Tecniche farmaceutiche - Appunti

FORME FARMACEUTICHE CONVENZIONALI:

p.a tutto e subito nel sito d'azione: tutto a disposizione subito per essere assorbito . Tendono a essere

un po' simili alle soluzioni, in realtà è cmq difficile per i solidi. Bisogna vedere la v di passaggio in

soluzione (solido → soluto).

“progettate per determinare una pronta e totale liberazione del p.a, cioè per renderlo

immediatamente disponibile all'assorbimento (in soluzione). Tutte le particelle che non passano in

soluzione verranno eliminate con le feci. NB: non tutte le molecole in soluzione possono essere

assorbite; es molecole troppo grosse, sostanze idrofobiche, polari, dipendenza dal ph.

La v di comparsa del p.a nel sangue dipende esclusivamente dalle sue proprietà chimico fisiche

(solubilità, polarità, pH,PM..) e dalle caratteristiche della membrana che deve attraversare. La

particella che non va in soluzione prende anche il nome di “sasso”.

“Le caratteristiche complessive del design della forma farmaceutica, per definizione, non devono

rappresentare lo step limitante della v di assorbimento”. È il processo più lento che determina la v

dell'intero sistema; non deve essere il come io ho progettato il F. → devo farlo bene (progettazione).

Alcuni esempi di forme convenzionali: soluzioni, compresse (possono usare disgreganti che aiutano

la sisgregazione delle particelle solide), bustine, sospensioni, supposte.

Il lavoro è fatto bene se non interferisce; la forma farmaceutica (tipo di progetto) non deve limitare

la v totale del processo di assorbimento.

FORME FARMACUETICHE NON CONVENZIONALI:( o A RILASCIO MODIFICATO)

dette anche “ Drug Delivery Sistems”.

“ progettate per rilasciare il p.a e renderlo disponibile all'assorbimento secondo tempi e

– velocità tali da permettere il raggiungimento di determinati obbiettivi terapeutici non

ottenibili con forme convenzionali destinate alla stessa via di somministrazione.

“ la v di comparsa del p.a nel sangue dipende, per definizione, dal pattein di rilascio (deve

– dipendervi)” NB: la forma farmaceutica deve influenzare la v di assorbimento (è lo step

limitante).

“La v di rilascio rappresenta lo step limitante della v di assorbimento.”

–

la dimensione dell'area superficiale della particella influisce sulla v di sciogliemento (passaggio in

soluzione): granulometria fine → elevata v di scioglimento (granuli più piccoli, aumenta area

superficiale). La classificazione in forme farmaceutiche convenzionali e non si applica a tutte le vie

di somministrazione.

Forme di dosaggio “simili” (es: 2 capsule) che contengono la stessa q.tà di p.a non necessariamente

danno luogo alla stessa risposta terapeutica → dipende dal fatto che la formulazione sia corretta o

meno. Ne deriva che, essendo la risposta terapeutica mediata dalla conc del p.a nel sangue o in altri

fluidi biologici, le stesse forme di dosaggio non determinano lo stesso profilo farmacocinetico. Per

avere la stessa risposta terapeutica è essenziale che il p.a sia assorbito con la stessa v e nella

stessa q.tà (simile) concetto di biodisponibilità e bioequivalenza.

Variazione del 100% nell'assorbimento di un F. sono normali, ma la sua conc plasmatica deve

rimanere nella finestra terapeutica → biodispondibilità.

SOMMINISTRAZIONI e CINETICA

bolo endovena: subito il farmaco è nel sangue perchè non c'è assorbimento (V di distribuzione è

circa 5 L), ma subito subisce anche distribuzione ai tessuti (tropismo), deposito, metabolizzazione

ed eliminazione. È un processo del 1°ordine: la v di eliminazione dipende dalla conc del momento:

se [F]elevata → v.elim elevata; se [F]bassa → v.elim dim → la pendenza della curva dim.

È una curva di decadimento esponenziale, se usassi LogC.pl avrei una retta. La curva monitora solo

l'eliminazione del F (metabolismo + escrezione).

Emivita= t che la molecola impiega per dimezzare la sua conc. (non dipende dalla conc.).

La soluzione è iniettata e ha [F] > MEC (conc minima efficace), ha effetto, poi man mano che [F]

diminuisce e scende sotto la MEC, non ho più effetto. NB: non devo mai superare la MTC

(conc.minima tossica /conc.massima tollerata) perchè si avranno effetti dannosi.

l'intervallo MTC – MEC è la finestra terapeutica;

– il rapporto MTC/MEC è l'indice terapeutico;

– lìAUC dal bolo endovena è massima. (vedi B.A.);

–

infusione lenta endovenosa:

NB: poiché in entrambi i casi ho somministrato ( direttamente in circolo) 10 mL, l'AUC deve essere

la stessa!

Vale per ogni somministrazione extravascolare, tutto ciò che non è e.v ha un assorbimento.

Per OS: (per via orale, F. non direttamente in circolo).

Es: compressa, F. non in circolo subito e cmq non è libero, deve prima sciogliersi e passare in

soluzione, di questo, solo una parte viene assorbito ed entra in circolo, da questo momento comincia

l'eliminazione. Una compressa assunta con H2O deve prima disgregare (disintegration) a formare

particelle di sospensione, da cui le molecole passano in soluzione. Solo ora può avvenire

l'assorbimento, capillari, circolo (somm sistemica); attenzione effetto di 1° passaggio.

