Tecniche farmaceutiche - Appunti

Generalità sui trattamenti farmacologici

Il successo di un trattamento farmacologico non dipende soltanto dalla scelta del principio attivo (p.a.) e dalla dose somministrata, ma anche da una sua corretta formulazione dal punto di vista tecnico e biofarmaceutico.

Farmaco e medicinale

Farmaco = molecola (p.a.)

Medicinale = prodotto (forma farmaceutica).

Originator = primo prodotto in commercio dopo il brevetto.

Sperimentazione clinica

La sperimentazione clinica si concentra inizialmente sulla sicurezza, prima ancora dell'efficacia. Dall'idea della molecola all'arrivo sul mercato ci vogliono circa 12 anni e 850 milioni di dollari. Intanto era già partito il brevetto.

Malattie orfane

Le malattie orfane sono malattie rare per cui l'industria farmaceutica non investe, poiché non sono remunerative (no profitto).

Brevetto

Il brevetto assicura protezione e la produzione di quei prodotti solo da chi l'ha brevettato. Fino allo scadere del brevetto, ogni officina farmaceutica potrebbe produrre la stessa molecola con nomi diversi (farmaci generici).

Applicazioni di un trattamento

• Sistemica: porta ad avere una certa concentrazione sistemica delle sostanze nel sangue che arriva ovunque (es: per os, e.v., parenterale...)
• Locale (topica): ad esempio creme, pomate che contengono antibiotici.

Importanza della formulazione

Abbiamo una cultura p.a.-centrica, ma è importante anche come questo viene somministrato (formulazione = vestito del farmaco). 1 microgrammo è pochissimo, necessita di formulazione. La formulazione deve essere corretta dal punto di vista:

• Tecnico: stabilità e formulabilità. Il farmaco deve essere preso e messo con eccipienti a dare una forma di dosaggio (forma farmaceutica) con requisiti specifici.
• Biofarmaceutico: funzionalità (capacità di performance da un punto di vista terapeutico). Non centra la molecola (p.a.) con la rapidità d'azione, ma la formulazione! Il p.a. deve andare in soluzione affinché venga assorbito. A volte, se la formulazione è scorretta, non si ha effetto.

Il medicinale generico non è né migliore né peggiore del medicinale normale; deve essere sostituibile. Se fosse peggiore non avrei effetto; se fosse migliore avrei effetto eccessivo, pericolosità. NB: il p.a. è lo stesso, la formulazione può essere la stessa oppure diversa.

Biofarmaceutica

La biofarmaceutica è lo studio dell'influenza della forma farmaceutica sull'attività biologica di un p.a. Si ha la consapevolezza dell'influenza che ha la formulazione (p.a. + altro) es: disgregazione della compressa di aspirina: modo in cui la compressa disperde le sue particelle (solide) in un fluido acquoso (sarebbe insolubile), le molecole di acido acetilsalicilico devono passare in soluzione, assorbimento.

La biofarmaceutica è una disciplina che si interessa delle relazioni tra forma di assunzione (modalità e via di somministrazione) e biodisponibilità (disponibilità in vivo, cioè nell'uomo). Si devono cioè raggiungere concentrazioni adatte a funzionare. Somministrazione orale è diversa da quella sublinguale (orale 85% di tutte le forme di assunzione, non perché sia sempre la migliore, ma perché è la più accettata). È una disciplina che studia i modi per rendere un p.a. disponibile in un organismo animale, cioè la formulazione.

Obiettivo

L'obiettivo è il miglioramento della prestazione terapeutica. Il successo dipende da: p.a., dose, formulazione (tecnico e biofarmaceutica). Devo considerare: quando inizia l'azione, durata d'azione, grado d'azione.

Forme farmaceutiche

• Convenzionali: p.a. tutto e subito, le caratteristiche complessive di design della forma farmaceutica, per definizione, non devono essere lo step limitante della velocità di assorbimento.
• Non convenzionali: la velocità di rilascio è lo step limitante della velocità di assorbimento (dipende dalla formulazione).

I farmaci generici devono essere bioequivalenti, ma possono avere composizioni differenti. Preparazioni simili (con stesso p.a. e stessa dose), se comparabili, non necessariamente hanno la stessa risposta terapeutica (simile). Per avere una simile (comparabile) risposta terapeutica, il p.a deve essere assorbito con simile velocità e simile quantità.

Valutazione dell'efficacia del prodotto

Come valuto l'efficacia del mio prodotto? Si distingue tra farmacodinamica (interazione farmaco-recettore) e farmacocinetica (andamento delle concentrazioni del farmaco nell'organismo). Un parametro importante è l'emivita (t_1/2), il tempo necessario per dimezzare la concentrazione.

