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Riassunto esame Biochimica dell'esercizio fisico, prof Piccoli Appunti scolastici Premium

Appunti di bilancio dell'esercizio fisico basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Piccoli dell’università degli Studi Carlo Bo - Uniurb, facoltà di Scienze motorie, Corso di laurea magistrale in scienze dello sport. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Biochimica dell'esercizio fisico docente Prof. G. Piccoli

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Poiché tutti gli enzimi deputati al metabolismo del glicogeno si trovano in un unico

granulo, sembrerebbe che la glicogenesi e la glicogenolisi possano avvenire

contemporaneamente. Se ciò fosse vero, il risultato finale sarebbe l’idrolisi di un

composto fosfato ad alta energia quale l’UTP. Per evitare ciò, la glicogeno fosforilasi

deve essere attivata quando la glicogeno sintasi è inattiva e viceversa.

Un enzima può essere attivo e l’altro simultaneamente inibito se i due rispondono in

maniera opposta allo stesso stimolo. La regolazione principale di questi enzimi è

l’attacco covalente di un gruppo fosfato (fosforilazione) che richiede una protein

chinasi. Per rimuovere il fosfato occorre una fosfoproteina fosfatasi.

Per il controllo del metabolismo del glicogeno, molecole segnale esterne (adrenalina,

insulina e glucagone) si legano a specifici recettori di membrana attivando protein

chinasi che fosforilano specifiche proteine, ovvero la glicogeno fosforilasi (GP) e la

glicogeno sintasi (GS) nel caso specifico.

La fosforilazione attiva la fosforilasi (forma GPa) e inattiva la sintasi (forma GSb). La

rimozione del gruppo fosfato mediante una fosfoproteina fosfatasi, inattiva la

fosforilasi (GPb) e attiva la sintasi (GSa).

Un ulteriore livello di complessità riguardante il controllo del metabolismo del

glicogeno muscolare ed epatico è dato dalla presenza di un ampio numero di molecole

e ioni, in grado di influenzare l’attività degli enzimi coinvolti, che sono correlati allo

stato nutrizionale e metabolico della cellula.

La glicogenolisi è regolata a livello della glicogeno fosforilasi che può essere

controllata attraverso il rapporto enzima attivo (GPa) su enzima inattivo (GPb). Due

meccanismi intervengono su questo rapporto, uno attivato dall’adrenalina e l’altro

basato sulle variazioni di concentrazione di calcio intracellulare. La glicogenolisi può

essere controllata anche dalla concentrazione dei substrati (glicogeno e Pi) e può

essere regolata dalla concentrazione di effettori positivi e negativi, sia per la GPa sia

per la GPb.

Quando l’adrenalina si lega al suo recettore β-adrenergico della fibra muscolare

scheletrica, innesca una cascata di eventi che portano alla conversione della GPb a

GPa. 35

-quando si è destati da un immediato evento o dall’ansia prima di una competizione,

l’adrenalina viene rilasciata nel sangue dalla midollare surrenale;

-l’adrenalina si lega ai recettori β-adrenergici del muscolo scheletrico;

-il legame induce un cambiamento a una specifica proteina G (Gs) di membrana. La G

si riferisce al GTP in quanto questa proteina attiva si lega al GTP;

-la proteina G attivata interagisce con una proteina di membrana, l’adenilil ciclasi che

trasformala molecola di ATP in AMP ciclico e pirofosfato inorganico;

-il cAMP attiva la protein chinasi A che trasferisce un gruppo fosfato dall’ATP alla

glicogeno fosforilasi chinasi b, trasformandola in glicogeno fosforilasi chinasi a (GPKa);

-la GPKa trasferisce un fosfato dell’ATP a un residuo di serina di ognuna delle due

subunità della GPb rendendola attiva, GPa;

-la GPa attacca il glicogeno per formare glucosio 1-P che verrà successivamente

trasformato in glucosio 6-P per mezzo della fosfoglucomutasi.

Il ruolo dell’adrenalina per incrementare l’attività della glicogeno fosforilasi, ancor

prima che ogni altra attività venga a instaurarsi è un esempio di controllo anticipato.

Al contrario del meccanismo retroattivo, che risponde a un cambiamento della

condizione fisiologica, il meccanismo anticipato prepara l’individuo a ciò che dovrà

seguire.

Quando il muscolo viene attivato da un impulso nervoso, l’attivazione porta a un

rilascio di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico alla fibre muscolari scheletriche.

Anche gli ioni calcio possono attivare la glicogeno fosforilasi chinasi. Questa presenta

4 subunità: α, β, γ e δ, ma solo l’α e la β possono essere fosforilate dalla proteina

chinasi A, cosicchè la GPK assume la sua forma attiva GPKa.

La subunità δ è la calmodulina, una piccola proteina che può legare fino a 4 ioni calcio,

divenendo attiva e quindi in grado di fosforilare la GPb e trasformarla in GPa. La

maggiore attività della GPK si manifesta quando entrambe le subunità α e β sono

fosforilate e quando la subunità δ lega 4 ioni calcio.

Quando la competizione o l’evento di paura finiscono e non c’è più bisogno di

mantenere alta la glicogenolisi, i processi di attivazione si invertono velocemente.

-La concentrazione di adrenalina scende bruscamente dopo l’evento e quindi cessa

l’attivazione dell’adenil ciclasi e di conseguenza non viene più a formarsi cAMP;

-allo stesso tempo c’è un enzima, la cAMP fosfodiesterasi, che converte il cAMP in

semplice AMP e ciò implica che la protein chinasi A non è più attiva;

-la fosfoprotein fosfatasi 1, che è inibita da alte concentrazioni di cAMP, diviene

immediatamente attiva e rimuove i gruppi fosfatasi sia dalla GPa sia dalla GPKa;

-la concentrazione di calcio nella fibra muscolare si abbassa velocemente in quanto gli

ioni calcio vengono ripompati verso il reticolo sarcoplasmatico;

-in conclusione la glicogenolisi si riduce molto rapidamente. 36

La GP ha due substrati, il glicogeno e il Pi. La Km della GP per il glicogeno è circa 1mM

o circa l’1% della reale concentrazione di glicogeno nel muscolo a riposo, quindi la GP

è saturata dal glicogeno anche quando la concentrazione di questo substrato è bassa

come dopo un esercizio prolungato. Comunque, la Km per il Pi è circa due volte più

alta rispetto alla concentrazione del Pi nel muscolo a riposo e ciò suggerisce che

l’attività della GP sia molto sensibile a variazioni di concentrazione del Pi, rispondendo

in maniera progressiva a un incremento di Pi parallela all’intensità dell’esercizio.

La glicogenolisi può manifestarsi durante l’esercizio anche se la percentuale di GPa

non è più alta di quella a riposo. La GPb deve giocare un suo ruolo nella glicogenolisi

durante l’esercizio o la GPa deve essere capace di aumentare la propria attività in

risposta a variazioni di concentrazione dei metaboliti chiave del muscolo.

L’attivazione della GP alla forma a si manifesta all’inizio dell’esercizio, ma l’esercizio

può procedere solo se i livelli di GPa sono appena al di sopra di quelli a riposo. La GPb

che a riposo è praticamente inattiva, può essere attivata allostericamente da AMP.

Questa attivazione può essere tale da scatenare una rapida glicogenolisi anche se i

livelli di GPa sono bassi e, inoltre, l’attività della GPb aumenta in presenza di inosina

monofosfato (IMP) e diminuisce in presenza di glucosio 6-P e ATP. Durante un esercizio

di moderata intensità, ne l’ATP ne l’IMP variano di concentrazione in modo tale da

modificare l’attività della GPb. Tuttavia, nell’esercizio molto intenso, un incremento

dell’IMP e una diminuzione di ATP possono agire in maniera concertata e portare a

un’aumentata glicogenolisi, inducendo un incremento di attività della sola GPb.

A parità di tutte le altre condizioni, anche la concentrazione di glicogeno muscolare

può influenzare la velocità della glicogenolisi. Al diminuire della concentrazione di

glicogeno durante l’esercizio, anche l’uso diminuisce in maniera proporzionale. Con

l’allenamento si può ridurre la dipendenza da glicogeno come carburante metabolico,

quando lo stesso tipo di esercizio viene eseguito dopo l’allenamento invece che prima.

La regolazione della glicogenolisi può essere rapida e diretta sulla base dei

meccanismi che si sovrappongono e si rafforzano l’un l’altro per assicurare che il

rifornimento di glucosio 6-P incontri le richieste energetiche della fibra. Con

l’allenamento si riducono i livelli del substato Pi ed effettori allosterici quali l’ADP e

l’AMP cosicchè il fabbisogno di ATP dipende meno dai carboidrati e più dalla

fosforilazione ossidativa. Inoltre, dopo l’allenamento, verranno ossidati molto meno

carboidrati e più grassi.

Il fegato immagazzina glucosio per il sangue convertendolo in glicogeno. Tra un pasto

e l’altro, quando non c’è una fonte di glucosio assorbibile dall’intestino, per mantenere

la concentrazione ematica di glucosio il fegato scinde il glicogeno a una velocità tale

da mantenere l’euglicemia.

La regolazione della glicogenolisi nel fegato è simile a quella muscolare, infatti si a una

forma attiva e una inattiva di fosforilasi epatica. Vi sono comunque notevoli differenze:

la fosforilasi epatica è più controllata da (de)fosforilazione e molto meno da effettori

allosterici.

Il glucagone è il principale ormone responsabile dell’aumento della concentrazione di

cAMP nel fegato e della conversione, sempre nel fegato, della fosforilasi b in a. Un

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aumento del glucagone nel sangue segnala il bisogno di catabolizzare il glicogeno a

glucosio e rilasciare quest’ultimo nel sangue. Il glucagone si lega a un suo specifico

recettore epatico e questo legame scatena una serie di eventi a cascata che portano a

un aumento della concentrazione di cAMP.

A seguito di un pasto, quando la concentrazione di glucosio e di insulina è elevata nel

sangue, l’insulina attiva la fosfoprotein fosfatasi 1, incrementando la conversione della

fosforilasi epatica a nella corrispondente forma b, mentre il glucosio si lega,

inattivandole, a tutte le molecole di fosforilasi a epatica.

La regolazione della glicogenesi è molto complessa, riassunta sarebbe:

-il rifornimento di precursori sotto forma di glucosio è critico per indurre una rapida

risintesi di glicogeno;

-la sintesi di glicogeno muscolare è più rapida immediatamente dopo l’esercizio;

-vi è una fase iniziale di glicogenesi insulina-indipendente seguita da una dipendente;

-più glicogeno viene rimosso durante l’esercizio, più rapida sarà la velocità di risintesi

e più questa velocità risulta sensibile sia all’insulina che al glucosio;

-la sintesi di glicogeno è finemente sensibile alla concentrazione di glicogeno, ma in

maniera reciproca e ciò fa pensare che il glicogeno eserciti una inibizione retroattiva

sulla GS in modo tale che le riserve di glicogeno non vadano oltre un certo limite;

-a seguito di un esercizio, dopo la deplezione di glicogeno, gli individui allenati

possono risintetizzare glicogeno più velocemente degli individui non allenati.

Sebbene la VO2 aumenti linearmente all’aumentare dell’esercizio, la concentrazione di

lattato all’inizio aumenta, seppur di poco in maniera lineare e successivamente in

modo esponenziale. Il punto di rottura viene spesso descritto come “soglia di lattato”.

L’acido lattico è un acido non tanto acido con un pK di 3,8, così a pH fisiologico

a

esiste quasi esclusivamente sotto forma di anione (La) e non nella forma indissociata

(HLa). Inoltre, la formazione di lattato sia dalle riserve di glicogeno che dal glucosio

ematico, non è associata alla produzione netta di un protone.

Il lattato e l’acidificazione possono realmente difendere il muscolo dagli effetti della

fatica legata a perdita intracellulare di ioni potassio, dalle fibre muscolari molto attive.

Un accumulo di lattato intracellulare potrebbe difendere la fibra muscolare da una

riduzione della forza, non di meno, la fuoriuscita di lattato dalla fibra è accompagnata

da un protone. Forse è l’acidificazione extracellulare che è responsabile del dolore

associato a un’intensa attività muscolare; se è cosi, il lattato non causa la formazione

del protone, ma fornisce il meccanismo attraverso il quale il suo cotrasporto con un

H+ fa diminuire il pH extracellulare.

Il lattato si genera nel citosol per riduzione del piruvato, attingendo elettroni dal NADH

e ciò rientra nella glicolisi anaerobica. Il piruvato può essere prodotto dalla glicolisi a

una velocità tale che lo stesso composto non riesce a seguire il gradiente di

concentrazione che lo porterebbe all’interno del mitocondrio per essere ossidato dalla

piruvato deidrogenasi. L’attività della lattato deidrogenasi, generalmente è alta nel

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muscolo scheletrico e di norma, da un punto di vista prettamente energetico, la

riduzione del piruvato per opera del NADH è favorita. Di conseguenza come la glicolisi

produce piruvato, anche il lattato dovrebbe essere prodotto. Il piruvato potrebbe

anche accettare un gruppo aminico dal glutammato in una reazione di

transaminazione, e viene quindi trasformato in alanina.