Per via orale la cosa più semplice è una soluzione (il p.a è già sciolto): sciroppo, gocce, fiale..

compartimento: - donatore (stomaco, intestino) – ricevente (circolazione capillare) barriera:

membrane biologiche e parete capillare.

AL t=0 la conc=0; l'assorbimento è veloce e comincia subito anche l'eliminazione (v.elim è bassa

perchè la conc plasmatica è bassa, quindi prevale l'ingresso) che aumenta con l'aumentare della

conc fino all'equilibrio. NB: in questo caso devo considerare anche l'assorbimento ce non era

presente nei grafici precedenti perchè erano somministrazioni e.v., ho solo eliminazione.

- per valutare le performance del mio F.:

AUC è proporzionale alla q.tà do F. assorbita.

C . max è proporzionale alla v di assorbimento (entrata in cricolo).

NB: la sospensione è classificata come forma liquida, ma si porta dietro i problemi dei solidi perchè

ho particelle, non molecole in soluzione.

SOLUBILITA' e ASSORBIMENTO (sono proprietà del F.)

adatti F idrosolubili, polari adatti F lipofili, apolari → meglio se è un mix

solubilità: conc massima che si raggiunge all'equilibrio in presenza del corpo di fondo (non passato

in soluzione). SOLUZIONE (molecole) differente da SOSPENSIONE o DISPERSIONE. (particelle

sospese).

NB: non esiste una molecola completamente insolubile perchè una anche piccolissima frazione va

in soluzione e si stabilisce subito un equilibrio.

BCS = Biopharmaceutic Classification System (ha classificato i F per solubilità e permeabilità in 4

classi.)

I : F altamente solubili e con buona permeabilità;

II: F poco solubili ma con buona permeabilità;

III: F altamente solubuli ma con scarsa permeabilità;

IV: F. poco solubuli e con scarsa permeabilità;

qualsiasi fattore influenzi il passaggio in soluzione modifica anche l'assorbimento.

Un F è considerato altamente solubile se la sua dose più elevata è solubile in 250 mL o meno di

fluido, nel range di pH 1-8. (deriva dal protocollo di studi di biodisponibilità circa un bicchiere

d'acqua/250ml).

Un F è considerato altamente permeabile quando viene assorbita una frazione superiore al 90%

della dose. ASSORBIMENTO e CINETICA

l'assorbimento avviene generalmente per diffusione passiva (ma non sempre) ed è caratterizzato da

una Ka. ( dipende dalle caratteristiche di permeabilità complessiva del sito di assorbimento rispetto

a quel determinato F ( tipo di membrana, spessore, area disponibile..).

Ka ha dimensioni di un t^-1 ed indica la frazione di F che viene assorbita nell'unità di tempo; è

anche chiamata assorbibilità (o cost di assorbimento).

Esiste una regiospecificità di assorbimento, in alcune zone dell'organismo il F (molecola) è

assorbita, in altre non lo è, finestra di assorbimento (riferita al tratto in cui avviene l'assorbimento).

NB: - finestra terapeutica → effetto (MEC-MTC);

- finestra d'assorbimento → regiospecificità;

tutta la dose somministrata è al sito di assorbimento. Man mano la frazione di F assorbito

diminuisce (v.ass dim in funzione della conc nel lume intestinale) mentre la frazione di F eliminato

aumenta (v.elim aumenta in funzione della conc nel sangue). Quando v.ass = v.elim ho C.max.

Noi assumiamo che il sistema sia allìequilibrio. Correlo la q.tà al sito di campionamento (es: circolo

sanguigno) con la q.tà nel corpo: [tissutale] / [plasma]- i problemi di biofarmaceutica sono cmq

potenzialmente assorbibili a tutte le forme (convenzionali e non) e a tutte le vie di

somministrazione. Fa eccezione la somministrazione e.v, no assorbimento ma solo eliminazione.

Somministrazione orale → tratto gastro-intestinale → escrezione;

somministrazione e.v. → circolazione sistemica → escrezione;

somm (intramuscolo, transmucosale, trandermica) → tessuti → escrezione;

es: nitroglicerina, F molto diffuso (angina) presenta carie vie di somministrazione: ( e.v, sottocutanea, orale,

transdermica – cerotti).

Per la somm orale, risente dell'effetto di 1° passaggio, si passa alla somm sublinguale. Si può avere anche con creme,

per via topica, ma c'è anche un assorbimento sistemico, via cutanea (cerotto trasdermico) dura 24h.

Per la somm e.v tramite infusione lenta si ha subito un elevata conc nel sangue e poi c'è una distribuzione (a livello

tissutale). L'eliminazione finale segue una cinetica del 1° ordine.

C.max e t.max descrive la velocità di assorbimento. Se somministro 6,5-19,5 mg di nitroglicerina per os arriverei ad una

conc tossica.

Quali sono i parametri farmacocinetici che, deliberatamente o meno, possono essere modificati in

fase di design formulativo per poi mediare una diversa prestazione biofarmaceutica della forma di

dosaggio?

Forma convenzionale → rilascio immediato → p.a deve passare in soluzione.

Non modificabili → t1/2, Cl (clarance= k,*Vd)

modificabili → C.max, t.max, AUC, MRT.

NB: MRT mean resident time = tempo medio di permanenza nel compartimento centrale ( meno

male che ci sono, meno ne verranno eliminate perchè v.elim sarà minore, la molecola starà di più in

circolo).

[programma di simulazione Stella] → per …

Via orale – modella ad 1 compartimento:

sangue = compartimento centrale

F in soluzione →

(equazione che descrive in che modo