Segnalazione cellulare

Dipendente da contatto: il messaggero molecolare

Il messaggero molecolare è situato sulla cellula secretrice e per questo necessita di un contatto diretto con la cellula bersaglio. Un esempio è la migrazione dei leucociti.

Agonismo e antagonismo

Un agonista è una molecola che si lega al recettore e ne attiva la funzione. Un antagonista è una molecola che, pur legandosi selettivamente al recettore, non è in grado di attivarlo. L'antagonista può essere ortosterico, se si lega al sito di legame, o allosterico, se si lega in un sito diverso.

Nel caso di antagonista ortosterico, vi è inibizione competitiva, in quanto agonista e antagonista competono per lo stesso sito di legame, ma tuttavia soltanto l'agonista riesce ad attivare il recettore.

Nel caso di antagonista allosterico, vi è inibizione incompetitiva, ovvero inattiva il sito attivo mediante un cambio conformazionale. Un esempio di antagonista competitivo è la caffeina.

Recettori

Lettura lunga ma interessante.

ottima come passatempo

Nella comunicazione cellulare ciò che è importante è il recettore, non tanto il messaggero.

Uno stesso messaggero può comunicare messaggi diversi a seconda del recettore con cui si lega, ed è merito dei recettori se nella cellula avviene quel determinato effetto perché essi stabiliscono il modo in cui viene trasdotta l'informazione, ovvero stabiliscono la risposta cellulare.

Hanno elevatissima affinità per il ligando (consentendo una risposta cellulare anche a basse concentrazioni di quest'ultimo), sono selettivamente specifici per una o poche molecole e per operare legano il ligando con interazioni deboli e formano il complesso ligando-recettore (similmente a come fanno gli enzimi col substrato).

Il messaggero inoltre può funzionare sia da agonista che antagonista, nel senso che può attivare o inibire la risposta cellulare.

Desensitizzazione, downregulation e upregulation

I recettori possono andare

superficie sono quelli che si trovano sulla membrana cellulare e sono in grado di legare i ligandi presenti nell'ambiente esterno alla cellula. Questi recettori possono essere di diversi tipi, come recettori ionotropici o recettori accoppiati a proteine G. Recettori intracellulari, invece, si trovano all'interno della cellula, generalmente nel citoplasma o nel nucleo. Questi recettori sono in grado di legare ligandi che sono in grado di attraversare la membrana cellulare, come ad esempio gli ormoni steroidei. La desensitizzazione recettoriale è un processo che si verifica quando un recettore viene esposto in modo continuo a un ligando. Questo porta a una riduzione della risposta del recettore al ligando, poiché il recettore subisce una modifica conformazionale che gli impedisce di rispondere in modo efficace al ligando. La downregulation è un processo che si verifica in seguito alla desensitizzazione recettoriale. In questo caso, alcuni recettori vengono internalizzati, cioè vengono portati all'interno della cellula, riducendo così il numero di recettori presenti sulla membrana cellulare. Questo processo serve a regolare la risposta cellulare a un ligando eccessivamente presente. L'upregulation, invece, è il fenomeno opposto alla downregulation. In questo caso, vengono esposte sulla membrana cellulare vescicole contenenti recettori, al fine di aumentare il numero di recettori disponibili per legare un ligando troppo poco concentrato. In conclusione, la desensitizzazione, la downregulation e l'upregulation sono fenomeni che regolano la risposta cellulare ai ligandi. Questi processi sono importanti per mantenere l'omeostasi cellulare e garantire una risposta adeguata ai segnali provenienti dall'ambiente esterno.superficie è costituito da una porzione extracellulare che si lega al ligando, una porzione transmembrana che attraversa la membrana cellulare e una porzione intracellulare che attiva la cascata di segnali. I recettori di superficie sono divisi in due categorie principali: recettori ionotropici e recettori metabotropici. I recettori ionotropici sono canali ionici che si aprono in risposta al legame del ligando. Questa apertura permette il passaggio di specifici ioni attraverso il canale, generando un segnale elettrico. I recettori metabotropici, invece, innescano una cascata di reazioni biochimiche all'interno della cellula in risposta al legame del ligando. Queste reazioni coinvolgono i cosiddetti secondi e terzi messaggeri, che trasmettono il segnale all'interno della cellula e culminano nell'effetto biologico desiderato. In sintesi, i recettori di superficie sono antenne molecolari che captano i messaggeri idrofili presenti nel liquido interstiziale. Essi convertono il segnale chimico in un segnale elettrico (recettori ionotropici) o attivano una cascata di reazioni biochimiche (recettori metabotropici) che portano all'effetto biologico desiderato.è soltanto il primo tassello di una serie coordinata di enzimi emolecole varie che conducono all'attivazione finale di un effettore in grado di determinare la risposta biologica. Le principali vie di trasduzione del segnale sono queste:

• La trasduzione del segnale spesso va incontro al fenomeno di amplificazione del segnale.
• Un messaggero extracellulare provoca la formazione di molti messaggeri intracellulari che provocano la formazione di ancor più messaggeri, e via dicendo.
• In genere la risposta cellulare dipende dal numero di complessi recettore-messaggero che si formano.
• Il numero dei complessi recettore-messaggero dipende dalla concentrazione del messaggero, dei recettori e dall'affinità recettoriale.

I recettori ovviamente influenzano il numero max di complessi ligando-recettore che si possono formare. I principali tipi di recettori metabotropici sono i GPCR e quelli associati a chinasi, i quali hanno una via di trasduzione in comune. In genere lo

Lo stadio finale della trasduzione del segnale è la fosforilazione di una proteina effettore responsabile di un processo biologico, la cui fosforilazione, processo affidato alle protein-chinasi, può aumentarne o diminuirne l'attività.