La glicogenolisi produce glucosio 6-P per rifornire la via glicolitica. Sostanze

responsabili dei principali meccanismi che attivano la glicogenolisi (adrenalina, calcio,

Pi, AMP), sono rapportate all’intensità della contrazione muscolare. Inoltre, AMP, ADP,

Pi e fruttosio 2,6-bisfosfato, il regolatore chiave della PGK-1, aumentano nel muscolo in

proporzione all’intensità relativa dell’attività contrattile. Quindi c’è da aspettarsi un

incremento di glucosio 6-P indotto dall’esercizio e derivante dalla glicogenolisi oltre a

un incremento della conversione di glucosio 6-P a piruvato.

L’attivazione sia della glicogenolisi che della glicolisi aumentano esponenzialmente

con l’aumentare lineare dell’intensità dell’esercizio. La glicogenolisi e quindi anche la

glicolisi, sono molto più attive se le riserve di glicogeno sono elevate invece che

scarse. Infine, al di venire dell’esercizio più intenso, vengono coinvolte più fibre

muscolari con una più elevata attività glicogeno fosforilasica e potenziale glicolitico e

bassa capacità ossidativa. Quindi, ci si dovrebbe aspettare che la glicolisi divenga

sempre più importante all’inizio dell’esercizio e anche quando l’intensità dell’esercizio

aumenta. Tuttavia, affinchè venga prodotto lattato, non è necessario che l’intensità

relativa dell’esercizio sia moderata, infatti l’esercizio svolto al 40% della massima

capacità aerobica può indurre un aumento della glicolisi. Il lattato prodotto dalla

glicolisi anaerobica si può accumulare nella fibra, ma seguendo il gradiente di

concentrazione rispetto al fluido extracellulare e utilizzando il trasportatore del

monocarbossilato, può anche abbandonare la stessa fibra. Da qui può entrare in una

fibra adiacente con una più bassa concentrazione di lattato o entrare in un vicino

capillare ed essere trasportato dal sangue.

Il lattato è un combustibile metabolico con la capacità di generare sei coppie di

elettroni per la catena di trasporto degli elettroni e un GTP se il lattato viene ossidato a

piruvato, il piruvato ossidato ad acetil-CoA e quest’ultimo metabolizzato mediante il

ciclo dell’acido citrico. La completa ossidazione di una molecola di lattato può

generare circa 15 ATP. Circolando liberamente nel sangue il lattato può diffondere

secondo gradiente di concentrazione ed entrare nelle cellule dove verrà usato.

Entro una singola fibra muscolare, il destino del piruvato prodotto mediante

glicogenolisi o glicolisi prevede principalmente il suo ingresso nel mitocondrio per

essere ossidato (solo in aerobiosi) oppure ridotto nel citosol a lattato. Il processo che

prevarrà dipende da:

-la velocità di formazione del piruvato o la velocità del flusso glicolitico. Ciò può

dipendere sia dall’intensità dell’attività sia dalla disponibilità di glicogeno;

-lo stato redox del citosol, cioè il rapporto di concentrazioni NADH/NAD+. Un

incremento del rapporto favorisce la formazione di lattato. Nel citosol il rapporto delle

concentrazioni è inferiore a 0,01 mentre nel mitocondrio tale rapporto è vicino a 0,5.

Così il citosol è fortemente ossidato, quindi la reazione della glicerarldeide 3-fosfato

deidrogenasi è favorita e si può facilmente arrivare a produrre piruvato. La situazione

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di maggiore riduzione nel mitocondrio favorisce invece il trasferimento di elettroni dal

NADH all’ossigeno;

-il numero e la grandezza dei mitocondri, che riflettono il potenziale della fosforilazione

ossidativa. Più mitocondri favoriscono l’ingresso del piruvato e la sua ossidazione;

-la disponibilità di ossigeno, che è l’accettore finale di elettroni nella fosforilazione

ossidativa;

-l’attività totale della lattato deidrogenasi (LDH), poiché ciò può competere con la

formazione del piruvato ottenuto con la glicolisi.

Durante l’esercizio con il flusso sanguigno ridotto, come in una moderata forte

contrazione isometrica, la glicolisi è la principale fonte di ATP infatti anche durante un

esercizio con intensità oltre la VO2 max la glicolisi è significativa. In queste due

condizioni di esercizio, la concentrazione di lattato incrementerà nella fibra muscolare,

e il lattato verrà riversato nel sangue ben oltre il valore normale di 1mM. Il lattato può

diffondere attraverso le membrane cellulari come acido indissociato, acido lattico.

Tuttavia, con un basso valore di pKa la frazione di acido lattico indissociato nella fibra

muscolare sarà molto bassa. Quindi, il lattato deve attraversare la membrana cellulare

secondo il suo gradiente di concentrazione. Essendo uno ione carico il lattato richiede

uno specifico trasportatore, a tal riguardo è stato scoperto un trasportatore del lattato

noto come trasportatore dei monocarbossilati MTC, poiché può trasferire anioni a

singola carica come il piruvato. Sono state identificate più isoforme, la MCT-1 è più

abbondante nelle fibre ossidative lente e la MCT-4 in quelle veloci. L’MCT agisce con

un simporto, trasferendo lattato secondo gradiente, accompagnato da un protone.

Il trasporto del lattato attraverso il sarcolemma muscolare può avvenire in due

direzioni; quella favorita dipende dai gradienti di lattato e di H. Probabilmente durante

l’esercizio a un’intensità prossima alla VO2max, una fibra attiva FT può produrre,

abbondantemente, lattato e H+ che insieme vengono trasportati attraverso MCT-4 e

MCT-1 nel fluido extracellulare limitrofo alla fibra. Una fibra vicinale ST con una bassa

concentrazione di lattato può sequestrare lattato e H+ usando un’isoforma di MCT, in

quanto la concentrazione di lattato all’infuori della cellula è molto più alta che

all’interno. Nella fibra ST il lattato può essere ossidato a piruvato che può entrare nel

mitocondrio ed essere convertito ad acetil-CoA per alimentare il ciclo dell’acido citrico.

Questo è un esempio di uno shuttle intramuscolare del lattato da una fibra che lo

produce a una che lo consuma.

Nel muscolo a riposo, l’attività della via glicolitica è abbastanza bassa, come

evidenziato dall’osservazione che il quoziente respiratorio è vicino a 0,75, indicando la

preponderanza di un’ossidazione fosforilativa a carico dei grassi. Durante un esercizio

dinamico di moderata intensità, la velocità della glicolisi può aumentare di 30-40 volte

o più rispetto al livello basale in alcune fibre, ma meno in altre. Le differenze riflettono

il profilo metabolico delle fibre e il tempo in cui la fibra è attiva durante l’esercizio.

Durante un esercizio di moderata intensità, nel muscolo attivo si forma il lattato, ma la

sua concentrazione nel muscolo e nel sangue potrebbe non incrementare in maniera

significativa perché viene ossidato nei mitocondri molto più piruvato, oppure perché il

lattato formato viene consumato dalle fibre ossidative del muscolo stesso o entrambi i

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processi. All’aumentare dell’intensità di esercizio, in maniera lineare e oltre il 50-60%

della VO2max, la velocità della glicolisi, espressa come velocità di formazione del

piruvato, incrementerà molto più velocemente. Sebbene l’esercizio possa essere

descritto ancora come submassimale, cioè a una intensità inferiore alla VO2max, il

piruvato sarà formato a una velocità tale che una frazione significativa verrà ridotta a

lattato. Ciò non significa che non ci sia sufficiente ossigeno che possa agire come

accettore di elettroni in quanto c’è sufficiente ossigeno da soddisfare i bisogni della

catena di trasporto di elettroni anche nel caso di esercizi a intensità prossime alla

VO2max. Durante un esercizio sovramassimale, l’utilizzazione di glicogeno e la

produzione di lattato possono aumentare in maniera esponenziale.

La velocità di glicogenolisi durante un esercizio submassimale dipende dalla

concentrazione di glicogeno. Siccome il glucosio 6-P prodotto durante la glicogenolisi

verrà incanalato verso la glicolisi, probabilmente la quantità di lattato prodotto

durante la fase di esercizio submassimale, sarà direttamente correlata alla

concentrazione di glicogeno muscolare. Infatti, una serie di studi hanno dimostrato che

una persona, svolgendo esattamente lo stesso esercizio submassimale, può avere una

concentrazione di lattato muscolare molto più elevata se le riserve iniziali di glicogeno

sono alte, in confronto a quando sono basse.

L’ossidazione globale dei carboidrati si riduce e l’utilizzazione dei grassi aumenta

quando le riserve di glicogeno pre esercizio sono basse. L’allenamento agli sport di

resistenza può esercitare un effetto molto intenso sull’utilizzazione del combustibile

quando lo stesso tipo di esercizio in assoluto viene effettuato prima o dopo essersi

allenati. Considerare la stessa intensità di esercizio in assoluto significa che la velocità

di spesa energetica deve essere la stessa, ma ci sono significative variazioni sul tipo di

combustibile utilizzato. Alla stessa intensità assoluta, si dovrebbero avere piccole

riduzioni di PCr e glicogeno e piccoli incrementi di ADP, AMP, ammoniaca, Pi, Cr e

lattato. Datosi che ADP, AMP, Pi e ammoniaca promuovono sia la glicogenolisi che la

glicolisi, l’uso dei carboidrati sarà ridotto. Con l’allenamento si verifica un aumento

della quantità di proteine, del ciclo di Krebs e della catena di trasporto degli elettroni,

come pure degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei lipidi. Ciò significa che le relative

variazioni di rapporti NADH/NAD+, ATP/ADP e acetil-CoA/CoA sarebbero più basse dopo

l’allenamento e la piruvato deidrogenasi meno stimolata. Quindi, gli adattamenti

derivanti dall’allenamento agirebbero in modo tale da ridurre l’utilizzo dei carboidrati e

aumentare l’ossidazione dei lipidi. Per un esercizio eseguito in condizioni

submassimali, in meno di 5 giorni di allenamento si possono attenuare i decrementi di

PCr e glicogeno e incrementare i livelli di lattato. Questi dati dimostrano che il mezzo

intracellulare può essere alterato in maniera tale da risparmiare l’utilizzo dei

carboidrati anche quando non vi sono evidenze di un cambio nelle capacità ossidative

del muscolo o di VO2max dell’intero organismo.

Durante la formazione di piruvato nella glicolisi, il NAD+ viene ridotto dalla

gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi, formando NADH. Se il destino del piruvato è

anaerobico il NADH verrà ossidato nel citosol dalla lattato deidrogenasi rigenerando

NAD+. D’altra parte quando il piruvato entra nel mitocondrio per essere ossidato, o

quando viene convertito ad alanina, non c’è una immediata rigenerazione di NAD+.

Il citosol rispetto al mitocondrio è molto più ossidato (cioè la concentrazione di NAD+ è

molto più elevata di quella di NADH) e ciò favorisce la glicolisi, tuttavia si pone una

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domanda; se non interviene la lattato deidrogenasi come viene rigenerato NAD+

citosolico?

La soluzione sarebbe quella di trasportare direttamente il NADH citosolico all’interno

della matrice mitocondriale per essere ossidato nella catena di trasporto degli

elettroni. Comunque, la membrana mitocondriale interna è impermeabile al NADH e

questa è una situazione critica in quanto bisogna mantenere altamente ossidato il

citosol e più ridotta la matrice mitocondriale, affinchè si possano facilitare gli specifici

metabolismi nei due diversi compartimenti. Per aggirare questo ostacolo si hanno due

sistemi navetta che trasferiscono elettroni dal NADH citosolico al mitocondrio,

evitando così che il NADH possa attraversare la membrana mitocondriale interna.

Shuttle del malato-aspartato

Lo shuttle malato-aspartato è più complicato ed è reversibile. È lo shuttle dominante

nel fegato, nel cuore e nelle fibre muscolari di tipo I; questo sistema trasferisce

elettroni dal NADH citosolico al NAD+ mitocondriale. Come risultato, per ogni due

elettroni citosolici trasferiti al NADH all’ossigeno si ottengono 2,5 ATP .

Shuttle del glicerolo fosfato 42

Il glicerolo 3-P diffonde verso la parte esterna della membrana mitocondriale interna e

viene ossidato dalla glicerolo 3-fosfato deidrogenasi mitocondriale, il quale è

localizzato nella membrana interna ed è rivolto verso lo spazio intermembrana, quindi

il glicerolo 3-P non ha più bisogno di attraversare la membrana interna. Come

coenzima verrà usato il FAD.

Lo shuttle del glicerolo fosfato non consuma ne produce diidrossiacetone fosfato o

glicerolo 3-P, esso trasferisce semplicemente gli elettroni dal NADH citosolico alla

catena di trasporto. Questo sistema navetta genera circa 1,5 ATP per coppia di

elettroni trasportati ed è irreversibile.

Risulta molto importante nelle fibre di tipo II.

La gluconeogenesi è la formazione di glucosio a partire da precursori di natura non

saccaridica come il lattato, il piruvato, il glicerolo, l’acido propionico e in maniera

particola, lo scheletro carbonioso di molti aminoacidi. Essa avviene principalmente nel

fegato e in misura minore nei reni.

