Riassunto esame Fisiologia, prof Vassanelli

INFIAMMAZIONE NEUROGENA

Come è codificato lo stimolo dolorifico dato da una lesione cutanea:

a livello del derma papillare ci sono le terminazioni libere che risentono dello stimolo dolorifico e inviano

potenziali d’azione al midollo spinale; le terminazioni presentano delle collaterali che mediano un trasporto

del potenziale d’azione inverso rispetto al suo percorso fisiologico (trasporto antidromico): il potenziale

d’azione generato, oltre a inviare il segnale a livello del midollo, torna indietro attraverso questo percorso

antidromico e induce il rilascio a livello dei terminali sinaptici delle collaterali delle terminazioni libere di

neuropeptidi. I 2 principali neuropeptidi sono:

-Sostanza P (tachipinina) con 11 amminoacidi

-CGRP (peptide relativo al gene della calcitonina)

Questi neuropeptidi, rilasciati a livello della zona lesionata, si legano ai recettori e vanno ad agire sulla

superficie dei vasi sanguigni in loco: in seguito ad un processo di vasodilatazione (aumento di permeabilità)

viene rilasciato un precursore chiamato chininogeno che è uno zimogeno della bradichina.

La bradichinina induce, a livello della zona lesa, un processo che avviene nei mastiociti detto degranulazione

mastiocitaria, ovvero il rilascio di granuli (all’interno contengono varie sostanze eparina, istamina, serotonina)

presenti nei mastiociti. 58

L’istamina ha un effetto vaso attivo, induce vasodilatazione tipica del rossore cutaneo.

Istamina e serotonina sono rilasciate in una zona in cui ci sono anche altre sostanze quali prostaglandine

(prodotte a partire acido arachidonico), che possono essere pro o anti infiammatorie.

+

Serotonina, prostaglandine, ioni k , istamina, eparina costituiscono la zuppa infiammatoria.

A livello del terminale nocicettivo è presente, in porzione apicale, un recettore TRPV1 (recettore della

capsaicina). Bradichinina e prostaglandina E2 si legano ai propri recettori presenti nella terminazione

nocicettiva: i recettori sono metabotropici a 7 domini TM accoppiati a proteina G.

- Bradichina attiva la proteina Gq che induce la risposta mediata da PLP C – DAG – PKC e infine fosforilazione

e attivazione del canale TRPV 1.

- Prostanglandina si lega a recettore accoppiato a Gs che, tramite il pathway cAMP, fosforila e attiva TRPV1.

+ 2+ +

TRPV1, una volta attivato, induce l’ingresso di Na e Ca e l’uscita di K (antiporto).

+

Il Na , una volta entrato nel terminale nocicettivo, induce depolarizzazione della membrana: la

+ + +

depolarizzazione permette un ingresso indotto da Na di altro Na tramite i canali voltaggio-dipendenti del Na

+ +

(processo chiamato rilascio del Na indotto dal Na ) e provoca la genesi di potenziali d’azione.

2+

Il Ca ha varie funzioni intracellulare: una è quella di indurre l’esocitosi vescicolare dei neuropeptidi (come

CGRP e sostanza P)

+ +

Anche H , ATP, K agiscono su TRPV1.

Tutti questi fenomeni infiammatori che avvengono hanno lo scopo di:

1) generare il potenziale d’azione che viene inviato fino alla radice dorsale del midollo spinale 2)

mediare un meccanismo detto riverberante auto generativo che serve per inviare uno stimolo adeguato al

midollo spinale.

NOCICETTORE +

Aumenta la [Na ] e

Attivano recettore attiva canali voltaggio

TRPV1 dipendenti

BRADICHININA e Potenziale d'azione

PROSTAGLANDINE si

MIDOLLO SPINALE riverberante che adegua

legano ai loro recettori lo stimolo nocicettivo

metabotropici

PERCOSO ANTIDROMICO

•produzione SOSTANZA P DEGRANULAZIONE

•CGRP MASTOCITARIA

(eparina,istamina)

ZONA LESIONATA Nell'epitelio c'è la

•viene indotta la PRODUZIONE

VASODILATAZIONE CHININOGENO →

BRADICHININA

1 Schema Infiammazione Neurogena 59

Le informazioni nocicettive sono inviate alla corteccia somatosensoriale primaria attraverso delle vie:

1. fascio spino-talamico laterale (già vista)

2. via spino-reticolare: è un circuito polisinaptico che origina a livello del midollo spinale e proietta

passando attraverso la formazione reticolare del mesencefalo (in realtà la formazione reticolare passa

per tutto il tronco encefalico) e proietta verso i nuclei del talamo. Dal talamo le informazioni sono

inviate in corteccia.

Importante perché dà informazioni non solo di tipo nocicettivo dolorifico ma dà anche i riflessi

nocicettivi (risposte motorie stereotipate)

3. via spino-mesencefalica: parte dal midollo spinale. Le sue proiezioni decorrono lungo il collicolo

(cordone) anteriore del midollo e proiettano verso diversi nuclei: passano, per esempio, attraverso i

collicoli superiori, i nuclei della formazione reticolare, in particolare attraverso PAG (nucleo della

sostanza grigia periacqueduttale). Inoltre questa via decorre lungo il nucleo para brachiale dell’area

ventrale tegmentale e diffonde fino all’amigdala, una piccola ghiandola nella porzione terminale

dell’ippocampo.

Importate non solo per la codifica dolorifica ma per la componente emotiva del dolore. Da PAG

originano dei neuroni che discendono verso il midollo che mediano una risposta analgesica endogena

(mediata da sistemi endogeni come quelli degli oppiodi e cannabinoidi).