Prima (fino agli anni '70) si valutava l'efficacia sulla base dell'effetto terapeutico (sintomi), era una valutazione soggettiva "occhio clinico", è il medico che giudica gli effetti clinici; difficoltà di selezionare e analizzare i pazienti. Ora si valuta l'efficacia del preparato sulla base di parametri farmacocinetici (es: concentrazione del farmaco nel sangue nel tempo), è una valutazione oggettiva, posso quantificare l'efficacia. Questo salto di qualità è stato reso possibile dal miglioramenti dei metodi analitici e tecnologici, come la cromatografia che permette di misurare concentrazioni fino ai nanogrammi (misura concentrazione plasmatica e si monitora l'escrezione urinaria, tutto ciò che viene assorbito viene anche secreto).

Sperimentazione in vivo e studi di farmacocinetica

Considero la concentrazione plasmatica proporzionale alla concentrazione tissutale (biofase recettoriale, cioè quando il farmaco arriva al sito attivo; è l'ideale, non riesco a misurarla). La concentrazione plasmatica invece posso misurarla (considero la circolazione sistemica come "compartimento centrale"). Tuttavia, la concentrazione tissutale varia a seconda dei diversi tessuti (loro tropismo).

Farmacocinetica

La farmacocinetica studia l'andamento delle concentrazioni con cui la molecola si distribuisce nei vari compartimenti. NB: i valori delle concentrazioni e le soglie (MEC e MTC 'concentrazione minima efficace' e 'la concentrazione massima tollerata') variano a seconda di ogni individuo e per lo stesso individuo (variabilità intraindividuale ed interindividuale). Creiamo dei valori medi in funzione della specie, razza, sesso. (es donne si ubriacano prima perché a parità di quantità assunta varia la velocità di eliminazione).

Misuro la concentrazione plasmatica ma contemporaneamente dovrei monitorare l'escrezione urinaria per verificare l'efficacia del farmaco e per poterlo paragonare ad altre forme farmaceutiche. La concentrazione plasmatica non tiene conto dell'effetto di primo passaggio (extravascolare), mentre l'escrezione urinaria deve considerare il metabolismo del p.a e valutarla.

I farmaci raramente possono essere somministrati come tali e necessitano perciò di forme di dosaggio, quella più semplice è una soluzione e.v. → problema di compliance. Importante anche il tempo di somministrazione (es bevo 1L di alcool in una sera o in una settimana, ho tempo per metabolizzarlo e/o eliminarlo). Nota bene: forma di dosaggio = forma di produzione e di conservazione (es: compresse effervescenti) forma farmaceutica = forma di assunzione.

Eccipiente ideale

L'eccipiente ideale è farmacologicamente, chimicamente e fisicamente inerte; non pregiudica l'assorbimento del p.a., ma ha comunque una serie di proprietà che aiutano la produzione del medicinale e l'assunzione del farmaco. Non esiste un eccipiente ideale, spesso è necessario usare combinazioni di eccipienti per ottenere la funzionalità necessaria a permettere che il medicinale venga prodotto e il farmaco assorbito.

Ruoli degli eccipienti

• Ruolo costitutivo:
  • Diluenti: per raggiungere massa (e volume) necessario;
  • Assorbenti: assorbono umidità, stabilità;
  • Adsorbenti: proprietà di taluni materiali di fissare particelle disciolte nei gas o nei liquidi con cui viene a contatto la loro superficie. È un caso particolare di assorbimento, e si differenzia dall'absorbimento perché le particelle di soluto aderiscono sull'interfaccia delle fasi anziché attraversarla. A seconda del tipo di legami che si manifestano tra l'adsorbente e l'adsorbato si parla di "adsorbimento fisico" oppure di "adsorbimento chimico".
• Ruolo produttivo:
  • Lubrificanti: per ridurre frizione e facilitare l'espulsione; suddivisi in antiaderenti e antifrizione;
  • Leganti: coesione alle polveri;
  • Glidanti o agenti di scorrevolezza;
  • Plasticizzanti;
  • Tensioattivi: per ridurre la tensione superficiale, stabilità;
  • Umettanti: impediscono evaporazione e mantengono umidità;
  • Viscosizzanti;
• Ruolo di liberazione:
  • Disgreganti;
  • Polimeri per il rilascio (es: forme non convenzionali);
  • Bagnanti (t.a.);
• Ruolo di conservazione:
  • Antimicrobici;
  • Chelanti;
  • Antiossidanti;
• Ruolo di presentazione:
  • Aromatizzanti ed edulcoranti;
  • Coloranti;

Input ideale

L'input ideale di una forma farmaceutica deve avere un obiettivo. Ad esempio, se ho mal di testa voglio che mi passi subito. Valuto diversi parametri:

• On set: quando insorgerà il livello ematico minimo efficace, effetto. Subito o ritardato (cronoterapia).
• Duration: quanto durerà l'effetto, cioè per quanto tempo viene mantenuta la concentrazione ideale; (finestra terapeutica, es ore, giorni.. ). Esempio: scopolamina per il mal di moto – cerotto dietro l'orecchio, effetto per un paio di giorni.
• Magnitude: grandezza della risposta terapeutica – a seconda del tipo di dolore progetto la forma farmaceutica. (mal di testa e dolore di un malato terminale sono differenti, voglio raggiungere concentrazioni plasmatiche differenti; forme farmaceutiche e dosi diverse; compressa MOMENT, flebo).