La gluconeogenesi diviene importante quando la glicogenolisi nel fegato non riesce a

produrre congrue quantità di glucosio alla necessaria velocità. L’organismo umano

richiede circa 160g (125g il cervello) di glucosio al giorno solo per i tessuti glucosio

dipendenti.

Nel caso in cui con la dieta non ci fosse un adeguato apporto di carboidrati per

rifornire l’organismo di glucosio, la gluconeogenesi fa la differenza (digiuno prolungato

o anche esercizio prolungato). 43

La gluconeogensi avviene anche quando la concentrazione di lattato aumenta come

nell’esercizio moderato o impegnativo. Sebbene il lattato verrà utilizzato da altri

muscoli scheletrici e dal cuore, una considerevole parte verrà rimossa dal sangue per

mezzo del fegato che lo utilizzerà per sintetizzare il glucosio.

Il ciclo di Cori descrive il processo mediante il quale lo scheletro carbonioso del

lattato ricicla tra il fegato e il muscolo.

Glucosio ex novo viene sintetizzato, per la maggior parte, da semplici precursori

mediante la via metabolica contraria alla glicolisi. 3 delle reazioni della glicolisi, sono

però irreversibili, pertanto bisogna trovare altre vie per poterle scavalcare.

Il piruvato deve essere convertito a fosfoenolpiruvato (PEP); dapprima viene convertito

in ossalacetato usando la piruvato carbossilasi, a seguire, l’ossalacetato viene

convertito in PEP mediante la fosfoenolpiruvato carbossichinasi. Così la reazione della

piruvato chinasi è scavalcata, ma il costo per questa via alternativa è equivalente a

due molecole di ATP.

La PEPCK è localizzata sia nel citosol che nella matrice mitocondriale. Se l’ossalacetato

viene convertito in PEP nella matrice, quest’ultimo deve essere trasportato, attraverso

la membrana mitocondriale intera, nel citosol dove continuerà verso la formazione di

glucosio. Se l’ossalacetato non viene convertito a PEP dalla PEPCK mitocondriale, esso

dovrà essere il substrato della PEPCK citosolica. Tuttavia, l’ossalacetato non può

attraversare la membrana mitocondriale interna e quindi dovrà essere trasformato in

qualche composto che può attraversarla (ad esempio aspartato, malato).

Una volta che la reazione della piruvato chinasi è stata aggirata, la glicolisi può

procedere al contrario fino alla formazione di fruttosio 1,6-bisfosfato. A questo punto,

un enzima noto come fruttosio 1,6-bisfosfatasi rimuove un gruppo fosfato formando

fruttosio 6-P. Dopo che questo composto è stato convertito a glucosio 6-fosfato, la

glucosio 6-fosfatasi rimuove il gruppo fosfato e il prodotto glucosio libero è pronto per

essere rilasciato dal fegato nel sistema sanguigno.

Pure il glicerolo può essere un precursore della gluconeogenesi. Il glicerolo viene

rilasciato dagli adipociti quando le molecole di triacilglicerolo vengono idrolizzate in un

processo noto come lipolisi. Due molecole di glicerolo sono capaci di formare una

molecola di glucosio. Nel fegato, il glicerolo viene dapprima fosforilato dalla glicerolo

chinasi producendo glicerolo 3-P a sua volta ossidato a diidrossiacetone fosfato.

Durante l’ossidazione a glicerolo 3-fosfato, il NAD+ è ridotto a NADH. Nel digiuno

breve, il glicerolo prodotto durante la lipolisi dei grassi immagazzinati, può agire come

un precursore gluconeogenico rilevante, fornendo un terzo e più di glucosio prodotto

dal fegato.

Gli atomi di carbonio derivanti dagli aminoacidi possono essere usati per sintetizzare il

glucosio, dei 20 aminoacidi, 18 posseggono una parte o tutti gli atomi di carbonio per

formare glucosio, questi sono chiamati aminoacidi glucogenici. Le eccezioni sono

rappresentate dalla leucina e dalla lisina, detti aminoacidi chetogenici.

In condizioni normali molti adulti si trovano in uno stato chiamato bilancio proteico o

azotato. Attraverso le proteine, un adulto ingerisce in media 1g o poco più di

aminoacidi al giorno per Kg corporeo; se sussiste il bilancio, la stessa quantità di 44

aminoacidi deve essere allontanata. Noi non rilasciamo aminoacidi come tali, ma

piuttosto sotto forma di amino gruppo che viene rimosso e quindi escreto

principalmente sotto forma di urea, mentre la parte restante della catena carboniosa

degli aminoacidi può essere usata per:

-immediata ossidazione per generare energia;

-conversione a glucosio e successiva ossidazione;

-conversione in lipidi che vengono immagazzinati e quindi successivamente ossidati.

In tutti questi casi il destino finale della catena carboniosa è la sua ossidazione

completa ad CO2 e H2O.

Quando gli amino gruppi della maggior parte degli aminoacidi vengono rimossi, si

ottengono intermedi del ciclo del citrato quali l’ossalacetato, α-chetoglutarato,

fumarato, succinil-CoA e piruvato. Naturalmente, i 4 intermedi del ciclo e il piruvato,

possono essere utilizzati per formare glucosio.

Riguardo il ciclo del citrato si nota che α-chetoglutarato, fumarato e succinil-CoA

possono produrre ossalacetato che è il precursore del PEP. La formazione degli

intermedi del ciclo, anche attraverso la rimozione degli amino gruppi dagli aminoacidi,

è nota come anaplerosi.

Lo scheletro carbonioso degli aminoacidi, con annessi H e O, non viene dissipato, ma

utilizzato come combustibile metabolico. La maggior parte degli amino gruppi possono

essere rimossi mediante il trasferimento ad altre molecole. Un esempio è dato dagli

aminoacidi a catena ramificata (BCAA, leucina, isoleucina e valina). I gruppi aminici

di questi aminoacidi sono rimossi principalmente nel muscolo, per mezzo di un

trasferimento all’ α-chetoglutarato formando acido glutammico e α-chetoacidi a

catena ramificata dai corrispondenti aminoacidi a catena ramificata.

Quindi, il gruppo aminico del glutammato viene trasferito sul piruvato rigenerando α-

chetoglutarato e producendo alanina che viene rilasciata dal muscolo nel sangue. Il

fegato capta l’alanina e ne rimuove l’amino gruppo trasferendolo all’ossalacetato,

formando così l’acido aspartico.

La restante catena carboniosa, sotto forma di piruvato, può quindi essere utilizzata per

formare glucosio.

Il gruppo aminico si ritroverà sotto forma di urea e lo scheletro carbonioso (piruvato)

viene convertito a glucosio nel fegato. Questo è stato descritto come il ciclo glucosio-

alanina ed è stato osservato che durante l’esercizio la velocità di questo ciclo

incrementa. Oltre a mostrare l’importanza degli aminoacidi come fonte di glucosio,

questo ciclo spiega perché in certe condizioni le proteine del muscolo vengono

degradate più rapidamente, generando aminoacidi come precursori del glucosio. Se

l’energia estraibile dai cibi ingeriti attraverso la dieta è insufficiente, oppure si dovesse

ritrovare nello stadio di digiuno prolungato, l’organismo attinge aminoacidi dal

muscolo e li converte in glucosio. 45

Le condizioni che favoriscono il manifestarsi della gluconeogensi sono quelle nelle

quali i bassi livelli risultano pericolosi poiché all’abbassarsi delle riserve di glicogeno la

glicogenolisi epatica diminuisce.

La gluconeogenesi e la glicolisi condividono gli stessi enzimi nella parte centrale della

glicolisi, con il flusso gluconeogenico che va da piruvato a glucosio e la glicolisi in

direzione opposta. Il controllo della gluconeogenesi e della glicolisi è integrato

assicurando che una direzione venga favorita, mentre l’altra venga inibita. La

regolazione è complessa e comprende l’espressione di geni per enzimi epatici, il

controllo mediato da fosforilazione e la regolazione allosterica di alcuni enzimi.

A riposo, nel post-assorbimento, il cervello richiede più del 60% di glucosio rilasciato

dal fegato, quello che resta, è utilizzato in gran parte dal muscolo scheletrico e dal

cuore. Durante un esercizio prolungato, l’utilizzazione di glucosio può aumentare

anche di 20 volte e questo aiuta a spiegare la necessità di un fine controllo di rilascio,

tra un pasto e l’altro, di glucosio dal fegato, specialmente durante l’esercizio.

Fortunatamente l’esercizio porta a un aumento di alcuni precursori della

gluconeogenesi quali il lattato e il glicerolo. La presenza di lattato nel sangue aumenta

in maniera esponenziale con l’intensità dell’esercizio.

Nelle condizioni in cui si richiede la gluconeogenesi, ormoni specifici giocano un ruolo

diretto o partecipano nell’aggiustare o nell’incrementare la velocità della

gluconeogenesi.

La concentrazione di glucagone aumenta non appena quella del glucosio scende al di

sotto del valore normale; esso stimola la gluconeogenesi inducendo il catabolismo del

glicogeno epatico sia nel periodo post-assorbimento che quando la concentrazione di

glicogeno epatico è bassa. Questo ormone stimola la formazione di particolari enzimi

e promuove la gluconeogenesi inibendo la glicolisi mediante fosforilazione di proteine

e specifici meccanismi allosterici. Il glucagone si lega al suo specifico recettore di

membrana e attraverso una proteina G, attiva l’adenilil ciclasi che produce cAMP.

Questo agendo per mezzo della protein chinasi A, stimola la gluconeogenesi (anche la

glicogenolisi epatica).

L’insulina promuove la captazione di glucosio nei tessuti rispondenti l’insulina e quindi

favorisce l’abbassamento della glicemia. L’insulina ha un effetto negativo sulla

gluconeogenesi opponendosi non solo alla secrezione di glucagone, ma anche agli

effetti biochimici di quest’ultimi sul fegato. L’insulina si oppone agli effetti del

glucagone attivando sia la cAMP fosfodiesterasi che scinde il cAMP in AMP, che

specifiche fosfoprotein fosfatasi che rimuovono il gruppo fosfato aggiunto dalla protein

chinasi A.

Non sono i livelli assoluti di insulina e glucagone che giocano un ruolo determinante

nella produzione di glucosio epatico, ma il loro rapporto (I/G). Durante l’esercizio nel

sangue si manifesta un declino della concentrazione dell’insulina e un aumento della

concentrazione di glucagone, portando a un evidente abbassamento del rapporto I/G.

In condizioni più estreme di stress fisico, il cortisolo può giocare un ruolo importante

nella gluconeogenesi. Ha un effetto catabolico promuovendo la degradazione delle

proteine nel muscolo scheletrico, in questo modo incrementa la disponibilità degli 46

aminoacidi che agiscono da precursori gluconeogenici; nel fegato il cortisolo stimola

l’espressione di geni che codificano per alcuni enzimi gluconeogenici.

Una strategia per assicurarsi che una direzione venga favorita è quella di alterare

l’espressione di geni coinvolti nelle reazioni chiave dei cicli del substrato. La glicolisi

può essere favorita da un incremento dell’attività della glucochinasi, della

fosfofruttochinasi-1 e della piruvato chinasi, stimolando la trascrizione dei rispettivi

geni e deprimendo contemporaneamente la trascrizione degli enzimi gluconeogenici.

D’altra parte, la gluconeogenesi può essere favorita da un incremento della

trascrizione della glucosio 6-fosfatasi, della fruttosio 1,6-bisfosfatasi della piruvato

carbossilasi e della PEPCK, deprimendo la trascrizione dei tre enzimi glicolitici

irreversibili. Gli ormoni insulina e glucagone svolgono il ruolo principale nel controllo

dell’espressione genica, con il glucagone che promuove gli enzimi gluconeogenici e

l’insulina quelli glicolitici.

Un discreto numero di vie segnale è coinvolto negli specifici ruoli regolatori del

glucagone e dell’insulina. Per esempio, l’attivazione della protein chinasi A da parte

del glucagone porta a fosforilare una proteina nota come proteina legante l’elemento

di risposta all’AMP ciclico (CREB). Il CREB fosforilato si lega a una regione di controllo

di un gene il cui prodotto (proteina) è un coattivatore nella biosintesi di alcui enzimi

epatici chiave. Questo coattivatore è noto come coattivatore 1 del recettore γ attivato

del proliferatore perossisomiale. Il PCG-1γ, in combinazione con un regolatore epatico,

fattore nucleare epatocitario-4 (HNF-4), stimola i geni codificanti gli enzimi

gluconeogenici.

Il controllo della gluconeogenesi e della glicolisi mediante la regolazione della

trascrizione di geni relativi a enzimi strategici, gioca un ruolo molto importante.

Comunque, trascorre un considerevole lasso di tempo prima di riuscire a modificare

l’espressione di specifici geni e quindi apportare significative variazioni sulla quantità

di enzimi funzionali. Di conseguenza, devono essere disponibili meccanismi di controllo

che agiscano in maniera rapida.