4. via spino-ipotalamica: proietta dal midollo spinale all’ipotalamo; media i riflessi vegetativi

neuroendocrini e cardio-vascolari del dolore

Il talamo è un aggregato di nuclei; gli stimoli sensitivi possono giungere:

 talamo laterale: al talamo laterale proiettano le vie spino-talamiche. Giungono pertanto informazioni

riguardanti l’intensità e la localizzazione dello stimolo nocivo.

 talamo mediale: al talamo mediale proiettano le vie spino-reticolari. E’ importante per i riflessi nocivi

e perché è coinvolta la componente affettiva ed emotiva del dolore.

La sostanza grigia pericqueduttale (PAG) è quella porzione di materia grigia che circonda l’acquedotto di SIlvio

(nel mesencefalo). Inoltre PAG contiene corpi cellulari (pirenofori).

Ha un ruolo molto importante perché partecipa alla componente emozionale del dolore e media risposte

analgesiche endogene. L’encefalo è in grado di bloccare il dolore o produrre analgesia attraverso le vie

discendenti analgesiche endogene. Il dolore può essere una condizione debilitante ma l’encefalo, se spinto

dalla volontà e dalla motivazione, attiva sistemi endogeni di tipo analgesico.

Le informazioni giungono all’encefalo, arrivano a PAG che proietta verso altri nuclei nel tronco encefalico , per

esempio il nucleo Rafe Magnus (da cui originano le proiezioni serotoninergiche). Passa inoltre attraverso la

formazione reticolare laterale.

Dai nuclei partono altre proiezioni discendenti che giungono fino al midollo spinale dove prendono sinapsi con

interneuroni presenti nel midollo spinale: normalmente l’informazione nocicettiva viene proiettata in senso

ascendente tramite il neurone afferente o di primo ordine che presenta il ganglio all’esterno del midollo

spinale. Il neurone di primo ordine entra nelle corna dorsali del midollo spinale e prende contatto sinaptico

con un neurone di secondo ordine che proietta verso il talamo. Ciò che permette la trasmissione del segnale

dolorifico tra in neurone di primo e secondo ordine è la tachinina o sostanza P.

Gli interneuroni intercalati nella sostanza grigia del midollo spinale mediano due azioni analgesiche:

-rilascio di encefalina, un oppioide, che va a legarsi sui recettori (di tipo delta) per gli oppioidi presenti a livello

del bottone presinapitco del neurone afferente (autorecettori presinaptici). Così l’encefalina inibisce il rilascio

di sostanza P dal neurone di primo ordine. 60

-rilascio di encefalina che si lega ai suoi recettori presenti sulla membrana postsinaptica del neurone di

secondo ordine e induce la genesi di potenziali post sinaptici inibitori che si sommano ai potenziali post

sinaptici eccitatori generati dalla sostanza P: modulano la propagazione del segnale nocicettivo nel neurone

di secondo ordine.

I sistemi analgesici endogeni possono favorire l’iperalgesia (aumento del dolore), soprattutto in persone che

soffrono di depressione o malattie psichiatriche, patologie che alterano i circuiti dell’encefalo e quindi le vie

discendenti sono mal funzionanti.

Modulazione del dolore da parte delle fibre a-beta derivate dai meccanocettori della pelle:

Sfregare una parte del corpo vicina a una zona del dolore fa rallentare la percezione del dolore: ciò accade per

la teoria del controllo a cancello di Melzack e Wall che postula l’esistenza di interneuroni inibitori che si

possono intercalare nella sinapsi tra il neurone di primo e secondo ordine.

-In un dolore non modulato (fig. A): il dolore è trasmesso tramite fibre C (dolore secondario urente) che hanno

delle collaterali. La fibra principale invia il segnale dolorifico al neurone di secondo ordine che poi lo proietta

fino al talamo; a questo livello potrebbero agire degli interneuroni inibitori che modulano negativamente la

trasmissione del dolore nel neurone di secondo ordine. La collaterale della fibra C fa sinapsi a livello del soma

dell’interneurone inibitorio, se è presente, e inibisce l’azione dell’interneurone inibitorio

-> si ha l’inibizione del neurone che media l’inibizione del neurone di secondo ordine -> la proiezione dolorifica

arriva al talamo.

-In un dolore modulato(fig. B): si attivano i meccanocettori cutanei che attivano delle fibre A-beta,

mielinizzate, che riattivano l’interneurone inibitorio che era stato inibito dalla collaterale della fibra C

-> l’interneurone inibitorio è di nuovo attivo e così può svolgere la sua funzione, cioè riduce l’intensità

dolorifica che viene inviata al talamo.

Il dolore può essere localizzato in zone del corpo lontane dalla zona di origine della lesione stessa, soprattutto

per quanto riguarda il dolore viscerale. 61

Zone di Head = zone del corpo in cui si provano sensazioni dolorifiche in riferimento ad un dolore che proviene

da un’altra zona del corpo.

Esempio: reflusso gastroesofageo provoca dolore che si irradia a livello del polmone sinistro, spalla e braccio

sinistro e può essere confuso con dolore cardiaco che è irradiato sia sulla parte sinistra del corpo che su tutto

il braccio sinistro, è un dolore molto forte.

Quindi il dolore viscerale può dare origine a un valore riferito.

Ci sono scale di valutazione del dolore per monitorare il decorso del dolore:

-scala di VAS (scala analogica visiva)

-scala della faccia (nei bambini)

FARMACI PER LA TERAPIA DEL DOLORE:

Analgesici non oppioidi

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): bloccano COX1 e COX2 che formano prostaglandine e

leucotrieni a partire dall’acido arachidonico. Effetti collaterali: gastriti e ulcera per mancanza di prostaglandina

E2 che evita che la parete dello stomaco venga lesa dagli acidi