Sistemi farmaceutici per la somministrazione nasale e polmonare. preparazioni nasali, preparazioni nasali presenti sul mercato, vantaggio dell'azione locale. preparazioni polmonari, deposizione delle particelle. fattore

INALATORI PREDOSATI A PRESSIONE (MDI)

Gli inalatori predosati a pressione, i cosiddetti "spray" sono sicuramente il sistema più noto e utilizzato per il trattamento cronico di pazienti portatori di patologie ostruttive broncopolmonari (asma e BPCO), soprattutto per la loro facilità di utilizzo e di trasporto. Questi apparecchi sono costituiti da tre principali componenti: Un serbatoio, una valvola ed un interruttore per rilasciare lo "spruzzo". Comprendono poi: - Un propellente (clorofluorocarburi, idrofluoroalcani) che ha la funzione di fornire l'energia necessaria per espellere il farmaco dalla valvola e per formare goccioline che evaporano facilmente - Un surfactante che serve a migliorare la dispersione del farmaco o a dissolvere farmaci parzialmente solubili, oltre che a lubrificare il meccanismo a valvola BOMBOLE PER AEROSOL Quando il paziente attiva tale inalatore mette in comunicazione l'ambiente interno alla bomboletta, ad alta pressione.

con quello esterno. La pressione del propellente si equilibra a quella atmosferica e questo consente al gas compresso di uscire in modo esplosivo, passando rapidamente dallo stato liquido a quello gassoso, formando una nuvola di aerosol. La dimensione delle particelle in uscita dall'ugello della bomboletta è di circa 30-40 μm e la velocità è di circa 30-50 m/s; dopo aver percorso circa 10 cm la dimensione delle particelle è ridotta a 1,5-2,5 μm. Si tratta di dispositivi pratici, economici e multidose; tuttavia, richiedono una serie di accorgimenti che possono interferire sulla reale efficienza:

• devono essere agitati, perché il propellente e il farmaco tendono a separarsi nel tempo
• richiedono un'ispirazione profonda e una pausa tele-inspiratoria di almeno 6 secondi
• necessitano di una buona coordinazione erogazione-ispirazione

Formulazione aerosol: nel contenitore la formulazione può presentarsi come sistema bifasico oppure trifasico.

Può presentarsi nel contenitore sotto forma di soluzione, sospensione, emulsione, formulazione semisolida.

Sistema bifasico: GAS + LIQUIDO

Sistema trifasico: GAS + LIQUIDO + LIQUIDO O SOLIDO

Gas propellente: fornisce la pressione necessaria ad assicurare l'erogazione della miscela; gas liquefatto o miscela di più gas liquefatti; gas compresso; liquido a basso punto di ebollizione.

Polverizzatori a gas liquefatto

Il principio attivo e il gas costituiscono la fase liquida, il vapore del gas costituisce la fase gassosa. In questo caso la dispersione non è solo meccanica, perché la miscela uscendo dall'ugello si trova a pressione atmosferica quindi il gas passa dalla fase liquida a quella di vapore trascinando con se il principio attivo.

I gas liquefatti sono sostanze che a temperatura ambiente sono gassose ma possono facilmente essere trasformate in liquidi per compressione.

Vantaggi: la pressione all'interno del contenitore rimane costante

indipendentemente dalla quantità di prodotto residuo. La dispersione è più efficace. Svantaggi: Variazione della pressione all'interno del recipiente all'aumentare della temperatura (non superare mai il limite di T = 50°C poiché c'è il rischio di esplosione); Sensazione di freddo sui tessuti. I più conosciuti sono gli IDROCARBURI CLOROFLUORATI (FREON): P11, P12, P14. A causa delle problematiche relative all'inquinamento da CFC è consentito l'uso solo per preparati farmaceutici per inalazione. Inoltre, risultano incompatibili con alcune materie plastiche, con zinco e alcune leghe. I CFC sono essenziali per la produzione di MDI anche se nuove prospettive prevedono di rimpiazzarli (vedi Accordo di Montreal) con altri propellenti come: Idroclorofluorocarburi (HCFC), Idrofluorocarburi (HFC), Idrofluoroalcani (HFA). Di questi, per HFA 134 e HFA 227 è stata già provata la tollerabilità dei pazienti.inoltre hanno effetti limitati sull'ozono. In alternativa vengono usati altri idrocarburi quali: propano, butano, isobutano; questi hanno il vantaggio di non essere dannosi per l'ambiente e hanno un costo inferiore. GAS COMPRESSI: Sono sostanze che rimangono allo stato gassoso a temperature basse e pressioni elevate. Negli aerosol costituiscono solo la fase gassosa, mentre la fase liquida è costituita dalla soluzione in cui è disperso il farmaco. Sono usati frequentemente in aerosol per uso alimentare e cosmetico. Quelli usati in campo farmaceutico sono: 1. Azoto (N2): inerte chimicamente e fisiologicamente 2. Biossido di Carbonio (CO2): meno facile da manipolare, più sensibile alle variazioni di temperatura 3. Protossido di Azoto (N2O) POLVERIZZATORI A GAS COMPRESSO: Il principio attivo costituisce la fase liquida e può essere in soluzione, sospensione, emulsione. La fase gassosa è costituita dal gas compresso: in questo caso, la dispersione in.formattazione:

goccioline è dovuta unicamente al passaggio, sotto pressione, attraverso l'ugello del liquido. Quindi si tratta di una dispersione meccanica garantita dalla pressione del gas.

Vantaggi: Non tossici; Non infiammabili; Le variazioni di temperatura influiscono poco sulla pressione esercitata all'interno del contenitore.