La piruvato chinasi può essere inibita mediante fosforilazione. L’aumento di glucagone

nelle condizioni che favoriscono il rilascio di glucosio epatico da luogo a un incremento

del cAMP e quindi dell’attività protein chinasi A che tra i suoi molteplici substrati

riconosce anche la piruvato chinasi e la inibisce. Ciò blocca efficacemente la glicolisi a

questo livello, senza influenzare la gluconeogenesi. 47

Molti tipi di cellule richiedono un continuo rifornimento di equivalenti di riduzione da

utilizzare nelle vie biosintetiche, questi equivalenti i trovano nel NADPH. Gli elettroni

del NADPH vengono usati per sintetizzare nuove molecole come acidi grassi,

aminoacidi e steroidi. La via del pentoso fosfato è la direzione più comune, ma è

altrimenti nota come via del 6-fosfogluconato o shunt dell’esoso monofosfato. Oltre al

NADPH, questa via genera un’altra importante sostanza usata nelle reazioni

biosintetiche: il ribosio 5-fosfato, utilizzato nella biosintesi dei nucleotidi e quindi

necessario per formare ATP, DNA, RNA, FAD, Coenzima A, NAD+ e NADP+.

Nella via del pentoso fosfato, il glucosio 6-P subisce un’ossidazione catalizzata dalla

glucosio 6-fosfato deidrogenasi, generando NADPH più H+. Questa prima reazione è

fondamentale ed è strettamente regolata da uno dei suoi prodotti, il NADPH. Questo si

forma anche nella reazione catalizzata dalla 6-fosfogluconato deidrogenasi. La via del

pentoso fosfato è interamente regolata a livello della prima reazione: il NADPH è un

inibitore allosterico della glucosio 6-fosfato deidrogenasi e quando il rapporto

NADPH/NADP+ è elevato la glucosio 6-fosfato deidrogenasi viene inibita.

In molti tessuti la via si ferma alla formazione di ribosio 5-fosfato, avendo generato

sufficiente quantità di NADPH per le reazioni di biosintesi e ribosio 5-fosfato per la

sintesi di nucleosidi e coenzimi. Questa parte del metabolismo è nota come fase

ossidativa. 48

In alcune cellule il fabbisogno di NADPH eccede quello per il ribosio 5-fosfato e in

questo caso la via continua con la cosiddetta fase non ossidativa, che parte dal

ribosio 5-fosfato. In particolare 3 moli di ribuloso 5-fosfato vengono convertite, in

ultimo, in 2 moli di fruttosio 6-P e una mole di gliceraldeide 3-P (+3 moli di CO2). In

questo modo i carboni del ribuloso 5-P sono conservati come precursori del glucosio

oppure il fruttosio 6-P e la gliceraldeide 3-P possono entrare nella glicolisi e portare

alla formazione di piruvato.

La maggior parte delle vie segnale coinvolge la fosforilazione delle proteine mediante

protein chinasi e rimozione del gruppo fosfato tramite fosfoprotein fosfatasi.

C’è una protein chinasi attivata da 5’AMP che gioca un ruolo principe nella regolazione

metabolica di molte cellule diverse. La sua attivazione può essere influenzata dagli

alimenti e dallo stress e può ripercuotersi sul metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e

delle proteine, come pure sui canali ionici e sulla sopravvivenza cellulare.

La protein chinasi attivata da AMPK consiste di 3 subunità. La subunità α (α1 e α2) è

quella catalitica e agisce trasferendo un gruppo fosfato dall’ATP alla proteina

substrato. Le subunità β (β1 e β2) e γ (γ1, γ2 e γ3) giocano un ruolo regolatorio.

Indipendentemente dalla composizione delle subunità, l’attività della protein chinasi

aumenta quando l’AMP si lega alla subunità γ. L’enzima può essere attivato anche

quando la subunità α viene fosforilata da un chinasi AMP chinasi, o AMPKK, a sua volta

attivata da AMP. Il legame dell’AMP all’AMPK rende questa ultima un substrato migliore

per la fosforilazione mediata da AMPKK, rinforzando cosi l’attività dell’AMPK. Mentre

l’attività dell’AMPK può essere stimolata di circa 10 volte con un incremento della

concentrazione di AMP , la fosforilazione attuata dall’AMPKK può incrementare l’attività

dell’AMPK fino a 100 volte.

Nel muscolo scheletrico l’aumento dell’AMP è dovuto all’azione dell’adeninato chinasi

che converte due ADP in un ATP e un AMP. L’AMPK è inibita sia dalla PCr sia dall’ATP

che oltre a essere substrato dell’AMPK pare comportarsi da inibitore competitivo per lo

stesso sito allosterico dell’AMP, a meno che quest’ultimo non incrementi

significativamente. Cosi, lo stato di attivazione dell’AMPK riflette lo stato energetico

cellulare. A riposo, con una bassa concentrazione di AMP e un’alta concentrazione di

ATP e PCr, ci si aspetta una bassa attività dell’AMPK. Con il manifestarsi di un’attività

muscolare e, in maniera tale da riflettere direttamente l’intensità contrattile, la

concentrazione di AMP sale; l’ATP e ancor più la PCr scendono rendendo l’attività

dell’AMPK direttamente proporzionale allo stress metabolico indotto dalla contrazione.

L’attivazione dell’AMPK è meno pronunciata quando le riserve di glicogeno sono

elevate, suggerendo l’esistenza di un sito dove il glicogeno si lega e inibisce l’AMPK. È

stato anche scoperto che l’AMPK e l’AMPKK possono essere attivate anche

artificialmente dalla molecola AICAR. 49

Vi sono anche altri importanti ruoli dell’AMPK a livello del muscolo scheletrico quali la

stimolazione del trasporto di glucosio, incrementando la traslocazione dei trasportatori

GLUT-4 verso la membrana cellulare. Comunque, il meccanismo di traslocazione non è

lo stesso dell’insulina.

L’AMPK attiva, incrementa anche l’ossidazione degli acidi grassi nel muscolo; induce

un aumento anche di fruttosio-2,6-bisfosfato, incrementando cosi la glicolisi.

L’attività dell’AMPK pare essere sensibile all’allenamento di resistenza che porta a un

aumento dell’attività totale dell’AMPK e a un’alterazione della composizione delle

subunità.

Nel muscolo scheletrico il numero dei trasportatori attivi di GLUT-4 è regolato sia

dall’insulina che dal processo contrattile in quanto tale e, questi due meccanismi

operano in maniera differente.

L’insulina presenta potenti effetti metabolici in una varietà di tessuti, incluso il

muscolo scheletrico e possiede prevalentemente un ruolo anabolico stimolando la

captazione di glucosio e l’immagazzinamento di glicogeno, la sintesi e

l’immagazzinamento di lipidi e la sintesi proteica.

Il muscolo scheletrico in allenamento può captare glucosio in una maniera insulina

indipendente. L’esercizio porta a una diminuzione della concentrazione di insulina nel

sangue, inoltre l’esercizio non influisce su IRS-1 o PI3K, suggerendo che il meccanismo

deve operare in modo diverso rispetto all’insulina. 50

Infatti, gli effetti dell’esercizio non si esplicano solo durante l’attività contrattile, ma

perdurano almeno per alcune ore dopo l’esercizio.

L’esercizio induce un incremento dei trasportatori di GLUT-4 nel sarcolemma, ma

questi vengono mobilizzati da un sito di riserva diverso da quellio che risente

dell’insulina; è coinvolta anche l’attività dell’AMP chinasica. Questa è attivata

dall’esercizio in un modo intensità dipendente, poiché il livello di AMP riflette

l’incremento di ADP, che dipende dall’idrolisi dell’ATP. L’aumento della concentrazione

di calcio che accompagna l’attività muscolare è anche un segnale che potrebbe

aumentare la mobilizzazione dei GLUT-4. Inoltre, il calcio può attivare altri sistemi di

chinasi. Il sistema basato sulla protein chinasi attivata dal mitogeno (MAPK) potrebbe

fornire un ulteriore meccanismo che influenzerebbe la traslocazione dei GLUT-4 dai siti

intracellulari, durante o dopo l’esercizio.

Capitolo 6: Il metabolismo dei lipidi

I lipidi sono classificati come acidi grassi, triacilgliceroli, fosfolipidi e steroli e i loro ruoli

nell’organismo sono largamente determinati dalle loro strutture chimiche.

I lipidi per la maggior parte sono idrofobici, cioè contengono solo componenti non

polari, ma possono essere anche anfipatici, cioè possono contenere anche qualche

gruppo polare.

Gli acidi grassi sono acidi carbossilici a catena lunga, quindi presentano una lunga

coda idrocarburica e una testa rappresentata dal gruppo carbossilico. La maggior

parte degli acidi grassi presenti nell’organismo e nella dieta contiene almeno 16 atomi

di carbonio, di cui un gruppo carbossilico in testa. Solitamente hanno un numero pari

di atomi di carbonio e possono essere saturi o insaturi.

Poiché i valori di pKa variano tra 4,5 e 5, a pH neutro esistono sostanzialmente sotto

forma di anioni (carbossilati).

Per descrivere la loro struttura, è stata adottata una notazione abbreviata; il primo

numero indica il numero di atomi di carbonio (iniziando dal carbonio 1) e il secondo il

numero di doppi legami.

La configurazione dei doppi legami è cis; se sono presenti doppi legami trans, devono

essere indicati e possono essere introdotti, per esempio, quando gli acidi grassi

vengono idrogenati, per rendere più solida e meno liquida la soluzione.

Molti degli acidi grassi dell’organismo umano derivano dalla dieta, in quanto gli

individui hanno una capacità limitata di biosintetizzarli. Da un punto di vista della

nutrizione umana, i 3 acidi grassi più importanti sono l’acido palmitico (palmitato a pH

7), l’acido oleico (oleato) e l’acido stearico (stearato).

Gli acidi grassi possono essere classificati in famiglie, prendendo in considerazione la

posizione dell’ultimo doppio legame. Gli acidi grassi n-3 (omega 3) pare offrano una

speciale protezione: abbassano la concentrazione dei lipidi nel sangue e aiutano anche

il nostro sistema nervoso. 51

L’acido linoleico e α-linoleico sono acidi grassi essenziali e quindi dobbiamo ingerirli

necessariamente con la dieta. Sono noti anche come acidi grassi polinsaturi, o PUFA, e

presentano più di un singolo doppio legame. Gli acidi grassi essenziali sono importanti

costituenti dei fosfolipidi di membrana e sono anche precursori per la biosintesi di

composti ormonesimili noti come eicosanoidi, che vengono sintetizzati nelle cellule a

partire dall’acido arachidonico. Gli eicosanoidi sono noti come ormoni locali, poiché

sono rilasciati dalle cellule dove possono svolgere un effetto sulla secrezione della

stessa cellula o nelle cellule immediatamente limitrofe (es. trombosani).

I triacilgliceroli (TAG) presentano una combinazione tra una molecola a 3 atomi di

carbonio, contenente tre gruppi alcolici, nota come glicerolo, con tre acidi grassi

(triesteri per questo motivo). I triacilgliceroli immagazzinati nell’organismo raramente

presentano gli stessi acidi grassi legate alle 3 diverse posioni offerte dal glicerolo. I

grassi di riserva sono costituiti da acidi grassi saturi e insaturi.

Lo stato fisico dei TAG dipende dalla lunghezza della catena carboniosa e dal numero

dei doppi legami. Catene più corte e un maggior numero di doppi legami abbassano il

punto di fusione. I grassi vegetali presentano molti acidi polinsaturi e pertanto sono

liquidi, a differenza di quelli animali.

La natura idrofobica rende i TAG una forma ideale di riserva energetica, poiché, in

rapporto al peso, posseggono un’energia chimica potenziale maggiore rispetto alle

altre molecole.

Molti fosfolipidi sono derivati dell’acido fosfatidico, nella cui struttura si individua una

parte di glicerolo, con due acidi grassi legati secondo un legame estere, e un gruppo

fosfato. I fosfolipidi presentano una parte idrofolica, dovuta ai legami chimici polari e ai

gruppi carichi, e una parte idrofobica, rappresentata dalle lunghe catene

idrocarburiche degli acidi grassi, che possono contenere 16 o più atomi di carbonio.

I fosfatidilinositoli si trovano nelle membrane plasmatiche, dove svolgono un ruolo

importante nella regolazione cellulare.

I grassi sono immagazzinati come triacilgliceroli negli adipociti e sono considerati una

riserva a lungo termine. Il componente principale dell’adipocita è una goccia liquida di

TAG, che occupa la maggior parte del volume adipocitario.

Gli acidi grassi si ottengono essenzialmente dai lipidi alimentari. Dopo che un pasto a

base di grassi è stato digerito e gli acidi grassi assorbiti, all’interno della cellula

intestinale si formano i trigliceridi, che si combinano con proteine e fosfolipidi e

vengono rilasciati nel sistema linfatico sotto forma di lipoproteine, note come

chilomicroni. Un’altra fonte di trigliceridi deriva dal fegato, che secerne VLDL.

