Sistema immunitario, Istologia

CH.

regione Fc → coda Y ( C terminali di entrambe le catene pesanti). Capacità di

◦ legarsi ai recettori sulla superficie delle cellule o complemento.

Fab e Fc rappresentano i domini funzionali delle Ig

TIPI DI Ig:

• IgM :

PM: 900 kDa

◦ costituita da 5 unità Ig identiche → 10 siti per l'antigene

◦ 10% delle proteine plasmatiche

◦ prodotte per prime ( pre-B)

◦ classe principale in risposta primaria. Quando Fab legano antigene, Fc legano e attivano

◦ il complemento.

vita media: 6 giorni

◦

• IgD:

1% Ig plasmatiche

◦ espresse sui linfociti B vergini

◦ sono recettori di membrana che legano l'antigene e attivano la proliferazione e

◦ differenziazione dei B

• IgG:

peso: 150 kDa

◦ 75% Ig circolanti

◦ durante la risposta secondaria penetrano negli spazi extravascolari

◦ immunizzazione passiva del neonato ( attraverso la placenta)

◦ dopo la opsonizzazione, Fc si lega ai neutrofili e macrofagi → gli immunocomplessi

◦ vengono fagocitati e degradati.

vita media: 21 giorni

◦

• IgA:

15 % delle Ig circolanti

◦ si trovano nelle secrezioni ( lacrime, saliva, secrezioni mucosa respiratoria e intestinale)

◦ per impedire l'adesione degli antigeni

forma dimeri, legati fra loro da catena polipeptidica J e da un frammento secretorio

◦ non attraversano la barriera placentare

◦ attivano il complemento

◦ si legano alle superfici cellulari

◦ vita media: 6 giorni

◦

• IgE:

si legano a basofili e mastociti → possono scatenare le reazioni allergiche, liberando

◦ sostanze vasoattive ( istamina, serotonina, leucotrieni, fattore chemiotattico per gli

eosinofili)

ANTIGENE: ogni elemento estraneo all’organismo in grado di indurre una risposta immunitaria

specifica e di interagire con il sistema immunitario (sostanze chimiche, zuccheri, piccoli peptidi,

complessi proteici).

EPITOPO: (o determinante antigenico) è quella piccola parte di antigene che lega l’anticorpo

specifico. La singola molecola di antigene può contenere diversi epitopi riconosciuti da anticorpi

differenti.

Si distinguono, in linea di massima, due tipi di epitopi: sequenziali e conformazionali.

Epitopi sequenziali sono caratterizzati da una specifica sequenza lineare, ad esempio Arg-Glu-Ser.

Quelli conformazionali, a differenza, sono tali in base alla loro struttura tridimensionale.

RIARRANGIAMENTO DEI GENI E VARIABILITA' ANTICORPALE:

• ogni individuo ha 10*7- 10*8 anticorpi diversi ma solo 25.000 geni diversi → variabilità

anticorpale dovuta a riarrangiamento genico:

nelle cellule della linea germinale le regioni variabili e ipervariabili delle catene H e L

◦ delle Ig, sono codificate da una grande molteplicità di alleli, che formano tre gruppi

distinti, situati su tre cromosomi diversi. Si verifica un riarrangiamento casuale

( inversioni, delezioni,..) → variabilità anticorpale.

Nel corso della maturazione dei linfociti B si ha un riarrangiamento somatico del DNA,

◦ sito-specifico: eliminazioni degli introni e fusione casuale segmenti Dna ( By enzimi) →

variabilità anticorpale

durante fusione casuale → comparsa mutazioni → variabilità anticorpale.

◦ Assemblamento catene leggere e pesanti → variabilità anticorpale

◦ ciascun processo indipendente dagli altri

▪ ciascun linfocita B potrà esprimere e riarrangiare un solo allele per catena H e uno

▪ per la catena L ( esclusione allelica)

distruzione dei linfociti che riconoscono il self da parte dei macrofagi ( tolleranza

▪ immunologica)

il linfocito B può sintetizzare catene pesanti che hanno la stessa regione variabile

▪ ( legame con uno stesso antigene) ma con una diversa regione costante →

cambiamento classe e funzione effettrice della Ig ( Switch delle catene pesanti).

Effetto dello Switch → aumentare l'affinità con l'antigene e indirizzare anticorpo

verso le sedi e le funzioni richieste (cosa che dipende da Fc)

Nel midollo osseo: il linfocita B prolifera e matura indipendentemente dal contatto con l'antigene.

• Pro-B:

riarrangiamento dei geni della catena pesante ( esprime su membrana CD9 e ha recettori

◦ per IL7)

• Pre-B:

esprime nel citoplasma IgM

◦ inizia riarrangiamento dei geni per catena L delle Ig

◦

• B-immaturo:

le IgM vengono espresse sulla membrana

◦ vengono quindi prodotte IgD

◦ completato processo di ricombinazione delle catene H e L delle Ig

◦ si dividono per mitosi generando cloni che hanno tutti recettori per lo stesso antigene

◦

linfociti B transizionali → migrano nella milza → linfociti B maturi vergini che possono:

venire in contatto con antigene → attivazione, proliferazione e

▪ maturazione. Diventano:

linfociti B della memoria

▪ o plasmacellule ( deputate a produrre anticorpi)

▪ non entrare in contatto con l'antigene → muoiono entro pochi

▪ giorni

teoria della selezione clonale: (figura sopra)ogni B è un clone di cellule identiche i cui componenti

posseggono sulla propria membrana lo stesso recettore BCR monospecifico. Quando avviene

l'incontro con lo specifico antigene che si adatta con il recettore di un certo clone ( selezione),

questo comincia a dividersi ( espansione clonale), secernendo anticorpi contro quell'antigene

( risposta primaria) e producendo anche cellule della memoria che non secernono anticorpi e non

vanno incontro a una completa differenziazione ( per una eventuale risposta secondaria, più rapida e

intensa) immunità cellulo-mediata ( fa parte della acquisita)

▪ • i principali attori LINFOCITI T:

funzioni:

◦ eliminazione cellule self modificate ( neoplastiche o infettate)

▪ stimolare l'espansione clonale dei linfociti B

▪

l'immunità cellulo-mediata dipende dal legame tra il recettore TCR ( dei

◦ linfociti T) a peptidi estranei presenti sulle cellule self.