Biodisponibilità

La biodisponibilità è l'entità e la velocità con cui un p.a viene assorbito e diventa disponibile al sito d'azione. In realtà valuto la biodisponibilità a livello del circolo sistemico (è il sito campionabile).

La biodisponibilità è influenzata da:

• Rilascio del p.a dalla forma farmaceutica: dipende dalla formulazione e dai processi produttivi;
• Assorbimento da parte della membrana: dipende dalle caratteristiche del p.a e della membrana.

La misurazione (valutazione) della biodisponibilità è eseguita misurando la concentrazione nel tempo del plasma e/o nelle urine. Per somministrazione non e.v.: è una curva ottenuta sperimentalmente analizzando più soggetti. C'è una variabilità fisiologica non eliminabile, oltre alla variabilità interindividuale. La curva finale ottenuta è definita da valori medi, ciascuno con la sua deviazione standard. Questo tipo di studi è fatto per farmaci comuni a tutti; AUC (Area Under the Curve) è proporzionale alla quantità assorbita, ha come dimensioni (con * t = g/l*h). La velocità è proporzionale a C.max e t.max, C.max è tanto più alta quanto più rapidamente viene raggiunta. (anche l'emivita di un farmaco varia da persona a persona).

Oltre all'AUC, anche k_a "velocità" è importante. Per esempio, anche se assorbo tutto (AUC =), ma lentamente, cioè abbasso la curva, ho un effetto che dura per un tempo minore oppure a volte addirittura un effetto nullo. (grafico 2).

Se studiamo due prodotti ottengo AUC e Cmax diverse, i due prodotti non sono bioequivalenti e quindi non sono sostituibili (non sono equivalenti terapeuticamente). Un farmaco è disponibile al 100% solo per via e.v – flebo oppure bolo endovena, tutto subito in 4,5 sec.

Biodisponibilità assoluta (BA)

La biodisponibilità assoluta è data dal rapporto AUC_os / AUC_ev (se sto analizzando per os) al massimo il rapporto vale 1 poiché AUC_ev è massima (non c'è assorbimento → con bolo e.v. ho tutto e subito in circolo). Si misura in %. Esempio: se il rapporto è 0,7 → 70%. Il rapporto tra AUC_os e AUC_ev dopo bolo endovena viene eventualmente corretto in funzione delle dosi (non sempre posso somministrare la stessa dose).

Esempio: effetto di primo passaggio (fegato), degradazione a livello gastrico (pH acido) oppure azione enzimatica nel tubo digerente; l'assorbimento è condizionato da molti fattori (caratteristiche del p.a e della membrana → lipofilia, carrier, equazione di Henderson-Hasselbach e forme indissociate, grandezza e peso molecolare, formazione di precipitati a seconda del pH..)

Esempio: Bolo e.v. US compressa (100mg) rispetto alla soluzione per via orale non è detto che sia peggiore, ma dipende da: - il fatto che passi tutto e subito in soluzione (stessa curva); - solubilità e velocità di dissoluzione influiscono molto (oltre alle finestre di assorbimento). Se avessi ottenuto AUC=250 → B.A.% = 29,5%

Nota bene: il tratto gastrointestinale non ha la stessa capacità di assorbimento per una sostanza lungo tutta la sua lunghezza; finestre di assorbimento (regioselettività) esempio: colon → difficile assorbimento, se una compressa va in soluzione qui in gran parte verrà eliminata.

Quiz: è possibile che ci sia completo assorbimento per via orale e non se ne abbia traccia nel circolo sistemico? Sì, l'effetto presistemico di primo passaggio! Esempio: statine, metabolizzate completamente, sono farmaci per il fegato.

Stomaco → altissima variabilità di svuotamento gastrico. Devo distinguere stomaco pieno e vuoto. Se assumo a stomaco vuoto una compressa → veloce attraversamento gastrico per piccole forme (compressa). Se assumo a stomaco pieno una compressa, anche piccola, può subire una digestione di circa 3 ore (ciclo fisiologico che non può evitare) poi esce intatta. Una compressa grossa, a stomaco sia pieno sia vuoto, innesca un ciclo digestivo. Comunque segue sempre la fase "housekeeper wave" - spazza fuori tutto.