Svantaggi: Dispersione meno efficace; La pressione interna diminuisce al diminuire del volume di fase liquida residua, ma il formulatore deve garantire che la pressione residua consenta lo svuotamento della bomboletta.

BOMBOLA

Il materiale deve essere resistente alla pressione interna e non interagire con la formulazione. I più usati sono il metallo, il vetro e la plastica.

Secondo le normative CEE le bombolette vengono controllate ad una pressione superiore di 1,5 volte rispetto a quella che si raggiunge all'interno del recipiente con il prodotto a una T=50°C. La pressione massima consentita a questa temperatura è di 12 bar.

Metodi di

riempimento:

• Riempimento a freddo, quando la formulazione viene raffreddata a -45/-60 °C in modo da mantenere allo stato liquido anche i propellenti più volatili (solo per gas liquefatti)
• Riempimento a pressione che richiede l'eliminazione dell'aria dal contenitore

Valvole

Hanno la funzione di regolare la fuoriuscita della formulazione e influenzano le caratteristiche dello spruzzo in funzione della forma, dimensione e numero di orifici. Possono essere di due tipi: continue o dosatrici.

Erogatore

• Consente di direzionare lo spruzzo. È costituito da una cavità in cui si innesta lo stelo della valvola ed una piccola camera di espansione dotata di orifizio per dispensare il prodotto all'esterno
• Permette di aprire e chiudere la valvola facilmente
• Dispensa il prodotto in una forma fisica che dipende dal design della sua camera e dalle dimensioni del suo orifizio
• Ha forme diverse in base al suo utilizzo

Inalatore di polvere: Consente la somministrazione

di polveri che può essere agevolata dall'ausilio di un veicolo opportuno: nel caso delle inalazioni polmonari viene accettato solo il lattosio. Questo ha una dimensione particellare di 30-60 micron, mentre il principio attivo è di 1-10 micron quindi il lattosio si deposita nel primo tratto delle vie aeree mentre il principio attivo arriva al tratto respiratorio. USO CORRETTO DEGLI INALATORI PREDOSATI (pMDI) Il paziente dovrebbe essere istruito a:

1. Scaldare la bomboletta fino a temperatura corporea
2. Rimuovere il cappuccio e agitare bene
3. Sedersi in posizione eretta o rimanere in piedi
4. Espirare profondamente
5. Posizionare il pMDI a circa 5cm dalle labbra e assicurarsi che la lingua sia schiacciata sotto il boccaglio e non ostruisca il flusso
6. Iniziare una lenta inspirazione e subito dopo attivare l'erogatore
7. Trattenere il respiro per 10 secondi
8. Riposizionare il cappuccio dopo ogni utilizzo

Gli Spaziatori Sono strumenti che si interpongono tra l'MDI e laBocca del paziente costituendo una camera di espansione. Il farmaco viene dapprima spruzzato all'interno del dispositivo e, successivamente, inalato dal paziente: in questo modo non è necessaria una fine coordinazione e il tempo utile per l'inalazione aumenta; inoltre, si consente al propellente di evaporare, facilitando il rimpicciolimento delle particelle disponibili dell'aerosol che possono raggiungere così più facilmente le vie aeree inferiori. Gli spaziatori sono utili soprattutto per i bambini; la disponibilità di mascherine facciali da utilizzare con queste camere ha aumentato in modo rilevante le opportunità di trattamento di bambini molto piccoli. Erogatori di polveri secche (DPI) I DPI non dispongono di un propellente per generare l'aerosol e il flusso inspiratorio è prodotto direttamente dal paziente quando inspira dall'inalatore. I DPI, pertanto, sono più facili da usare: risolvono il problema della

coordinazione ventilo-motoria. Infatti l'inalazione può partire dalla capacità funzionale residua o dal volume residuo e non è strettamente necessario trattenere il respiro dopo l'inspirazione. È tuttavia indispensabile generare flussi inspiratori sufficientemente elevati per consentire l'attivazione del DPI. Ogni inalatore ha una propria resistenza intrinseca: DPI dotati di una resistenza particolarmente elevata sono utilizzati con difficoltà da pazienti in grado di effettuare solo un modesto sforzo respiratorio (PIF) come bambini, anziani e pazienti severamente ostruiti. Inoltre, la polverizzazione del farmaco richiede di solito un eccipiente che ne permetta la dispersione (ad esempio lattosio: prestare cautela con i pazienti diabetici).

I DPI possono essere classificati in tre categorie a seconda del modello del loro contenitore di dose:

• DPI monodose: funzionano rilasciando il farmaco in polvere da una capsula forata (es. Aerolizer,

HandiHaler (DPI a unità-dose multiple): ogni confezione contiene 4 o 8 dosi di farmaco. Ogni capsula viene forata quando il coperchio viene sollevato permettendo al farmaco di essere assunto con la bocca.

Diskhaler (DPI multi-dose): misurano la dose a partire da un reservoir di farmaco in polvere o erogano singole dosi attraverso blister premisurati. Esempi di DPI di questo tipo sono Twisthaler, Flexhaler e Diskus.

Esempi di DPI includono Turbohaler, Genuair, Diskus, HandiHaler e aerolizer.

PRINCIPALI ERRORI DELLA TECNICA di UTILIZZO DEI DPI:

• Mancata foratura o apertura della dose
• Mancata attivazione
• Espirare nel boccaglio
• Applicare un flusso inspiratorio troppo basso
• Non espirare fino a volume residuo prima di inalare
• Apnea inadeguata o inesistente
• Non controllare il contatore per verificare se il dispositivo sia vuoto

È bene ricordare al paziente di sciacquare sempre la bocca dopo ogni erogazione per ridurre il rischio di irritazioni o candidosi del cavo orale.