sulfamidici sintesi e meccanismo d'azione

Sintesi del Trimethoprim

(bimetossi-benzaldeide)

(alad trimetoxi benzoico)

(clorato benzoico)

(malonato dietilico)

(acido sodico malonico)

(dialchilammonio)

(aldeide aromatiche)

(imidazolionico)

(olitico)

(reazione equilibrata non

(alcianico)

(etossietano)

(dietil-benzil-malonato)

(macrolactone)

(β-chetoestere)

(composto quaternario ammonico)

(formiato di etile)

(aldoterano)

(triazidimm)

(composteo)

(imidazolato di potassio)

(piridina 2-amminio 4-iodio)

Aggiunge un gruppo, un protide di H₂

e formazione di un ciano, equivale

a produrre di due un H e C

N^AO

prevalenza

(tripridina 2-amminio 4-idonio)

ricoprire

TRIMETHOPRIM

Ribas e la riproduzione è a

bontà

Sintesi del Trimetoprim

• (bimetossi-benzaldeide)
• (aldei trimetossi benzoico)
• (cloruro benzoico)
• (malonato dietilico)
• (sodio malonico sodio - Hg)
• (bimetossi-benaldeide o meglio bialdeide)
• (dialchi-anidridico-piridilico)
• (diidropiridina piridina etile)
• (dibutil-anidrico-trie) = (dibutil dietilico - 2 etile)
• (etossimilato - aldordrini)
• (formiato di etile)
• (malonato bialdeide bennzato etile)
• (pesate ammonico-aldeide)
• (dianilico-formaldeide-ammonia gazanza)
• (mesoestere malonato)
• (4-tidoetossimido-piridlanda-balsalto)
• (4-aldeidico)
• (formio-protossido)
• (alcol etil-aldeide piridinica)
• (vaspina-diboran-pareiotidro)
• (metcolitudo fier)
• (2-etossi-genezio)
• forma etero dipilo-etile
• (pirometissalopi-aleido-pirilico)
• (piroimidina melana)
• (termica alcolara)
• (mesoestere 2-aldeidoginosino-piridina-ossido)

Sulfametossazolo

d-β-dicheto estere

etsacca ( ida) consapland 1,2.₂ forma endioca sistema coniogato

• letuil 1,1₀nz
• scissione - tutta con ossca

4⁹ reazione

1. decavo fenilitamente - il prodotto
2. uscire 2 porzioni esapatici e tonica 2,3₀
3. to illa associazione titettano, retour parilara
4. consega letazici e scomciato si lettico svotulinta
5. n>colpato: escocotame rate dato nelostasis
6. altinato
7. 6₈ trasforruziono il titolo la
8. co amministratore di emi tico setate stepenclo

orto cicle 2 sthapo (aⁱ

8⁰ nel²

• ididmistelitio2 -
• con selemcio tutta sto_s2
• in questo a quelle note

SULFADIAZINA

FORMALDEIDE

ACETILENE

PROPINOLO

ALDEIDE PROPARGILICA

GUANIDINA

NINHA

CLORURO DI SOLFORILE

SULFANILAMINA

1. reaz.: addizione tra formaldeide ed acetilene
2. reaz.: ossidazione del propinolo ad aldeide
3. reaz.: tra aldeide e guanidina per ottenere il sistema pirimidinico
4. reaz.: tra N, e aldeide con formazione di N-rivasi;
5. substituzione del 2° gruppo ally con 1 e vicino;
6. riarrangiamento per aromatizzazione;
7. reaz.: riduzione del nitrogruppo ad ammino.

*Non metti Mix in un Vaso Carbon el. Inici con le amin

Sulfatiazolo

1^o metodo

Acetilene

1^a reaz.

Acetato di vinile

2^a reaz.

3^a reaz.

Iminina

4^a reaz.

5^a reaz.

Trichetazolo

Cloruro di solforile

Sulfatiazolo

1. reaz. => aggiunta dell'acido
2. reaz. => additione elettrofila al doppio legame
3. reaz. => formazione dell'iminina
4. reaz. => aromatizzazione per raggiungere maggiore stabilità
5. reaz. => formazione della sulfanilamide

2^o metodo

• Hg²⁺
• acetilene
• forma enolica
• acetilene
• forma emiacetalica
• addizione dell'acido all'aldeide + tioniacetale
• c2
• addizione elettrofilica
• tiourea (forma enolica)
• iminia (c>n -> ammina + aldeide)
• tionetiazolo cloruro di solforile
• sulfatazolo
• tiourea

Sulfamidici (antibiotici)

Si tratta di molecole semplici.

La formula di un sulfamidico consiste nell’ammide dell’acido solfonico:

HO₂S–NH₂ → R₂-N₃ (ac. solfonico) (sulfonammide)

Confronto tra le 2 molecole:

1. Anilina: anello aromatico + NH₂ → uguale (il doppietto sull’anilina è poco basico perché stabilizzato per riso nanza con l’anello aromatico)
2. Anello aromatico → uguale
3. Parte superiore: COOH ha una pka di 5,2; SO₂NH₂ ha una pka solfonammidico di 7,8.

Sono entrambi acidi.

- SO₂NH₂ è acido perché quando su N^H è legato ad un gruppo elettron-attrattore, (gruppo solfonico) come -SO₂, facilmente perde H⁺. Trattato con una base (NaOH) forma prima l'anione su N (N^-), che forma poi il sale sodico con Na⁺. Anche trattando il -COOH con NaOH, si forma il sale sodico.

I sulfamidici sono analoghi strutturali ed antagonisti competitivi dei PABA (acido para-aminobenzoico), e, come tali, prevengono l’utilizzo da parte dei batteri del PABA nella sintesi dell’acido folico → sono antiemetaboliti per il PABA (stesso farmacoforo).

