Sistema circolatorio (parte 1), Anatomia e fisiologia

SA

Inizia con una depolarizzazione che parte da ­50 (pot di riposo della membrana

 ). Quindi si aprono invece che i canali del sodio (cinetica rapida ), si aprono i

canali del calcio (cinetica piu lenta ):

I canali T e poi i canali L(piu lento del T) fanno arrivare il pot. a valori

 positivi.

Poi c’è la ripolarizzazione che inattiva i canali del calcio e attiva i canali i

 canali del potassio (Ks e Kr, ovvero canali KCNQ e HERG) che fanno arrivare

il pot a valori piu bassi della soglia, cosi si attivano i canali FUNNY

permeabili al sodio e al potassio , che facendo entrare sodio fanno ritornare la

membrana a soglia in modo da far riaprire i canali del calcio.

Non c’è pot di riposo perche c’è subito un’altra depolarizzazione perche il

 cuore non puo fermarsi

Canali ionici nelle cellule nodali

(mV) Canali del Ca+2 volt.-dip. (T)

SA

nodo

del Canali del K+ volt.dip.

0

membr.

di -50

Potenziale Canali If (pacemaker)

200 msec Canali pacemaker “f”

Appartengono alla classe dei canali HCN: “canali cationici attivati

dall’iperpolarizzazione”.

I canali del Ca2+ delle cellule nodali

sostengono il pda, ma per essere

attivati necessitano di una

depolarizzazione della membrana.

Questa, nelle cellule autoritmiche,

avviene “spontaneamente” e si chiama

prepotenziale.

Nel tessuto pacemaker, il

prepotenziale (e con esso

l’automatismo cardiaco) è generato

dall’apertura dei canali-f (soglia di

attivazione -50 mV) .

Vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro

apertura genera una corrente entrante che, depolarizzando la membrana, produce il

prepotenziale, quindi il pda successivo.

Le basi molecolar i della r isposta lenta del nodo SA

potenziale “pace-maker”

ICa(L) canali L ad alta soglia inattivanti,

depol veloce depol. veloce

corrente del Na+ e K+ (“funny”), si

If

depol. lenta attiva con le iperpolarizzazioni e si

(pace-maker) deattiva con le depol.

ICa(T canali T a bassa soglia, si attivano

) a -50 mV, contribuiscono alla

depol. depol. lenta

lenta

IKi Canali “inward rectifier”. Sono aperti a

ripolar. pot. negativi e si chiudono durante le

depolarizzazioni.

Ikr , Canali HERG e KCNQ. Si aprono molto

IKs lentamente e sono responsabili della fase

ripolar. di ripolarizzazione.

Differenze

Miocardio

Durata P.A. è 200­400

 Accoppiamento eccitazione \contrazione è 10­15ms

 Durata contrazione singola è 300­400 ms

 Scheletrico

 è 0,5­3 ms

Durata P.A

4ms

 10­100 ms

 Potenziale d’azione dei tessuti di

conduzione e di lavoro

Potenziale di riposo è ­90mV.

Si distinguono 5 fasi : (da 0 a 4)

(0) = salita rapidissima per apertura dei canali del sodio (depolarizzazione). Si raggiungono

 20mV.

(1)= al picco si chiudono i canali del sodio e si aprono quelli del potassio Transitori

 (ripolarizzazione non completata perche non si ritorna a ­90 ma a 0mV e da qui decresce

lentamente ).

(2)=se ci fossero solo i canali del potassio la ripolarizzazione continuerebbe invece si aprono i

 canali del calcio per mantenere stabile la depolarizzazione e si chiudono i canali del potassio .

(3)= si iniziano a riattivare i canali del potassio Ks e Kr per ripolarizzare

 (4) = si riattiva la Ki (inward rectifiers = conducono meglio in iperpolarizazione e sono chiusi in

 depolarizzazione) .questi servono a mantenere stabile il pot di membrana (­90mV) e servono alla

ripolarizzazione.

Canali ionici nel muscolo ventricolare e atriale

INa sostenuta da canali del

depol. Na+ a veloce attivaz. e

veloce inattivaz.

sostenuta da canali del

ICa

depol Ca2+ di tipo L

+.

plateau Canali “inward rectifier”

IKi

plateau aperti a pot. negativi e

chiusi a pot. positivi

Canali HERG e KCNQ, con

Ikr , Iks lenta attivazione a pot.

ripolar. positivi e rapida attiv.

durante iperpol (HERG)

Effetti dei Ca­antagonisti sulla contrazione cardiaca

Bloccanti specifici dei

canali del Ca2+ di tipo L

(diltiazem, nifedipina,

nitrendipina) causano

forti riduzioni della forza

di contrazione ma piccoli

effetti sul p. d’azione.

Il calcio dei canali L è

importante perche

determina la durata del

plateau del PA.. E cio

viene dimostrando usando

degli bloccanti che non

andranno a intaccare

l’ampiezza o il plateau

ma la forza di contrazione

, dimostrando quindi che

la fase di plateau è

determinata dalla

chiusura dei canali Ki

(inward…)

Accoppiamento

eccitazione\contrazione

Avviene nelle cellule atriali e ventricolari di lavoro (perche

 gli altri tipi hanno poche miofibrille) e comprende due fasi:

1. Fase veloce: entrata del calcio tramite i canli del calcio L

diffusi non solo nei tubuli T, ma su tutta la membrana

2. Fase lenta: arrivo del calcio dal sarcolemma ai rianodina

(RyR2), per liberare altro calcio dai reticoli sarcoplasmatici,

in modo da raggiungere un alta concentrazione e dar inizio

al CICLO dei PONTI TRASVERSI.