Gli acidi grassi dei chilomicroni e delle VLDL sono rilasciati dai triacilgliceroli per mezzo

dell’idrolisi effettuata dall’enzima lipoprotein lipasi. Questo è sintetizzato dalle

adiacenti cellule adipocitarie, secreto dalle stesse e ancorato alla parete endoteliale

dei capillari. Gli acidi grassi liberati nei capillari sotto l’azione della lipoprotein lipasi,

seguendo un gradiente di concentrazione e agevolati dalla presenza di un

trasportatore, vengono captati dall’adipocita. La lipoprotein lipasi è presente anche nei

capillari del muscolo scheletrico, dove genera acidi grassi utilizzabili dalla fibra

muscolare. 52

La sintesi di lipidi è favorita a seguito di un pasto, quando i livelli di chilomicroni e

glucosio sono elevati. Un’elevata concentrazione di insulina nel sangue favorisce

l’ingresso di glucosio nell’adipocita, usando il GLUT-4. I TAG sono depositati anche

all’interno delle cellule muscolari.

La formazione dei trigliceridi:

-l’acido grasso deve essere attivato formando un legame col CoA. La reazione prevede

l’idrolisi di un ATP ad AMP+PPi ed è catalizzata dall’acil-CoA sintetasi;

-la sintesi dei TAG richiede glicerolo 3-fosfato che, nel muscolo adiposo, viene prodotto

nella scissione parziale del glucosio a diidrossiacetone fosfato, a sua volta ridotto per

mezzo della glicerolo 3-fosfato deidrogenasi;

-la formazione dei TAG richiede tre acil-CoA e un glicerolo 3-fosfato. La reale

formazione dei TAG è un processo semplice, costituito da 4 reazioni che prevedono

dapprima due addizioni di gruppi acilici al glicerolo 3-fosfato usando una glicerolo

fosfato aciltransferasi (o transferasi) per formare fosfatidato, quindi l’idrolisi del

gruppo fosfato catalizzata dalla fosfatidato fosfatisi e infine l’aggiunta di un gruppo

acilico.

L’idrolisi dei trigliceridim nota come lipolisi, è un processo dove l’idrolisi di una

molecola di trigliceride produce una molecola di glicerolo e tre molecole di acidi grassi.

La mobilizzazione di lipidi è favorita dalle condizioni in cui si richiede un incremento di

energia: nell’esercizio, in una dieta a basso contenuto calorico, nel digiuno o anche a

basse temperature.

Un enzima, situato all’interno degli adipociti e di altre cellule che immagazzinano i

grassi, noto come lipasi ormone sensibile, è responsabile dell’idrolisi dei TAG.

La lipolisi avviene anche in organi diversi dall’adipocita; per esempio, l’idrolisi dei

triglicerdi assunti con gli alimenti avviene nell’intestino tenue ed è catalizzata dalla

lipasi pancreatica.

La formazione delle molecole di triacilgliceroli, come la stessa degradazione,

avvengono nel citosol del tessuto adiposo e altri tipi di cellule. Sebbene vengano

impiegati enzimi diversi per la sintesi e per il catabolismo, teoricamente entrambi i 53

processi potrebbero essere attivi allo stesso momento, ma l’effetto globale potrebbe

risultare un’inutile di idrolisi di ATP con consumo di glucosio, pertanto una via verrà

favorita a discapito dell’altra.

Per esempio, durante l’esercizio, quando sono richiesti gli acidi grassi come

combustibile, l’esterificazione viene ridotta, mentre la lipasi viene accelerata. Al

contrario, dopo un pasto, quando l’organismo viene rifornito di precursori per formare

triacilgliceroli, la lipolisi viene rallentata, mentre l’esterificazione viene accelerata.

A riposo, l’HSL esiste fondamentalmente in una forma inattiva non fosforilata e le

goccioline di lipidi in una cellula adiposa sono circondate da una famiglia di proteine,

le perilipine, che rendono le goccioline inaccessibili all’HSL. Quando HSL e perilipine

vengono fosforilate, l’HSL diviene attiva e le perilipine non possono bloccare la liposili.

Le fosfoprotein fosfatasi rimuovono i gruppi fosfato da entrambe le proteine e la lipolisi

può quindi essere messa in atto. 54

Il bilanciamento tra i recettori β-adrenergici pro-lipolisi e i recettori α-adrenergici anti-

lipolitici determina quanto facilmente i lipidi possano essere mobilizzati da ogni

adipocita.

La protein chinasi A non è il solo enzima che fosforila e attiva l’HSL. La protein chinasi

attivata dal mitogeno è coinvolta in una serie di processi regolatori. Una delle vie

segnale della MAP chinasi coinvolge la chinasi extracellulare correlata al segnale, o

ERK. Specificatamente, ERK1/2 è attivata quando fosforilata da una protein chinasi A;

una volta attivata, essa può fosforilare alcuni siti dell’HSL.

Anche altri ormoni possono stimolare la lipolisi. L’ormone della crescita e il cortisolo

sono rilasciati in risposta a una condizione di stress, come il digiuno e l’esercizio.

Entrambi incrementano, in maniera additiva, la lipolisi in tutto l’organismo,

probabilmente aumentando la concentrazione di cAMP oltre i livelli indotti dalle

catecolammine. È possibile che questi ormoni diminuiscano l’attività delle proteine G

inibitorie o incrementino la resistenza all’insulina, cosicchè l’effetto dell’insulina di

ridurre la lipolisi si rende meno evidente. 55

Oltre all’insulina, ci sono altri effettori negativi della lipolisi. L’adenosina, prodotta

localmente dall’ATP, può legarsi al suo specifico recettore della membrana

adipocitaria. Questo recettore è associato a una proteina G inibitoria, che deprime

l’attività dell’adenilato ciclasi, portando a una inibizione della lipolisi. Anche gli

estrogeni funzionano legandosi a recettori intracellulari. Il numero di questi recettori

varia nei depositi di grasso in relazione al diverso sito, evidenziando il ruolo svolto

dagli estrogeni nel promuovere depositi di grasso in distretti specifici.

Il muscolo scheletrico contiene quantità variabili di goccioline lipidiche intracellulari,

che tendono a essere localizzate tra le miofibrille e vicino ai mitocondri. Ci sono buone

evidenze che questi TAG rappresentino una fonte di acidi grassi quando la fibra

muscolare è attiva. I triacilgliceroli intracellulari (IMTG, o intramiocellulari, IMCL)

vengono idrolizzati da una HSL, come per il tessuto adiposo. Come l’HSL muscolare

venga regolata non è del tutto chiaro: essa è attiva, quando fosforilata, in siti simili a

quelli trovati nel tessuto adiposo e, come nell’isoforma adipocitaria, l’attività dell’HSL

muscolare aumenta in presenza di alti livelli di adrenalina, secondo un meccanismo

che passa per il cAMP e coinvolge la protein chinasi A. Comunque, non è stata

riscontrata la presenza di perilipine nel muscolo scheletrico, così regolazioni

supplementari basate su questa proteina sono assenti nel muscolo.

In confronto a una fibra a riposo, una fibra muscolare attiva presenta una

concentrazione di calcio più elevata, di circa 100 volte, e un’aumentata

concentrazione di AMP. I livelli di calcio possono attivare diverse chinasi, inclusa la

protein chinasi C. L’incremento della concentrazione di AMP nel muscolo attivo si

ripercuotono sull’attività della protein chinasi attivata da AMP (AMPK), che è in parte

responsabile dell’aumentata captazione muscolare di glucosio. Inoltre, l’esercizio,

come attività stressante, può portare alla fosforilazione e attivazione della MAP

chinasi, ERK.

I TAG rappresentano una fonte energetica a lungo termine e il loro ricambio è molto

lento (emivita di 6 mesi). A seguito di un pasto, gli acidi grassi vengono assorbiti ed

esterificati per produrre TAG. Quando l’organismo è sotto stress o durante l’esercizio,

l’esterificazione è ridotta e la lipolisi accelerata, quindi incrementa il rilascio di acidi

grassi nel sangue.

Sebbene in ogni istante lipolisi ed esterificazione si manifestino contemporaneamente,

una delle due domina attraverso l’azione di ormoni. La lipolisi produce acidi grassi e

glicerolo, ma una porzione di acidi grassi può essere riesterificata a TAG dopo che gli

stessi acidi grassi sono stati dapprima attivati ad acetil-CoA a spese dell’ATP.

Questo continuo riciclo di lipolisi ed esterificazione, all’interno della cellula, costituisce

un ciclo intracellulare TAG-acidi grassi. Il tessuto adiposo è la principale fonte di acidi

grassi ematici, che può essere utilizzata a scopi energetici da altri tessuti, inclusi cuore

e muscolo scheletrico.

Gli adipociti producono e secernono importanti sostanze, che possono influire sul

metabolismo globale e sui comportamenti legati all’ingestione di alimenti. Anomalie

nel metabolismo dei lipidi possono essere responsabili di condizioni patologiche come

obesità, diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari. 56

Nello stato post-assorbimento, le cellule adipose rivestono il ruolo principale nel

rifornire altri tessuti di acidi grassi da ossidare. Virtualmente, tutto il glicerolo generato

dal catabolismo dei TAG viene rilasciato nel sangue, visto che il gene per la glicerolo

chinasi è scarsamente espresso nell’adipocita. La glicerolo chinasi è necessaria per

attaccare un gruppo fosfato dell’ATP al glicerolo, per formare glicerolo 3-fosfato,

essenziale per la riesterificazione. Di conseguenza, il rilascio di glicerolo dal tessuto

adiposo può essere usato come marker della velocità di lipolisi.

Per la riesterificazione è necessario il glicerolo 3-fosfato. Un processo prevede la

conversione di precursori gluconeogenici (lattato, piruvato e qualche aminoacido) in

glicerolo 3-P, questo processo è noto come gliceroneogenesi ed opera nello stato a

digiuno nella stessa maniera della gluconeogenesi. L’importanza di questo processo

sta nel fornire una fonte di glicerolo 3-P, proprio quando il glucosio ematico dovrebbe

essere diretto verso quei tessuti che lo richiedono in maniera critica come il cervello.

Se la gliceroneogenesi opera durante il digiuno, un enzima, la fosfoenolpiruvato

carbossichinasi (PEPCK), dovrebbe essere espresso in maggiori quantità, tali da

permettere la formazione di glicerolo 3-P, e viene spento quando il glucosio si rende

disponibile.

Il cortisolo stimola il gene PEPCK nel fegato, e quindi la gluconeogenesi, ma inibisce

quello nell’adipocita. Questa risposta differenziale è proprio quella che ci si

aspetterebbe, poiché l’effetto netto del cortisolo è la stimolazione della produzione di

glucosio da parte del fegato durante lo stress e, nello stesso tempo, è permettere

all’adipocita di rilasciare più acidi grassi inibendone la riesterificazione.

Il destino principale del glicerolo derivante dall’idrolisi dei TAG è il suo rilascio nel

sangue. Poiché il glicerolo possiede 3 gruppi OH, esso è abbastanza solubile nel

sangue ed è metabolizzato da tessuti che contengono la glicerolo chinasi, un enzima

che fosforila il glicerolo producendo glicerolo 3-P; il tessuto dove avviene

maggiormente è il fegato.

Quando gli acidi grassi lasciano l’adipocita e si riversano nel sangue, essi si legano

all’albumina, in quanto non sono solubili nel plasma acquoso. Questi acidi grassi che si

legano all’albumina vengono chiamati acidi grassi liberi (FFA) e sono noti anche come

acidi grassi non esterificati o NEFA. Gli FFA circolano nel sangue e possono entrare in

altre cellule, dove vengono utilizzati per scopi energetici.

Il trasferimento degli FFA, dal tessuto adiposo al muscolo scheletrico durante

l’esercizio, richiede una sufficiente perfusione del tessuto adiposo da parte del sangue,

quindi il flusso sanguigno nel tessuto adiposo (ATBF) può rappresentare un limite al

rifornimento di acidi grassi dal tessuto adiposo a quello muscolare in esercizio.

Non tutti gli FFA circolanti nel sangue sono captati dalle cellule e immediatamente

ossidati. Il fegato possiede un’alta capacità di captazione e qualche acido grasso viene

utilizzato per formare altri composti lipidici, ma altri possono subire riesterificazione ed

essere rilasciati dal fegato sotto forma di particelle VLDL. Nel sangue le VLDL, ricche di

TAG, vengono idrolizzate dalla lipoprotein lipasi nei capillari e gli acidi grassi captati

dalla cellula adiacente. Se questa è un adipocita, molto probabilmente gli acidi grassi

vengono incorporati nei TAG e immagazzinati sotto forma di goccioline. Anche le fibre

57

del muscolo scheletrico immagazzinano acidi grassi sotto forma di TAG sebbene,

quando attiva, la fibra preferisca utilizzare gli acidi grassi per sostenere l’attività

contrattile. Cosi si ha un ciclo TAG-acidi grassi che opera tra cellule di organi diversi.

Il muscolo scheletrico è il sito principale di ossidazione degli acidi grassi catena lunga,

quelli con più di 14 atomi di carbonio, ossia quelli presenti maggiormente nei TAG. I

capillari del muscolo scheletrico contengono anche una lipoprotein lipasi, cosicchè gli

acidi grassi a ridosso dei capillari che circondano le fibre muscolari sono quelli legati

all’albumina o quelli ottenuti dall’idrolisi delle VLDL epatiche.