Intestino piccolo → tempo di transito relativamente piccolo e uniforme (3h ± dev.st.) → cioè il 68% dei soggetti è 3h±1; il 95% è 3h± 3; il 99% è 3h±3... Colon → variabilità altissima: da poche ore, fino a 2-3 giorni.

Esempio: imesulide (aulin) compressa digrega bene, a stomaco vuoto, in circa 3h, 3h e mezza è nel colon. Se è andata tutta in soluzione è stata assorbita, se sono rimaste particelle dopo le 4h (circa) → perdo biodisponibilità cioè non viene assorbita.

Biodisponibilità relativa (BR)

Nella biodisponibilità relativa al denominatore non c'è e.v. ma un'altra forma (l'importante è che ci sia sempre la stessa di riferimento) es: via orale/ via i.m → tutte le possibilità sono aperte, posso avere tanti risultati. Posso comparare tutto ciò che voglio, anche 2 compresse, AUC maggiore = assorbimento maggiore. Devo normalizzare il dato se la dose del p.a varia. NB: non è uno studio di bioequivalenza → è monitorata da enti nazionali; questo studio posso elaborarlo come voglio, studio B.R. strumento utile come autovalutazione.

Cinetica delle reazioni

La cinetica delle reazioni riguarda la velocità e ordine di una reazione:

• Velocità = velocità con cui i reagenti si trasformano in prodotti → v = dC / dt (quantità di sostanza/ unità di tempo)
• aA + bB → pP v= k [A]^a * [B]^b l'ordine di una reazione è dato da a+b.

Reazioni di ordine zero

La velocità di formazione dei prodotti (e di degradazione dei reagenti) è indipendente dalla concentrazione dei reagenti. La velocità della variazione di concentrazione di un reagente se è costante → è facile calcolare il t_1/2: è direttamente proporzionale alla concentrazione iniziale dei reagenti e inversamente proporzionale alla costante di velocità di reazione (k).

Reazioni di primo ordine

La velocità della variazione della concentrazione dei prodotti e dei reagenti è proporzionale alla concentrazione di un singolo reagente x (C_x), ed è indipendente dalle concentrazioni di tutte le altre sostanze presenti. Importante: spesso i processi di eliminazione dei farmaci sono del primo ordine → è costante la percentuale eliminata, ma la velocità è diversa!

Studio di biodisponibilità

In uno studio di biodisponibilità:

• Nota bene: la tg (è una velocità apparente) della curva esprime un bilancio tra assorbimento e eliminazione. Esiste però una porzione (fase b-terminale) in cui non c'è più assorbimento, ma solo eliminazione; la evidenzio se considero "log concentrazione / tempo", parte della curva, a destra, diventa una retta (fase b terminale). Prima rimane una curva perché mentre la velocità di assorbimento cala, la velocità di eliminazione cresce.
• AUC → concentrazione * tempo → mg/ml * h.
• v.ass/elim → quantità / tempo → mg/t.

Bioequivalenza

La bioequivalenza è un'illusione, è una convenzione, consenso della comunità scientifica che decide le regole. Produrre livelli ematici o al sito di campionamento in teoria uguali è un errore. Esiste una variabilità biologica e fisiologica intrasoggetto e intersoggetto: es. prendo per 15 giorni un blister di 15 compresse → avrò 15 effetti diversi.

Introduco il concetto di comparazione. Es: 2 generici apparentemente uguali, stesso p.a, stessa dose, stessa forma farmaceutica, possono essere diversi perché dipende dalla formulazione biofarmaceutica e tecnica. Studi di bioequivalenza → solo sulle forme finita e solo su forme e vie di somministrazione uguali. "Preparati bioequivalenti hanno simile biodisponibilità; non devono differire significativamente (ad un livello di probabilità secondo specifiche ben determinate) per quanto riguarda velocità ed entità (quantità) di assorbimento sistemico." → confronto AUC e Cmax.

Esempio: due gemelle omozigoti con stessa vita stesse abitudini. Ma una ha la media del 28 e l'altra del 25. Non posso dire che la prima è sicuramente più brava (o che comunque siano diverse) perché possono essere intervenuti fattori casuali. Differire significativamente → sono io che considero significativa la differenza, ma mi assumo la responsabilità di errore del 10%. Più è alta la variabilità (dev.st.) più difficile è dire che le differenze sono significative.

Considero valori medi di AUC → per quantità assorbita; C.max e t.max → per velocità di assorbimento. Dovrei avere studi sull'equivalenza terapeutica → dovrei fare sperimentazioni su pazienti e questo non sempre è possibile.