Ruolo del Ca2+ nell’accoppiamento eccitazione­contrazione

1- conduzione p. d’azione

2- apertura canali Ca2+,

ingresso Ca2+

3- rilascio di Ca2+dal RS

4,5- aumento Ca2+ intracel

6- legame del Ca2+

alla troponina, inizio

contrazione

7- distacco del Ca2+ dalla

troponina,

rilasciamento muscol.

8- Ca2+ viene trasportato

nel RS

9- Ca2+ viene scambiato

con Na+

10- la pompa Na+/K+

mantiene il gradiente

del Na+

Ciclo ponti trasversi

È molto simile a quello scheletrico ma ha delle differenze :



1. La concentrazione di calcio è minore (7)

2. Stiramenti di entità minori

3. Curva tensione­lunghezza sviluppa forza per minori variazioni di

lunghezza

4. Componente elastica maggiore

La contrattilità è detta inotropismo ed è la propieta delle fibre

miocardiche eccitate di accorciarsi e sviluppare tensione ,o in

condizioni isometriche di sviluppare solo tensione.

Controllo nervoso del cuore

Il cuore è innervato da simpatico (Nor) e parasimpatico (ACH) con effetti

opposti:

Il simpatico che innerva sia atrii che ventricoli ,ha un azione positiva:



1. Cronotropo + = incrementa frequenza cardiaca

2. Dromotropo + = aumenta velocità di conduzione

3. Batmotropo + = aumenta eccitabilità

4. Ionotropo + = aumenta gettata cardiaca

Il parasimatico invece tramite il vago ,che innerva atrii e nodi, ha

.

funzione opposta.

Noradrenalina

La noradrenalina (simpatico) si lega ai recettori BETA ­1 che

 attivano l’adenilato­ciclasi e di conseguenza l’apertura dei canali del

calcio L e quindi permettono :

1. Aumento sistole (ionotropo)

2. Ampiezza del Pa aumenta velocità di conduzione(dromotropo)

3. Maggiore dep. Aumenta eccitabilità cardomiociti (batmotropo)

4. Pot di pacemaker insorge piu velocemente , e si ha maggiore

frequenza cardiaca(cronotropo)

Effetti di una maggiore attivit à simpatica

(NA) sulle cellule “pacemaker” • la cellula si depolarizza

maggiormente

• aumenta la frequenza

cardiaca

• aumenta la forza di

contrazione cardiaca

• azione mediata dal β

recettore adrenergico 1-

s α

AR e G

La NA attiva i canali del

Ca2+ di tipo L

β1­AR

Meccanismo d’azione della NA mediata da

(effetto cronotropo e inotropo positivo)

nodo SA ventricolo • stimolazione del sistema nervoso

simpatico (NA)

• rilascio di catecolamine (A) dalla

midollare surrenale

Stimoli

Stimolazione simpatica • attivazione della AC mediata da

s

β α

1-AR e G

• aumento dei livelli di cAMP e

PKA

• aumentata fosforilazione

PKA-dipendente dei canali L

• aumento delle correnti di

cardiaco_2

Ca2+ entranti

Effetti • aumento della frequenza

cardiaca

• aumento della forza di

contrazione cardiaca

Acetilcolina

L’aCh è rilasciata dal vago e va sui recettori muscarinici

 M2 che attivano proteine Gs che attivano a loro volta i

canali del potassio e quindi si ha iperpolarizazione. E si

hanno tutti gli effetti opposti a quelli di prima.

Pero l’acetilcolina è piu importante nel influenza del

 cuore, perche se inattivati i recettori della noradrenalina

con del PROPANOLOLO non si hanno grosse variazioni

dell’attività cardiaca ,invece inibendo i muscarinici con

dell’atropina , allora si ha un forte incremento

dell’attività cardiaca.

Meccanismo d’azione dell’A Ch mediata dal recettore

muscar inico M2 (ef fetto cronotropo negativo)

2

L’ACh, attraverso il recettore M , attiva una subunità proteica

s

βγ

G che apre un canale KACh aperto

chiuso M2-attivato βγ α-

 il canale KACh è attivato dalla subunità G (e non da

s

GTP come indicato in figura)

 azione diretta e veloce che avviene in membrana

maggior iperpolarizzazione

cellula cardiaca a riposo Vm = -80 mV

Vm = -70 mV s

βγ

 il canale KACh è attivato dalla subunità G

 causa un ulteriore ripolarizzazione della cellula

 azione diretta e veloce che avviene lungo la

Modulazione muscar inica dei canali del Ca2+ L cardiaci

(ef fetto inotropo negativo)

ventricolo • stimolazione del sistema

nervoso parasimpatico

(ACh)

• attivazione del recettore

Stimoli 2 i α

M e di G

• inibizione dell’adenilato

ciclasi (AC)

• riduzione dei livelli di

cAMP e PKA

• ridotta fosforilazione PKA-dipendente dei canali L

• riduzione delle correnti di Ca2+ entranti

Effetti • diminuzione della forza di contrazione cardiaca

Effetti di una maggiore attivit à parasimpatica

(A Ch) sulle cellule “pacemaker” • la cellula si iperpolarizza

maggiormente

• diminuisce la frequenza

cardiaca

• diminuisce la forza di

contrazione cardiaca

• azione mediata dal recettore

2 s

βγ

muscarinico M e G

L’ACh attiva un

canale del K+ ACh-

dipendente

Effetti della stimolazione vagale sull’attivit à cardiaca del “pacemaker”

Aumentando la frequenza di stimolazione del nervo vago (2, 10,

20 Hz, impulsi/sec), aumenta la quantità di ACh rilasciata sulle

cellule del nodo SA

Blocco dell’attività cardiaca

du