Al fine di poter utilizzare l’energia libera delle molecole di FFA, questi devono essere

trasportati dal sangue, attraversare la membrana della cellula utilizzatrice, riversarsi

nel citosol e infine attraversare la membrana mitocondriale interna e raggiungere la

matrice.

Esistono dei trasportatori di acidi grassi che permettono un trasporto secondo

gradiente, entro il citosol della cellula che utilizza i lipidi, essendo questi insolubili in

acqua. Con la sua abilità di incrementare la propria velocità metabolica ad alti livelli, il

muscolo è di importanza primaria nell’ossidazione degli acidi grassi. Sono stati

identificiati una serie di trasportatori nel muscolo scheletrico, inclusa una proteina di

membrana che lega gli acidi grassi e una traslocasi degli acidi grassi nota come

FAT/CD36. L’esistenza di una riserva intracellulare di trasportatori FAT/CD36, che

possono essere mobilizzati verso il sarcolemma con l’instaurarsi dell’esercizio,

permettono la captazione degli acidi grassi come avviene per la captazione di

glucosio, ossia con un incremento di trasportatori verso il sarcolemma.

A causa della loro insolubilità, gli acidi grassi, nel citosol di molti tipi di cellula, sono

legati a una proteina specifica.

Per essere ossidato nel mitocondrio, l’acido grasso deve essere prima attivato,

formando l’acil-CoA.

La formazione di acil-CoA avviene nel citosol, mentre la sua ossidazione si manifesta

nella matrice mitocondriale; quindi esso deve essere trasportato nella matrice

mitocondriale dopo aver attraversato le due membrane mitocondriali, cosicchè nella

matrice possa essere scisso in unità bicarboniose sotto forma di acetil CoA, mediante

la beta ossidazione.

La membrana mitocondriale interna è impermeabile al CoA e ai suoi derivati. Il suo

trasporto avviene usando 3 diverse proteine e la carnitina (formata da lisina e

metionina). Solo gli acidi grassi legati alla carnitina sono capaci di attraversare la

membrana mitocondriale interna.

Il primo step è lo scambio tra CoA e carnitina per formare l’acil-carnitina e questa

reazione è catalizzata da un enzima posto sula membrana mitocondriale esterna, la

carnitina palmitoil transferasi I (CPT I).

La carnitina può attraversare la membrana interna e la forma acil-carnitina può

attraversare la membrana anche in direzione opposta, il tutto grazie alla carnitina acil-

carnitica traslocasi. 58

Nella parte di membrana interna mitocondriale avviene uno scambio al contrario, in

cui la carnitina viene sostituita con un CoA usando la carntina palmitoil transferasi II.

Come l’acil-CoA, l’acil-carnitina è una molecola ricca di energia e quindi le due reazioni

catalizzata dalle CPT I e II sono vicine all’equilibrio. Il trasferimento netto del gruppo

acilico attaccato al CoA nella matrice è dato dal fatto che successivamente l’acil-CoA

subisce la beta-ossidazione. Il trasporto di acil-CoA verso il mitocondrio è regolato a

livello della CPT I. Questo enzima è inibito dal malonil-CoA, che pone un limite

all’ossidazione dei lipidi nel muscolo scheletrico.

Il processo iniziale dell’ossidazione degli acidi grassi è noto come β-ossidazione e

avviene nella matrice mitocondriale. La beta ossidazione parte non appena l’acil-CoA

appare nella matrice e si basa sulla ripetizione di quattro fasi, cosicchè dopo ogni ciclo

l’acil-CoA è scisso in modo tale da formare un nuovo acil-CoA, più corto rispetto al 59

precedente di due atomi di carbonio, e una molecola di acetil-CoA.

-La prima reazione è catalizzata dall’acil-CoA deidrogenasi, localizzata nella membrana

mitocondriale interna e rivolta verso la matrice. Utilizzando FAD come coenzima, l’acil-

CoA deidrogenasi rimuove due elettroni come atomi di idrogeno, uno dal C2 e uno dal

C3 e in questo processo il FAD viene ridotto a FADH2. Questi elettroni sono quindi 60

trasferiti, attraverso la catena di trasporto degli elettroni, dalla flavoproteina al

coenzima Q, che diviene coenzima QH2. La rimozione dei due atomi di idrogeno

produce un doppio legame carbonio-carbonio tra il C-α (o C2) e il C-β (o C3) e questo

risulta trans, perché gli H vengono rimossi da lati opposti. L’energia libera rilasciata

dal trasferimento di elettroni dall’acil-CoA al FAD, e quindi al coenzima Q, è sufficiente

per trasportare 6 protoni dalla matrice allo spazio intermembrana del mitocondrio.

-Nella seconda reazione, il trans enoil-CoA viene idratato, accettando una molecola

d’acqua. L’enzima che catalizza questa reazione è l’enoil-CoA idratasi ed è localizzato

nel citosol. Il gruppo OH dell’acqua viene aggiunto al C3, mentre l’H si aggiunge al C2.

Il prodotto è un L-3-idrossiacil-CoA.

-Nella terza reazione, catalizzata dall’enzima 3-idrossiacil-CoA deidrogenasi, il C3 del

3-idrossiacil-CoA è ossidato, perdendo un idruro e un protone. Vi è il coenzima

nicotinamidico NAD+. Nella reazione il gruppo OH viene trasformato a chetone ed è

quindi una beta ossidazione.

-Nell’ultima reazione, il CoA si lega al carbonio 3, permettendo ai C1 e C2 di uscire

come acetil-CoA, liberando un nuovo acil-CoA accorciato di due atomi di carbonio.

L’enzima responsabile di questa reazione è l’acil-CoA tiolasi o β-chetotiolasi o tiolasi.

Il nuovo acil-CoA subisce ora lo stesso ciclo di 4 reazioni, creando alla fine di ogni ciclo

ancora un nuovo acil-CoA accorciato di ulteriori due carboni. Alla fine, l’acido grasso

originario con n atomi di carbonio viene trasformato in n/2 acetil-CoA.

La resa energetica dovuta alla beta ossidazione è considerevolmente alta. Volendo

fare un bilancio di resa energetica dagli acidi grassi, si deve considerare che la loro

attivazione (prima della beta ossidazione) richiede l’equivalente di due molecole di

ATP.

Molti acidi grassi immagazzinati nell’organismo sono insaturi. Anche questi sono fonte

di energia sotto forma di acetil-CoA e di coenzimi ridotti prodotti durante la beta

ossidazione. Questi presentano una configurazione cis, mentre lo step 2, catalizzato

dalla enoil-CoA idratasi, richiede un substrato con configurazione trans. Vi è quindi un

ulteriore reazione, catalizzata dalla enoil-CoA isomerasi, che converte il doppio legame

cis in trans.

In alcuni casi questi doppi legami sono nella posizione sbagliata, in questo caso

interviene una reduttasi che converte il doppio legame C-C dalla posizione sbagliata a

un singolo legame mediante l’addizione di idrogeni sotto forma di NADPH e H+.

In caso di acidi grassi a catena dispari, nell’ultimo ciclo della beta ossidazione, il

substrato di partenza è un acil-CoA con 5 atomi di C. quando questo viene scisso

mediato la tiolasi, il risultato è la formazione di acetil-CoA e propionil-CoA, cioè un

gruppo propionile a 3 atomi di C legato al CoA. Il propionil-CoA non viene trattato

come un acido grasso; infatti, esso viene convertito con un processo a 3 reazioni, a

succinil-CoA, un intermedio del ciclo di Krebs, quindi è un precursore gluconeogenico.

I corpi chetonici sono talvolta descritti come lipidi idrofili ad alta energia. Il D-3-

idrossibutirrato e l’acetoacetato sono formati essenzialmente nella matrice

mitocondriale del fegato e in misura minore nel rene. Questi sono solubili in acqua. 61

L’acetoacetato subisce una lenta e spontanea decarbossilazione, producendo acetone

e anidride carbonica. L’acetone si forma in piccole quantità ed è volatile.

La formazione dei corpi chetonici accelera negli individui normali quando il contenuto

di carboidrati è estremamente basso, come durante il digiuno prolungato o durante un

esercizio prolungato associato a un’insufficiente ingestione di carboidrati, o anche nel

diabete di tipo I.

In tutte queste condizioni, il contenuto di carboidrati è basso e, di conseguenza, pure

l’utilizzo dei carboidrati e la concentrazione di insulina nel sangue sono bassi.

In condizioni di digiuno prolungato o temporaneo, il tessuto adiposo rilascia grandi

quantità di acidi grassi, in quanto si crea uno sbilanciamento tra la formazione dei

trigliceridi e la lipolisi, causato da una bassa concentrazione di insulina nel sangue

(l’insulina promuove la formazione dei TAG negli adipociti e inibisce la lipolisi). L’effetto

netto di una bassa concentrazione di insulina è che la lipolisi è molto più attiva rispetto

alla formazione dei TAG, portando a un largo eccesso di acidi grassi liberi nel plasma.

In condizioni normali il fegato è capace di estrarre circa il 30% di FFA che circola

all’interno del fegato stesso; se le concentrazioni di FFA aumentano, il fegato è in

grado di estrarne una percentuale maggiore. Il destino degli acidi grassi estratti dal

fegato è quello di formare l’acil-CoA, con conseguente sintesi di TAG o fosfolipidi,

oppure entrare nella matrice mitocondriale. Durante le condizioni che favoriscono la

formazione dei corpi chetonici, l’ingresso dell’acil-CoA nei mitocondri epatici è

accelerato. La beta ossidazione dell’acil-CoA è fortemente aumentata, formando

acetil-CoA a una velocità che eccede la stessa capacità di ossidazione per mezzo del

ciclo di Krebs. Inoltre, le condizioni che favoriscono la formazione dei corpi chetonici

sono caratterizzate da una bassa concentrazione di ossalacetato nella matrice

mitocondriale epatica. Di conseguenza, la gran parte di acetil-CoA è convogliato verso

la formazione di acetoacetato e una parte di questo viene ridotta a D-3-

idrossibutirrato. Il rapporto tra questi due composti dipende dal rapporto di

concentrazione tra NADH e NAD+ nel fegato.

Nella prima reazione, due acetil-CoA si combinano per formare acetoacetil-CoA,

catalizzata dalla tiolasi, ed è una reazione reversibile. L’acetil-CoA si combina con un

altro acetil-CoA per formare il 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), reazione

catalizzata dall’HMG-CoA sintasi.

L’ultima reazione, catalizzata dall’HMG-CoA liasi, produce un acetil-CoA e

acetoacetato.

Nella maggior parte dei casi, i corpi chetonici vengono usati dai tessuti extraepatici,

principalmente muscolo scheletrico, cuore e cervello. Normalmente, il cervello usa

glucosio come suo principale combustibile, poiché gli FFA non possono attraversare la

barriera emato-encefalica. Tuttavia, all’abbassarsi della concentrazione di glucosio

ematico e all’aumentare della concentrazione dei corpi chetonici, il cervello può

estrarre e usare sia il D-3-idrossibutirrato sia l’acetoacetato.

L’ossidazione dei corpi chetonici nei tessuti avviene: 62

-i corpi chetonici sono captati dalle cellule extraepatiche e trasportati nella matrice

mitocondriale;

-il D-3-idrossibutirrato è ossidato ad acetoacetato usando l’enzima 3-idrossibutirrato

deidrogenasi, generando acetoacetato e NADH;

-l’acetoacetato prende un CoA dal succinil-CoA e forma acetoacetil-CoA;

-l’acetoacetil-CoA viene scisso in due acetil-CoA , utilizzando degli acidi grassi, l’acil-

CoA tiolasi;+

-l’acetil-CoA viene ossidato nel ciclo dell’acido citrico.

Una prolungata deplezione di riserve di carboidrati o un diabete mellito di tipo I,

portano a una condizione nota come chetosi, che è data da un’accelerata formazione

di corpi chetonici ed è caratterizzata da:

-chetonemia: un incremento della concentrazione dei corpi chetonici nel sangue;

-chetonuria: perdita di corpi chetonici attraverso le urine;

-alito acetonico: perdita di acetone, per volatilità, attraverso l’aria espirata;

-elevata concentrazione di FFA, risultante da un’accelerata formazione dei corpi

chetonici e un abbassamento della concentrazione di insulina;

-acidosi (o chetoacidosi), abbassamento del pH ematico dovuto alla formazione di H+

quando si forma l’acetoacetato e perdita di cationi quando i corpi chetonici vengono

escreti;

-ipoglicemia, negli individui normali, o iperglicemia in quelli con diabete di tipo I.

Molti degli acidi grassi utilizzati dall’uomo derivano dalla dieta, comunque, l’uomo può

sintetizzarli dall’acetil-CoA, nel fegato, nella ghiandola mammaria e nel tessuto

adiposo, sebbene questo processo non sia tanto attivo negli individui con regimi

dietetici ricchi di grasso. L’acetil-CoA, oltre che da fonti lipidiche, deriva dagli

aminoacidi, dai carboidrati e dall’alcol, ma i carboidrati di norma forniscono il grosso

degli atomi di carbonio necessari per la sintesi degli acidi grassi. Quest’ultima è

spesso descritta come una lipogenesi de novo (DNL).

