Biologia e genetica generale e molecolare - sintesi del colesterolo

Regolazione della sintesi del colesterolo

Il colesterolo presente nei tessuti ed in circolo può derivare dalla dieta oppure essere originato a livello tessutale per sintesi ex-novo. Quest'ultimo processo, seppure possibile in tutti i tessuti, di fatto è attivo solo a livello epatico ed in minor misura a livello intestinale. La velocità di sintesi del colesterolo in questi due tessuti è regolata dalla quantità dello sterolo presente nel tessuto stesso. Questa regolazione a feed-back è mediata prevalentemente da variazioni dell'ammontare e dell'attività della idrossimetilglutaril coenzima A riduttasi, l'enzima che catalizza la conversione di idrossimetil-glutaril coenzima A in acido mevalonico, considerato regolatore dell'intero processo. L'enzima è controllato per svariate modalità:

Controllo della riduttasi

• La velocità di sintesi dell'm-RNA della riduttasi è controllata da una proteina definita sterol regulatory element binding protein (SREBP) che funge da fattore di trascrizione. Essa si lega ad una breve sequenza nucleotidica distribuita sull'estremo 5' del DNA genomico della riduttasi, definita sterol regulatory element (SRE). Nello stato inattivo SREBP è ancorata alla membrana del reticolo endoplasmico o alla membrana nucleare mediante il suo estremo N-terminale. Quando i livelli di colesterolo cadono, una proteasi si rende attiva ed attacca SREBP staccando un frammento peptidico dall'estremo N-terminale; per questa modificazione SREBP diventa solubile e si porta al nucleo dove va a legarsi a SRE e del pari a sequenze del DNA appartenenti a geni che codificano proteine coinvolte nella sintesi del colesterolo, attivando in ogni modo la sintesi del colesterolo. Quando i livelli di colesterolo salgono, la proteasi atta a liberare SREBP si inattiva e di conseguenza la liberazione di SREBP in forma solubile rallenta e la trascrizione del mRNA della riduttasi viene fortemente compromessa. Inoltre SREBP presente nel nucleo va incontro ad una rapida proteolisi.

• La velocità di traslazione del mRNA della riduttasi è inibita da metaboliti non steroidei derivati dell'acido mevalonico e del pari da colesterolo della dieta.

• La degradazione della riduttasi è sotto stretto controllo. L'enzima è distribuito sulla membrana del reticolo endoplasmico con il lato C-terminale, che porta il sito catalitico, protrundente nel citoplasma; il dominio transmembrana funge invece da fattore di regolazione. Inoltre, esso va incontro ad oligomerizzazione in risposta a concentrazioni crescenti di steroli, in particolare di colesterolo, processo che rende la riduttasi più sensibile all'azione di proteasi che ne promuovono la...