questa può avvenire non solo in seguito a sostanze d’abuso ma anche in seguito all’assunzione di alcuni farmaci, come ad esempio gli anti-ipertensivi beta-bloccanti che causano una sindrome da astinenza per cui dovranno essere sospesi lentamente e in maniera progressiva, la sindrome sarà l’effetto sulla capacità di regolazione pressoria dell’organismo.

Tolleranza

La tolleranza è la perdita di efficacia nel tempo, per cui sarà necessario un aumento del dosaggio della sostanza per ottenere lo stesso effetto.

Ad esempio la morfina che è una sostanza d’abuso, ma si può avere anche con farmaci senza dipendenza come la nitroglicerina che viene usata nei trattamenti per l’angina pectoris che nel tempo crea tolleranza perciò è necessario cambiare i dosaggi.

Dipendenza fisica

L’astinenza è necessaria per definire la dipendenza fisica, non si ha la possibilità di diagnosticare la dipendenza fisica senza che si manifesti astinenza, si potrebbe solo definire la dipendenza psichica.

In caso di dipendenza fisica si hanno modificazioni a livello cellulare e molecolare di rilascio di neurotrasmettitori che in un soggetto sano non si riescono a cogliere.

Tolleranza

La tolleranza si può andare a diagnosticare andando a valutare la quantità di dose in grado di indurre un effetto e come questo varia nel tempo, se si ha tolleranza la curva dose-risposta si sposterà verso destra.

La tolleranza si manifesta con un uso cronico della sostanza, e la tolleranza può essere spontanea e in questo caso si instaurerà al primo contatto con la sostanza il tutto su base genetica quindi sesso, età e stile di vita, diete, patologie che possono alterare la risposta al farmaco o alla sostanza d’abuso.

Tolleranza acquisita acuta

La tolleranza può invece essere acquisita e può anche essere acuta quindi insorge in brevissimo tempo (tachifilassi più che tolleranza) e sostanze che danno tachifilassi sono gli oppioidi, ma anche i barbiturici.

Tolleranza acquisita cronica

Tutti gli altri casi sono tramite esposizione prolungata nel tempo e in genere ad alte dosi, mentre la tachifilassi insorge già a basse dosi. La necessità di alte dosi per la tolleranza cronica è dovuta a meccanismi su base farmacodinamica o farmacometabolica su cui si basa questa tolleranza, mentre per l’acuta sarà un meccanismo di internalizzazione.

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Tolleranza crociata

La tolleranza crociata si manifesta quando si instaura tolleranza per più sostanze come per esempio si può avere con un consumo cronico di LSD per cui si instaurerà tolleranza anche per la psilocibina.

Tolleranza inversa

C’è anche il caso di tolleranza inversa come nel caso della cocaina e vorrà dire che anziché diminuire la risposta, se ne avrà un aumento per cui la cocaina nel tempo aumenta la sua efficacia a causa dell’ipersensibilità dei recettori.

Tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psichica contribuiscono nel determinare l’Addiction, che è un modo non letterale per definire il termine in cui si ha la ricerca compulsiva della sostanza al fine di ottenere il piacere grazie ai circuiti del piacere e di ridurre il disagio psicologico e sociale avvertito dal soggetto.

Craving

Alla base della dipendenza psichica c’è il craving (bramosia irrefrenabile) che è responsabile del comportamento asociale del dipendente che ricercherà la sostanza continuamente, e che è responsabile delle ricadute che porteranno verso il comportamento di dipendenza.

Tolleranza

La tolleranza è prevedibile perché se si conosce la farmacodinamica della sostanza si sa già a priori quali meccanismi potrà innescare e inoltre si può condurre uno studio e determinare l’esatta dose e il tempo in cui si manifesterà la tolleranza.

Dipendenza fisica

La dipendenza fisica è un concetto prevedibile, la si può già osservare in animali da esperimento perché si può osservare l’astinenza.

Dipendenza psichica

Non si può invece prevedere la dipendenza psichica perché questo è un evento complesso e variabile da soggetto a soggetto e sul quale influiscono vari fattori esterni indipendenti dalla dose del trattamento o dalla sua durata. Per cui non si è mai in grado di stabilire la dose o la durata del trattamento in grado di indurre dipendenza psichica.

Meglio si è in grado di prevedere l’insorgenza di dipendenza e tolleranza, meglio si saprà gestire la terapia.

L’esempio più classico è dato dall’uso di oppioidi, tra gli errori più comuni è il fatto che viene riportato che la dipendenza psichica sia uguale alla tolleranza che sono in realtà due concetti diversi e che se associati portano alla riduzione della prescrizione di oppioidi in pazienti che ne avrebbero bisogno.

Altra idea sbagliata è che il comportamento di dipendenza psichica sia associato ai comportamenti negativi della città. Altro punto fondamentale è dato dal presupposto che solo alcuni pazienti sono suscettibili alla dipendenza psichica per cui soggetti più deboli saranno a rischio di dipendenza psichica, e in realtà una certa predisposizione esiste ma non è così stringente e vera.

In realtà i fattori di rischio per la dipendenza psichica sono pochi, molto maggiori sono quelli per il sovradossaggio.

Ad esempio l’assunzione di soluzioni a basso dosaggio non sono a rischio di dipendenza, il rischio di dipendenza è associato a predisposizione genetica, stato depressivo pre-esistente, abuso di altre sostanze incluso l’alcool pre-esistenti.