L’acido palmitico (C-16) è il principale prodotto sintetizzato e può subire allungamenti

e desaturazioni per formare una serie di diversi acidi grassi. La sintesi dell’acido

palmitico avviene nel citosol, mentre la sua ossidazione avviene nel mitocondrio.

La sintesi e la degradazione degli acidi grassi utilizzano enzimi differenti, permettendo

una regolazione di questi due processi.

La sintesi dell’acido palmitico inizia con la carbossilazione dell’acetil-CoA, formando

una molecola con tre atomi di carbonio, il malonil-CoA, tramite l’enzima citosolico

acetil-CoA carbossilasi. 63

Il substrato reale è lo ione bicarbonato che viene trasferito sull’acetil-CoA utilizzando la

biotina. Questa reazione rappresenta lo step decisivo nella biosintesi degli acidi grassi

ed è positivamente influenzata dall’insulina.

Le unità di malinil-CoA sono usate per formare gli acidi grassi nel citosol. Per formare il

malonil-CoA, è necessario avere un rifornimento continuo di acetil-CoA.

La sintesi dell’acido palmitico avviene utilizzando un enzima abbastanza grande,

l’acido grasso sintasi (FAS), che è composta da due lunghissime catene poliptidiche

multifunzionali. Ogni catena polipeptidica della FAS presenta sette diverse attività

enzimatiche. Nella fase di caricamento, un acetil-CoA e un malonil- CoA vengono

separatamente trasferiti da specifiche transacilasi al gruppo tiolico (-SH) della proteina

trasportatrice di acili (ACP) facente parte della FAS. Questi trasferimenti danno luogo

ad acetil-ACP e malonil-ACP. Nella fase di condensazione, il gruppo acetile attacca

l’estremità del malonil- CoA, si forma un composto a quattro atomi di carbonio e viene

rilasciata una molecola di CO2. Il residuo acetoacetil contiene un gruppo carbonilico

che deve essere convertito a metilene in tre reazioni. La successiva reazione prevede

la riduzione del gruppo carbonilico a gruppo alcolico, usando NADPH. La reazione

ulteriore è una deidratazione, nella quale viene eliminato il gruppo alcolico OH e un

altro H, creando un doppio legame C-C. infine, un’altra riduzione NADPH dipendente

elimina il doppio legame, formando un gruppo CH2. La sequenza costituita da

riduzione-idratazione-riduzione è esattamente opposta alle prime 3 reazioni della beta

ossidazione.

Il complesso della FAS può formare il gruppo palmotoile che viene rimosso come

palmitato. Per ottenere il palmitoil-ACP al gruppo a quattro atomi di carbonio (butirril-

ACP) bisogna aggiungere 12 atomi di carbonio. Il primo step di allungamento del

butirril-ACP prevede dapprima l’attacco di un malonil- CoA al gruppo libero dell’ACP e

successivamente il legame del gruppo butirrile al molonile, eliminando cosi una

molecola di CO2 e formando un composto a sei atomi di carbonio contenente un

carbonile che bisogna eliminare con la sequenza di reazioni riduzione-idratazione-

riduzione. Questo processo continua fino alla formazione di palmitoil-ACP e a questo

punto una tioesterasi rilascia palmitato dal palmitoil-ACP.

Per ottenere una molecola di palmitato, sono richiesti come precursori: un acetil- CoA,

7 malonil- CoA, 14 NADPH + 14 H+.

I geni codificanti enzimi della lipogenesi de novo dipendono dal contenuto energetico

e dai macronutrienti presenti nella dieta, con la massima espressione se l’eccesso di

energia degli alimenti è sotto forma di carboidrati. Infatti una dieta ricca di carboidrati

incrementa l’espressione dei geni sia per l’acetil- CoA carbossilasi, che produce un

precursore chiave (malonil- CoA), sia per la FAS, che porta alla formazione di

palmitato. Poiché la concentrazione dell’insulina nel sangue è influenzata

dall’alimentazione, specialmente se è a base di carboidrati, non deve sorprendere che

l’insulina giochi un ruolo chiave anche nella DNL.

La DNL è di scarsa importanza nel bilancio globale energetico di una persona media

con una tipica dieta mista. 64

Con il suo ruolo legato alla fornitura di malonil- CoA, l’acetil- CoA carbossilasi (ACC) è il

sito primario di controllo della DNL. La formazione di malonil- CoA fornisce il substrato

per la sintesi di palmitato. Inoltre, il malonil- CoA fornisce il substrato per la sintesi di

palmitato. Inoltre, il malonil- CoA è un potente inibitore della CPT I, che regola

l’ossidazione degli acidi grassi a catena lunga, così l’attivazione dell’ACC promuove la

sintesi di palmitato e inibisce l’ossidazione degli acidi grassi. L’ACC è controllata da

meccanismi allosterici e da modificazione covalente (fosforilazione). Il citrato è un

effettore allosterico positivo per l’ACC, mentre l’acil- CoA e il malonil- CoA la inibiscono

allostericamente. La forza inibitoria dell’acil- CoA è tanto maggiore quanto più lunga è

la catena carboniosa dell’acile. Un’abbondanza di acil- CoA e malonil- CoA indica un

surplus di prodotti e quindi non c’è necessità di produrre acidi grassi. D’altra parte, un

incremento della concentrazione di citrato indica una sovrabbondanza di acetil- CoA,

che spinge verso la sinesi degli acidi grassi. Un’abbondanza di carboidrati significa che

è possibile la sintesi degli acidi grassi partendo da essi. Un eccesso di acil- CoA riflette

una scarsità di carboidrati e così l’ossidazione degli acidi grassi diviene predominante.

L’attività dell’acetil- CoA carbossilasi è inibita da fosforilazione covalente, diretta da

una protein chinasi cAMP-dipendente (PKA) e da una protein chinasi AMP-dipendente

(AMPK).

La desfoforilazione mediata dalle protein fosfatasi attiva l’acetil- CoA carbossilasi. La

fosforilazione e la defosforilazione dell’ACC dipendono dai livelli relativi di insulina e

glucagone, con l’insulina che promuove la defosforilazione (attivazione) dell’ACC e il

glucagone che ne promuove la fosforilazione, inibendo così l’enzima.

Anche il malonil- CoA è un potente inibitore dell’ossidazione degli acidi grassi. Nei

tessuti dove gli acidi grassi possono essere ossidati ad acetil- CoA (nei mitocondri) e

possono essere simultaneamente sintetizzati (nel citosol), il malonil- CoA può inibire il

trasferimento iniziale del gruppo acile dal CoA alla carnitina, nel versante citosolico

della membrana interna mitocondriale, inibendo la carnitina acil transferasi I.

Nell’uomo, le riserve di grassi sono enormi in confronto a quelle dei carboidrati.

Inoltre, considerando l’importanza del glucosio come combustibile metabolico per il

cervello, durante l’esercizio è importante usare i grassi al posto dei carboidrati, se ciò

è possibile. I lipidi usati per alimentare il lavoro muscolare derivano dagli acidi grassi

rilasciati dal tessuto adiposo e immessi nel muscolo come FFA. Un’altra significativa

fonte di acidi grassi è rappresentata dai trigliceridi intramuscolari.

Una terza possibilità sono gli acidi grassi rilasciati dai trigliceridi plasmatici dopo

l’azione della lipoprotein lipasi, sebbene l’evidenza suggerisca che quest’ultima fonte

fornisce il 10% dei grassi utilizzati durante un esercizio della durata di un’ora o poco

più.

Durante un esercizio di circa 60 minuti, i livelli di glucosio sono mantenuti entro valori

normali. Questo è dovuto a un perfetto equilibrio tra il glucosio che viene captato dal

sangue e quello che viene rilasciato nel sangue dal fegato. La relativa costanza della

concentrazione di glucosio ematico durante l’esercizio non si osserva invece per gli

FFA. Con l’esercizio, c’è un incremento della lipolisi, spinta principalmente da un

aumento dell’adrenalina nel sangue, un incremento dell’attivazione nervosa simpatica

degli adipociti tramite la noradrenalina e la diminuzione della concentrazione ematica

65

d’insulina; inoltre, la ri-esterificazione degli acidi grassi nell’adipocita diminuisce, cosi

più acidi grassi si ritrovano nel sangue.

In aiuto a ciò, c’è un piccolo incremento del flusso ematico a livello del tessuto

adiposo, che porta a una maggiore quantità plasmatica di acidi grassi adipocitari.

La concentrazione arteriosa dei FFA riflette il relativo equilibrio tra il rilascio di FFA dal

tessuto adiposo (velocità di comparsa) e la captazione degli stessi FFA da parte del

muscolo in esercizio (velocità di scomparsa). All’inizio della fase submassimale

dell’esercizio, c’è un immediato incremento nella velocità di captazione degli FFA da

parte del muscolo. Ciò eccede il lento incremento della lipolisi che si verifica nel

tessuto adiposo e quindi la concentrazione plasmatica degli FFA all’inizio si abbassa.

Con il graduale incremento della lipolisi, la velocità di rilascio degli FFA prima equilibra

e poi eccede la velocità di captazione degli FFA plasmatici. Come risultato, la

concentrazione degli FFA tende a salire nel corso dell’esercizio. Nello stato alimentato,

l’effetto adrenergico di stimolo della lipolisi è attenuato dall’effetto della pregressa

alimentazione, ma ancor di più dall’insulina. Questo stato è caratterizzato da un più

alto rapporto di scambio respiratorio, riflettendo una maggiore ossidazione dei

carboidrati in confronto ai lipidi.

Durante un esercizio più intenso, il rilascio degli FFA dal tessuto adiposo è ridotto,

sebbene ci sia un maggiore stimolo adrenergico per la lipolisi. Per spiegare ciò vi sono

due spiegazioni:

-a più alte intensità di esercizio c’è una più alta concentrazione di lattato nel sangue, il

quale si pensava inibisca la lipolisi, ma dati più recenti hanno dimostrato che questo

favorisce la ri-esterificazione degli acidi grassi per formare trigliceridi nel tessuto

adiposo, attraverso la gliceroneogenesi. Ciò significa che, piuttoto che essere rilasciato

dall’adipocita verso il sangue, l’acido grasso è esterificato per formare nuove molecole

di triacilgliceroli. Cosi ci sarà una maggiore velocità di lipolisi all’85% della VO2max

piuttosto che al 65%, ma la maggior parte degli acidi grassi, generati mediante lipolisi,

sono semplicemente ri-esterificati a trigliceridi, cosicchè la velocità di comparsa degli

FFA nel sangue si riduce;

-più plausibile è che il flusso sanguigno a livello del tessuto adiposo si riduca nelle

condizioni di più alta intensità di esercizio, visto che il flusso tenderà a dirigersi più

verso i muscoli attivi e meno verso il fegato, i reni, il tessuto adiposo. Questo effetto è

correlato all’intensità relativa dell’esercizio. Di conseguenza, visto il ridotto flusso

ematico nel tessuto adiposo, il rilascio degli acidi grassi derivanti dalla lipolisi è ridotto

e gli acidi grassi più difficilmente entrano nella circolazione generale.

Il muscolo scheletrico contiene goccioline lipidiche intracellulari chiamate TAG

intramuscolari (IMTG) o lipidi intramiocellulari (IMCL); si ha inoltre anche una HSL

muscolare. La quantità degli IMGT che viene ossidata per sostenere il metabolismo

muscolare durante un esercizio a bassa o moderata intensità ha generato notevoli

controversie. Le differenze di utilizzo degli IMCL durante un esercizio sono

strettamente correlate alle modalità di dosaggio.

Il mangiare prima o durante l’esercizio, o il tempo trascorso dall’ultimo pasto

influenzano notevolmente il tipo di combustibile da utilizzare durante l’esercizio. 66

Abbassando il rilascio di acidi grassi dal tessuo adiposo mediante l’uso di alte

concentrazioni di acido nicotinico, si ha un maggiore utilizzo degli IMGT durante

l’esercizio. Comunque, il maggior uso degli IMGT non può compensare la riduzione

degli FFA disponibili per il muscolo, cosicchè il contributo dei carboidrati all’esercizio

aumenta.

A riposo, durante la fase post-assorbimento, il RER è circa 0,82, indicando un più largo

uso di lipidi, che vengono ossidati nell’organismo. Il quoziente respiratorio, RQ, lungo

tutto il muscolo a riposo è anche più basso, dimostrando che il muscolo inattivo usa i

grassi come principale combustibile. Se una persona nello stato di riposo si alimenta

con una dieta ricca di carboidrati, la concentrazione plasmatica di insulina aumenta,

quella degli FFA si riduce, il RER globale aumenta, l’RQ lungo tutto il muscolo a riposo

aumenta e c’è un aumento di lattato rilasciato dal muscolo, sebbene l’organismo sia a

riposo. Nello stato di digiuno prolungato, quando le scorte di carboidrati sono

profondamente ridotte, i livelli plasmatici degli FFA si innalzano e il RER globale si

riduce.

Un incremento dei carboidrati porta a un aumento della propria ossidazione e a una

riduzione dell’ossidazione dei lipidi. Se la concenrtazione plasmatica degli FFA fosse

elevata, si verificherebbe il contrario, cioè promozione dell’ossidazione lipidica e

repressione di quella a carico dei carboidrati. L’uso dei carboidrati e dei grassi durante

l’esercizio segue un andamento simile.