Recettori TCR ( eterodimero, catene alpha e beta legate da ponti

▪ disolfuro): i gruppi genici che codificano per catene alpha e beta sono

situati su cromosomi diversi. I segmenti genici codificano per segmenti

costanti o variabili ( come per le Ig) e nel corso della maturazione dei

linfociti T a livello del timo, questi segmenti sono associati in maniera

sito-specifica ( come Ig) → questo comporta la creazione di un numero

rilevante di cloni capaci di riconoscere un singolo antigene. TCR è

associato a complesso CD3 ed è specifico per un unico antigene.

[Paragrafo su libro parla solo di recettori ]

TIMO

• organo primario ( centrale) a struttura linfoepiteliale

• deputato alla maturazione dei linfociti T

• si sviluppa alla 8° settimana e deriva dalla 3° e 4° tasca branchiale. Inizialmente ha struttura

epiteliale ma poi viene colonizzato da elementi linfoidi provenienti prima dal fegato e poi

dal midollo osseo

• costituito da:

timociti ( componente linfoide)

◦

• involuzione fisiologica dopo la pubertà

• struttura :

• 2 lobi → capsula divide in lobuli e poi lobulini. Ogni lobulo formato da zona corticale

( scura) e zona midollare ( cordone ripiegato su se stesso)

• riccamente vascolarizzato, barriera emato-timica

• CELLULE: fig pag 509 vol I

Cellule epiteliali timiche (TEC)( nella parte più esterna → cellule nutrici). Nella zona

◦ midollare → corpuscoli di Hassall

Timociti: piccoli linfociti addensati nella corticale e meno ravvicinati nella midollare

◦ Macrofagi: abbondanti, tra i linfociti e soprattutto in corrispondenza dei vasi sanguigni e

◦ nella giunzione cortomidollare

Cellule Interdigitate: in midollare. Simili a linfonodi

◦

PRESENTAZIONE DELL'ANTIGENE: Cellule che presentano l’antigene Le DC (APC)

esprimono sul loro plasmalemma sia MHC I che MHC II, e fagocitano, catabolizzano, processano e

presentano gli antigeni.

SOTTOTIPI DEI LINFOCITI T

• CITOTOSSICI ( T )

C

uccidono le cellule self che esprimono sulla loro membrana antigeni estranei associati al

◦ MHC I. si tratta di antigeni peptidici derivanti da proteine batteriche o virali ( che hanno

infettato la cellula) oppure da proteine alterate ( a seguito di trasformazione neoplastica.

legame con l'antigene → attivazione linfocita T → proliferazione del clone specifico →

◦ comparsa delle cellule della memoria

il Tc si lega alla cellula infettata ( sinapsi immunologica), polarizza il suo citoscheletro

◦ verso la sinapsi immunologica e vi convoglia vescicole contenenti perforina e proteasi

→ creano dei pori nella membrana e le proteasi entrano e scindono proteine → apoptosi

Tc = 25-35 % linfociti T circolanti

◦

• T-HELPER ( T )

H

riconoscono antigeni estranei legati alla proteine di MHC II esposti sulla superficie delle

◦ cellule che presentano l'antigene.

Legame con antigene → attivazione → espansione clonale → secrezione mediatori

◦ locali ( citochine, interleuchine, linfochine) → attivazione altre cellule

65-75 % linfociti T circolanti

◦

• T gamma-delta

espressione recettore TCR diverso ( ha catene gamma-delta)

◦ presenti soprattutto in cute ed epitelio intestinale

◦ 2% dei linfociti T circolanti

◦ no chiarito ruolo

◦

• T-REGOLATORI ( T T )

R- REG

funzioni:

◦ partecipano al mantenimento della tolleranza immunologica verso il self ( per

▪ impedire malattie autoimmuni), agendo a livello periferico ( eliminano le cellule che

riconoscono il self sfuggite al meccanismo di controllo centrale)

funzioni repressive del sistema immunitario

▪ • feto

• batteri intestinali utili

MATURAZIONE DEI LINFOCITI T

nel timo avviene la maturazione antigene-indipendente ( no esposizione all'antigene). Acquisiscono

i marcatori di superficie: in midollare → CD3 e in corticale → CD4 ( helper e regolatori) e CD8

( citotossici).

• Durante la maturazione avviene il riarrangiamento somatico dei segmenti genici ( come per

B) → riconoscimento moltissimi antigeni.

• Meccanismo di tolleranza immunologica ( eliminazione del self): le cellule epiteliali

timiche, per effetto del fattore di trascrizione AIRE, esprimono un ampio repertorio di

proteine che sono quelle espresse dai vari tessuti dell'organismo. → queste vengono

presentate ai linfociti T in maturazione → se riconoscono il self → eliminati da macrofagi

se AIRE non funziona → malattie autoimmuni

◦ altrimenti vengono secrete nel sangue e vanno nelle aree T dipendenti degli organi

◦ linfoidi secondari

hanno lunga vita. Circolano fra sangue e linfa e organi linfoidi

SISTEMA HLA ( = MHC ma in uomo)

costituito da glicoproteine di membrana

◦ in difesa immunitaria