L'acido folico è un cofattore fondamentale per la produzione di basi puriniche e pirimidiniche (essential needs per..vidiniche) e serve, quindi, per la composi- zione del DNA.

* Una donna in gravidanza produce grandi quantità di DNA, per questo assume .1 compressa/die di acido folico 1,5 mg, perché non sopravviva inettiotalrio

Il batterio, invece, le autoproduce secondo un processo lineare.

X1 → X2 → X3 → acido folico

Se il PABA è utilizzato nel processo X1 → X2, fornendo ad esso il sulfamidico, c'è - tenta che catapultà questo passaggio utilizzando il farmaco al posto del suo x., x naturale e quindi, il passaggio successivo senza alcuni ostacoli — ostacolo (blocco della linker dei folati → blocco della replicazione batterica).

I sulfamidici sono BATTERIOSTATICI, cioè, sono farmaci che bloccano la moltiplicazione cellulare dei batterio ma, una volta terminata la somministrazioni, il batterio riprende la sua crescita. Ecco perché, essendo in pochi casi, i sulfamidici non vengono più utilizzati. Oggi si utilizzano in associazione a un TREMETRAPIM O aale e BISGUEI , antinibiforici BATTERIODI.

Meccanismo di azione

• inibiscono I'enzima diidroperterato SINTax, fondamentale nella biosintesi dell'acido folico e, quindi, del DNA.
• agiscono per competizione con il PABA 101 sito dell'enzima (levata inhibic tries).
• Il PABA viene incarcerato nella molecola di Acido Tetradiapprovesio e formatone per condensazione con il precursore diidrofusfato diffostato ; tale processo è mediato dall'enzima diidroperterato SINRAH.
• Il PABA è uno spartatore fra acido custronicome e Sistema acliceico.

In genere beni assortibili per via orale, vengono eliminati per via RENALE (porscono precipitate e dona lungo alla formazione di depositi cristallici — cristalliso).

.non devono essere utilizzati nei neonati e prematuri, in quanto spiazzano la

bilirubina dall'albumina, che poi depositandosi a livello dei gangli della base,

causando encefalopatia.

Negli anni '60-'70 erano usati per:

• infezioni batteriche diatriche (intestinali);
• infezioni intestinali: era necessario somministrare antibiotici che non venisse
• assoluti.

EFFETTI COLLATERALI

Si manifestano in circa il 5% dei pazienti; alcuni effetti tossici possono dipendere

dalle differenze individuali nel metabolismo.

• allergie, soprattutto con manifestazioni cutanee, a volte anche gravi;
• alterazioni del sistema emopoietico.

STRUTTURA dei SULFAMINICI

_R2

_R2 - editamene

_R3 varia

SULFAMINICO

1. SULFACETAMIDE
2. SULFADINA(diatrina = 2)
3. SULFAMETOSSALOLO(metir noxatolo)

R₂

- coccy (acetile)

(PIRIDINA)

(ISOSSALOLO) => n ed o sono vicini

se fossero stati in 1,3

si sarebbe chiamato

ossazolo.

4. SULFATIROLO

(TIAZOLO) = 5 ed N in posizione 1,3.Se fossero stati vicini, sarebbe stato isomerizzabile

R₁ e H : perché è necessario avere il gruppo fulbo (sulfamidi)monosostituiti.

Se il PABA viene immerso in nacui (batteri) la scariche performulare del sale di Na, e caso maisi invece, immagino il sulfanimile - SO₂NR₂ con R₂ = Hsi solfutivide, quando il gruppo - NH acido (tanto acidoquanto con del caso), essendo legato ad -So₂ (elettron-AMMORATORE che impressione N ed attae anche il suo doppietto =l'H stacca facilmente da , divent così più baticopKa PABA = 5pKa SULFARNICO = 3

senza R₁=H non è stabile in gruppo acido.

L'aggiunto una dieta di quantità sufficientidi PABA annulla l'effetto dei sulfanitici e proprio metodo calmante.

Associazioni di Sulfamidici - Trimetoprim

Per avere un effetto battericida, i sulfamidici vengono associati al trimetoprim.

Il trimetoprim è un trimetossi-benzile (per la presenza dei fenile legato con 3 CH₃)

(benzile: deriva dall'acido benzoico)(benzile)

Il trimetoprim è un derivato benzilico a 3 gruppi metossilici, l'altro anello è una pirimidina, in particolare una 2-4 diaminopirimidina.

L'associazione del trimetoprim con il sulfametossazolo genera il BACTRIM, detto anche cotrimossazolo.

L'azione passa da batteriostatica a battericida perché le 2 molecole agiscono su 2 step diversi della sintesi dell'acido folico:

• Il sulfametossazolo agisce sulla diidropteroato sintasi;
• Il trimetoprim agisce sulla diidrofolato reduttasi.

Colpito sulla stessa molecola in 2 punti, il batterio è costretto a morire.

Il trimetoprim (inibitore enzimatica della idrofolato reduttasi) ha azione competitiva poiché ricorda l'anello pirimidinico dell'acido idrossicamico; quindi, l'enzima reduttasi (che catalizza la red. di riduzione del C sp² o C sp³ del trimetoprim) non svolge la sua funzione di ossido-riduzione.

È questo un esempio di associazione sinergica: il batteriostatici che insieme diventano battericidi.

• Come viene usato il BACTRIM:
• 800 mg sulfamidico + 160 mg trimetoprim; questo divario è dovuto alla diverso clearance dei 2 farmaci (insuff. renale/del sulfamidico).
• (volume di plasma contenente la quant. eliminato dai reni nell'unità di tempo)