Le proteine chinasi sono formate da quattro subunità: due R e due C. In assenza di cAMP le subunità C sono unite a quelle R, ma quando il cAMP aumenta di concentrazione esso si sostituisce alle subunità C, e la PK diventa attiva.

Le PK possono fosforilare la serina o la treonina (attivate da secondi messaggeri), oppure la tirosina (attivate da primi messaggeri).

L'azione opposta delle chinasi e dell'adenilato ciclasi è attuata dalle proteine fosfatasi (PP), che idrolizzano il gruppo fosfato inattivando la proteina effettore, e dalle fosfodiesterasi (PDE), che deciclizzano il cAMP e inibiscono la risposta cellulare.

Il viagra agisce inibendo la PDE 5, situata nel sistema

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riproduttivo.Il cGMP attiva una PKG coinvolta nella vasodilatazione, e quando aumenta la suaconcentrazione i vasi sanguigni del pene si dilatano e aumenta l'afflusso di sangue, conconseguente erezione. Nel momento in cui invece non serve più vasodilatazione e erezione,la PDE 5 degrada il cGMP e la PKG non fosforila la sua proteina effettrice responsabile dellavasodilatazione.Se la PDE 5 è inibita mediante il viagra, il cGMP resta sempre in circolo e continua ad attivarela PKG che continua a fosforilare la proteina effettrice responsabile della vasodilatazione. Inquesto modo, il pene continua a essere eretto.

GPCR (G protein-coupled receptor)
Sono recettori associati a proteina G.
Hanno una struttura eptaelicale: sono composti da una singola catena polipeptidicamultipasso (di 1100 residui) che si ripiega a forma di serpentina e attraversa 7 volte lamembrana con 7 alpha-eliche. Sono presenti 6 loop che uniscono i domini transmembrana:il quinto loop (tra la quinta e la

La sesta alpha-elica ospita il sito di legame con la proteina G. Le proteine G sono GTPasi periferiche legate sul versante citoplasmatico della membrana e in grado di navigare lungo il plasmalemma. Le proteine G possono essere di due tipi: eterotrimeriche o monomeriche. Le eterotrimeriche sono formate da tre subunità: alpha, beta e gamma. La subunità alpha è quella funzionalmente più importante in quanto è quella che contiene il sito di legame per il GDP/GTP e ha attività GTPasica. Possono essere attive o inattive: la forma attiva è quella legante il GTP, quella inattiva lega invece il GDP. Il funzionamento di un recettore associato a proteina G eterotrimerica è questo:

• il ligando si lega al sito recettoriale;
• avviene un cambio di conformazione tale da aumentare l'affinità tra il recettore e il trimero della proteina G, così che la proteina G legata perifericamente sul versante citosolico del plasmalemma incontri il

sito di legame e si lega al recettore; ● il legame tra la proteina G e il recettore determina un cambiamento conformazionale della subunità alpha tale da fargli rilasciare GDP e legare GTP; ● il legame con il GTP determina l'attivazione di alpha e il suo distacco dal blocco beta-gamma, che naviga sulla membrana fin quando non incontra il suo target; ● una volta che alpha-GTP si lega all'enzima target, lo fosforila mediante l'idrolisi del fosfato gamma del GTP e ne stimola l'attività o la inibisce a seconda della proteina G in questione. A questo punto si ha l'amplificazione del segnale: vengono prodotte molte molecole seconde messaggere a partire da una sola; ● una volta che alpha idrolizza il GTP, diventa inattiva, si lega nuovamente al blocco beta-gamma e il ciclo ricomincia al legame di un nuovo messaggero col recettore. I principali bersagli delle proteine G eterotrimeriche sono: ● adenilato ciclasi e guanilato ciclasi, attivate dalleproteine G e inibita da quelle G (Gs i se G sono attivati da ligandi diversi);i● fosfolipasi C, attivata dalle proteine G ;q● 2+canali ionici, in particolare quelli del Ca .Via di trasduzione dell’adenilato ciclasi e guanilato ciclasiL’adenilato ciclasi è un enzima con il sito attivo rivolto sul versante citoplasmatico delplasmalemma.Presenta due siti di legame allosterici, uno per G e uno per G .s iQuando l’enzima viene fosforilato da una G inizia a sintetizzare molecole di cAMP da ATP.sIl cAMP è uno dei secondi messaggeri più importanti, e attiva le protein-chinasi A (PKA, Asignifica che sono attivate da cAMP). Le protein-chinasi sono enzimi deputati allafosforilazione di proteine effettrici, che ne determina la loro attività/inattività.Quando la risposta cellulare deve essere inibita, viene rilasciato il ligando che attiva proteineG , che fanno calare la concentrazione citosolica di cAMP.iUn esempio di questo processoè l’enzima tandem della gluconeogenesi/glicolisi. La via è identica per quanto riguarda la guanilato ciclasi, soltanto che produce cGMP e la proteina chinasi è la PKG). Via di trasduzione della fosfolipasi C: La fosfolipasi C è un enzima di membrana. La proteina G fosforila la fosfolipasi C ed essa catalizza la scissione del fosfatidilinositoloqbisfosfato in diacilglicerolo e inositolo trifosfato (IP3). IP3, secondo messaggero, agisce su dei recettori ionotropici intracellulari del calcio situati sul REL, e questo determina l’entrata nel citosol degli ioni calcio. A questo punto il diacilglicerolo fosfato dalla fosfolipasi C e gli ioni calcio attivano la protein-chinasi C (PKC), che determina poi la fosforilazione dell’enzima effettore, responsabile della risposta cellulare. Per quanto riguarda le protein G monomeriche, RAS è una di quelle.