Uso in adolescenza

Altro punto chiave tra i fattori di rischio è l’uso in adolescenza, è stato infatti dimostrato che il momento di sviluppo della corteccia frontale è fondamentale per l’instaurarsi di dipendenza psichica e lo sviluppo si completa a 25 anni, per cui un soggetto sopra a questa età correrà un minor rischio di sviluppare dipendenza psichica, invece soggetti che hanno assunto una sostanza d’abuso prima di questa età possono avere un più alto rischio di sviluppare la dipendenza perché il cervello non è ancora completamente sviluppato e quindi subirà delle influenze, delle variazioni dello sviluppo che potranno sfociare nell’atteggiamento di dipendenza, per ridurre questo rischio viene attentamente valutato l’uso di oppioidi in adolescenza per evitare variazioni nel S.N.C.

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È un problema che è in realtà un problema sociale grosso perché tra gli oppioidi c’è il destrometorfano che è il principio attivo dello sciroppo sedativo Bronchenolo, che è un farmaco da banco per la tosse, il quale alle dosi consigliate non ha effetti, ma in caso di abuso si hanno effetti allucinogeni con l’attivazione della via del piacere e si può creare dipendenza, era scattato l’allarme negli U.S.A.

Oppioidi in caso di dolore

Un altro grosso punto grigio è dato dal fatto che l’assunzione di oppioidi in caso di dolore non si sviluppa la dipendenza perché ci sono meccanismi innescati dalla patologia dolorifica che riducono il rischio di dipendenza psichica, ma è anche vero che se un paziente soffre di dolore cronico e con l’assunzione di oppioidi prova sollievo si verifica l’associazione che gli oppioidi facciano bene ed è anche questa una forma di dipendenza.

Non si è però a rischio di abuso perché da degli studi si è visto che la percentuale di abuso in pazienti affetti da dolore cronico trattati con oppioidi rispetto ad altri analgesici è solo il 3,27% su oltre 2000 pazienti e la percentuale è dettata da soggetti con già alle spalle storie di abuso verso altre sostanze, per cui solo lo 0,19% dei soggetti naive va incontro a questo abuso ed è stata trovata una giustificazione scientifica usando modelli di dolore neuropatico, un sistema è quello di effettuare una legatura del nervo sciatico (interrompo la trasmissione nervosa) che causa dolore e su animali da esperimenti si è andati a valutare il comportamento eventuale di addiction della morfina rispetto agli animali senza legatura e si è visto che gli animali con dolore cronico cercano meno la morfina rispetto a quelli senza dolore e questo va a indicare che c’è una mancata attivazione dei circuiti del piacere che fanno sì che gli animali o gli uomini provino gradimento dall’assunzione della sostanza, vi è un ridotto rilascio di dopamina perché durante il dolore cronico come la neuropatia, la risposta fisiologica adattiva attiva il sistema endogeno degli oppioidi e le beta-endorfine nella terminazione vanno a legare i recettori post-sinaptici e in seguito al legame il recettore viene internalizzato quindi si avrà una desensibilizzazione del sistema oppioidergico, ci sono meno recettori che possono indurre il rilascio di dopamina quindi ci sarà un minore rilascio di dopamina.

La dopamina è l’ammina del piacere e oltre al meccanismo di desensibilizzazione recettoriale esiste un altro meccanismo di inibizione del rilascio di dopamina, esistono infatti anche i recettori k.

Recettori k

I recettori k per gli oppioidi sono situati sul neurone dopaminergico e la loro attivazione riduce il rilascio di dopamina andando a controbilanciare gli effetti indotti dall’attivazione dei recettori u che stimolano il rilascio di dopamina.

Se si vanno ad attivare i recettori k si ha la riduzione di dopamina e la riduzione del piacere indotto dall’oppioide.

Durante un dolore cronico come quello neuropatico si ha un aumento del rilascio di tutti gli oppioidi endogeni compresa la dinorfina che attiva i recettori k e di conseguenza causa una riduzione del rilascio di dopamina e quindi questo meccanismo si somma alla desensitizzazione recettoriale.

Meccanismo di desensitizzazione recettoriale

Nel meccanismo di desensitizzazione recettoriale avviene una fosforilazione del recettore per gli oppioidi, quando questo recettore fosforilato viene legato dalla proteina arrestina, citoplasmatica blocca la traduzione del segnale porta all’internalizzazione del recettore.

È stato visto nell’animale che a livello del nucleo acumbens, in cui si ha il rilascio di dopamina e l’attivazione del circuito del piacere, si ha un aumento dell’enzima responsabile della fosforilazione del recettore oppioide quindi questo porta a concludere

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che il comportamento di abuso si associa ridottamente all’uso di oppioidi con dolore ed è stata fatta una rivisitazione sistematica che è andata a verificare l’efficacia e il rischio di abuso a lungo termine di oppioidi con trattamento cronico, sono stati riportati che i dati di efficacia sono insufficienti e ciò deriva dal fatto che questi vanno bene per il dolore da cancro, ma in caso di dolore neuropatico non sono efficaci e che i dati relativi all’abuso sebbene riportino un basso rischio sono insufficienti per escludere del tutto questo rischio.

Non si può quindi sottovalutare il rischio e bisogna porre attenzione alle prescrizioni a