Negli individui ben nutriti, durante l’esercizio, il RER aumenta in proporzione a

un’incrementata attività d’esercizio. Ciò significa che, all’incrementare dell’attività

d’esercizio, il contributo dell’ossidazione dei carboidrati per la formazione di ATP

aumenta, mentre quello dei lipidi diminuisce. Il rilascio di acidi grassi nel sangue, dalle

riserve del tessuto adiposo, aumenta in parallelo con l’intensità d’esercizio, fino al

50% della VO2max, quindi declina gradualmente. Al contrario, il rilascio di glucosio nel

sangue dal fegato aumenta con l’intensità dell’esercizio. L’utilizzo di glicogeno

incrementa esponenzialmente con l’aumentare dell’intensità di esercizio.

Per spiegare l’utilizzo di combustibili durante un esercizio, è stato proposto il concetto

d’intersezione, in termini di bilancio tra carboidrati e grassi. Il punto di intersezione è

relativo all’intensità d’esercizio, nella quale la formazione di ATP deriva più dall’uso dei

carboidrati che da quello dei lipidi.

Esercizi con sviluppo di potenza superiore a questo punto sono sostenuti più

dall’ossidazione dei carboidrati e meno da quella dei lipidi e sempre di più a mano a

mano che ci si allontana.

Una dieta pre-esercizio, come pure la concentrazione di glicogeno muscolare, possono

giocare un ruolo importante nell’utilizzo di combustibile durante un esercizio sub-

massimale. In confronto allo stesso tipo di esercizio eseguito con riserve più basse di

glicogeno, in quello con elevate concentrazioni viene utilizzato più glicogeno e viene

prodotto più lattato. Elevate concentrazioni di glicogeno plasmatico sono associate a

più bassi livelli di FFA. Qualsiasi riduzione nell’uso dei carboidrati durante l’esercizio

viene compensata dall’ossidazione lipidica, poiché l’altro possibile combustibile, le

proteine, forniscono meno del 5% del fabbisogno energetico. Cosi appare evidente che

la relazione reciproca tra ossidazione dei carboidrati e dei lipidi, passando dallo stato

67

di riposo allo stato di esercizio, può arrivare al 90% della VO2max. Oltre questa

intensità, l’esercizio si regge esclusivamente sui carboidrati.

A riposo, l’ingestione di carboidrati innalza la glicemia e i livelli di insulina, che non

solo promuove la captazione del glucosio da parte del muscolo scheletrico, del

muscolo cardiaco e del tessuto adiposo, ma è anche un potente inibitore della lipolisi

adipocitaria, portando quindi a un abbassamento della concentrazione plasmatica

degli FFA.

Una dieta arricchita di grassi può alterare il metabolismo durante l’esercizio. È

importante distinguere tra i livelli acuti di elevata concentrazione di FFA, i suoi effetti

sul metabolismo dell’esercizio e prestazione ed effetti che si manifestano dopo 7 o più

giorni di alimentazione ricca di grassi. Una dieta ricca di grassi eseguita per 7 giorni o

più porta a un aumento degli IMGT e a un incremento dell’ossidazione dei lipidi

durante l’esercizio sub-massimale. Durante l’esercizio le concentrazioni plasmatiche

degli FFA e del glicerolo sono più alte, rivelando una più alta velocità di lipolisi del

tessuto adiposo.

Se una persona esegue una data quantità e intensità di esercizio con muscoli e fegato

carichi di glicogeno, esattamente in confronto allo stesso tipo di esercizio ma con livelli

iniziali di glicogeno più bassi, userà molto più glicogeno e produrrà più lattato

muscolare ed ematico. Ciò conferma che a parità di tutte le altre condizioni, se sono

disponibili, il muscolo tenderà a usare più glicogeno muscolare e più glucosio

plasmatico. Se una persona durante un esercizio submassimale prolungato non

ingerisce glucosio, la RER durante l’esercizio gradualmente si abbasserà e dopo circa

un’ora anche i livelli di glucosio ematico si abbasseranno. Se invece durante l’esercizio

si ingerisce glucosio, i livelli plasmatici saranno meglio mantenuti e la RER non si

abbasserà di molto. Inoltre, le concentrazioni di insulina sono elevate, i livelli di FFA

bassi e l’ossidazione totale dei carboidrati aumenterà, mentre quella dei lipidi

scenderà.

Esercizi di resistenza eseguiti regolarmente possono giocare un ruolo significativo

nell’utilizzo di combustibili durante l’esercizio. Il muscolo allenato presenta una

maggiore capacità ossidativa rispetto al muscolo non allenato. Duante un esercizio

della stessa intensità assoluta, se eseguito dopo essersi allenati, l’ossidazione dei lipidi

aumenta, l’ossidazione dei carboidrati diminuisce e l’abilità di eseguire l’esercizio fino

alla fine è notevolmente aumentata.

Se una persona, a seguito di un programma di allenamento basato sulla resistenza,

incrementa la VO2max del 20%, sarà certamente capace di svolgere l’esercizio a una

intensità più alta. Se confrontiamo l’ossidazione dei carboidrati e dei grassi durante

l’esercizio alla stessa relativa intensità dopo l’allenamento e la confrontiamo con

quella prima dell’allenamento, si noterà una differente risposta metabolica. A seguito

dell’allenamento, la VO2 sarà più alta con lo stesso carico di lavoro, e più combustibili,

in totale, saranno ossidati durante l’esercizio se si è allenati.

L’uso relativo di carboidrati e grassi durante l’esercizio con una domanda elevata di

energia è più controversa. Alcuni studi mostrano che l’uso relativo dei combustibili

sarà circa della stesa proporzione, come prima dell’allenamento; altri invece, mostrano

68

che il RER sarà più basso, suggerendo che relativamente più grassi vengono ossidati

per supportare una più alta VO2.

Gli individui allenati presentano maggiori riserve di IMTG e usano queste riserve più

estesamente degli individui non allenati. Il muscolo allenato ha una più alta attività

lipoprotein lipasica, cosicchè la capacità di idrolizzare e usare acidi grassi derivanti

dalla VLDL è fortemente aumentata.

L’AMPK gioca un ruolo fondamentale nel far scegliere al muscolo il giusto

combustibile; allenamenti agli sport di resistenza incrementano l’attività totale

dell’AMPK nel muscolo scheletrico e anche l’attività basale di questo enzima.

A dispetto del fatto che individui in sovrappeso e obesi immagazzinano una maggiore

proporzione di TAG rispetto alle persone snelle, durante l’esercizio, in questi individui,

vengono utilizzati più carboidrati che grassi in eccedenza. Infatti, obesi e individui

sovrappeso presentano un più basso livello di lipolisi adipocitaria e ossidazione degli

FFA, suggerendo che con l’incremento dell’adiposità si abbia una risposta attenuata

alle catecolammine. Date le differenze di sesso nella quantità e distribuzione del

grasso, ci si aspettano anche delle differenze di risposta nelle diverse condizioni.

Le donne rilasciano il 40% in più di FFA rispetto agli uomini, ma sulla base della spesa

energetica a riposo. Tuttavia, non vi sono differenze tra uomini e donne per quanto

concerne i valori a riposo del RER e delle concentrazioni di FFA, suggerendo che gli

extra FFA rilasciati dalle donne erano ri-esterificati. Confrontate con gli uomini, le

donne presentano una più alta velocità di ossidazione dei lipidi e un più lento, ma

graduale, uso di carboidrati all’incrementare dell’intensità dell’esercizio.

Elevate concentrazioni plasmatiche degli FFA giocano un ruolo fondamentale nel

ridurre la captazione del glucosio. Questo effetto è mediato per mezzo del sistema a

cascata di trasduzione del segnale, che passa per il recettore dell’insulina e che regola

il numero di trasportatori GLUT-4 nella membrana plasmatica della cellula muscolare.

Concentrazioni elevate e prolungate degli FFA inducono una maggiore espressione dei

geni responsabili dei trasportatori degli acidi grassi, mentre l’espressione genica del

trasportatore GLUT-4 viene ridotta.

La formazione del malonil-CoA può avvenire mediante una carbossilazione, ATP-

dipendente dell’acetil-CoA, nella reazione catalizzata dall’enzima acetil-CoA

carbossilasi. Questa reazione è importante nel fegato, nel tessuto adiposo e nella

ghiandola mammaria, che usano il malonil-CoA per sintetizzare il palmitato. Inoltre, il

malonil-CoA inibisce l’attività dell’enzima carnitina acil transferasi I (CAT I), che è

responsabile, nel versante citosolico della membrana interna mitocondriale, dello

scambio tra CoA e carnitina. L’inibizione della CPT I blocca l’ingresso degli acidi grassi

a catena lunga (LCFA) nella matrice, prevenendo la loro stessa ossidazione.

Il muscolo scheletrico e quello cardiaco sono importanti consumatori degli acidi grassi,

ma nessuno dei due può sintetizzarli, cioè non sono tessuti lipogenici.

Il malonil-CoA serve a regolare il metabolismo degli acidi grassi nel muscolo.

L’ossidazione degli acidi grassi aumenta durante un digiuno breve e durante un

esercizio leggero: in entrambe le condizioni, la concentrazione di malonil-CoA

muscolare diminuisce e quindi il trasferimento di acidi grassi nel mitocondrio viene 69

facilitato. D’altra parte, se i livelli di insulina e glucosio aumentano rapidamente e in

maniera acuta, i livelli di malonil-CoA muscolare aumentano notevolmente entro alcuni

minuti; ciò bloccherebbe l’ingresso degli acidi grassi nei mitocondri, riducendo

nettamente l’ossidazione degli acidi grassi.

Il malonil-CoA è sintetizzato nel muscolo da un isoenzima dell’acetil-CoA carbossilasi,

ACC, nota come ACC o ACC . Questo isoenzima dell’acetil-CoA carbossilasi è differente

2

dall’ACC che si trova nei tessuti lipogenici. Diversamente dall’isoenzima epatico, il

,

contenuto di ACC nel muscolo non dipende dalla composizione della dieta e non

2

risente delle concentrazioni ne di insulina ne di glucagone. Inoltre, non è fosforilata

dalla protein chinasi A cAMP dipendente (PKA), ma viene comunque fosforilata da una

protein chinasi attivata dall’AMP (AMPK) che la inattiva.

Il citrato è un effettore positivo dell’ACC . Un incremento della concentrazione di AMP

2

attiva l’AMPK, quindi l’ACC viene fosforilata e inattivata e ciò porta a una diminuzione

2

di malonil-CoA. La rimozione del fosfato è catalizzata da un fosfoprotein fosfatasi.

L’AMPK può essere attivata da un aumento della concentrazione di AMP, che deriva

dall’azione dell’adenilato chinasi, la quale converte due ADP in un ATP e un AMP.

Quest’ultima attiva, allostericamente, sia l’AMPK sia la AMPKK (che a sua volta attiva

l’AMPK).

Se il malonil-CoA viene sintetizzato nel muscolo cardiaco e scheletrico, esso deve

essere anche degradato, poiché il suo uso in questi tessuti è puramente regolatorio.

Un enzima, il maloni-CoA decarbossilasi (MCD) scinde il malonil-CoA in acetil-CoA e

CO2.

La concentrazione citosolica del malonil-CoA, allo stato stazionario, dipende

dall’attività relativa dell’ACC2 e della MCD. L’effetto netto è un decremento della

concentrazione di malonil-CoA per rimuovere l’inibizione della CPT I e incrementare

l’ossidazione dei LCFA nei mitocondri. Al contrario, un’abbondanza di glucosio porta a

un’attivazione dell’ACC2 e a un incremento della formazione di malonil-CoA, quindi a

una diminuzione dell’ossidazione dei LCFA. Il meccanismo che parte dal glucosio è

basato sull’incremento di citrato citosolico, che agisce come effettore positivo

dell’ACC2.

Nei muscoli scheletrici umani è stato osservato un aumento di citrato citosolico

quando aumentava la disponibilità di glucosio.

Un’elevata concentrazione di glicogeno nel muscolo scheletrico afisce in maniera tale

da ridurre l’attività dell’AMPK legandosi a una subunità. Tale effetto dovrebbe portare a

una minore fosforilazione dell’ACC2 e quindi una maggiore attività, con la

conseguenza di avere più alte concentrazioni di malonil-CoA e una maggiore inibizione

dell’ossidazione dei LCFA. Al contrario, basse concentrazioni di glicogeno muscolare

sarebbero associate a una maggiore attività dell’AMPK, quindi una ACC2 pià

fosforilata, con diminuzione della formazione di malonil-CoA e aumento

dell’ossidazione dei LCFA.

A proposito delle variazioni di concentrazioni del malonil-CoA che possano spiegare

tutte le differenze sul combustibile ossidato durante un esercizio, le evidenze

convincenti sono scarse. Invece, vi sono dati che suggeriscono come un deficit della 70


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11.75 MB

AUTORE

simo1694

PUBBLICATO

4 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in scienze dello sport
SSD:
Università: Carlo Bo - Uniurb
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher simo1694 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Biochimica dell'esercizio fisico e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Carlo Bo - Uniurb o del prof Piccoli Giovanni.

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