Riassunto dettagliato ed illustrato di Immunofarmacologia

TCR.

Ancora una volta si tratta di una struttura immunoglobulinica, costituito da due catene di Ig (alfa e beta), ancorate alle

membrane. Sulla membrana del linfocita però, è presente una serie di proteine indispensabile per la trasduzione del

segnale. IL solo legame da parte del TCR dell'antigene non è sufficiente ad attivare il linfocita T. Il TCR lega

l'antigene a livello della porzione variabile ma anche se ha riconosciuto l'antigene non può attivare il linfocita perché la

porzione citoplasmatica delle due catene immunoglobuliniche è troppo corta per poter essere in grado di trasdurre il

segnale. Ecco perché abbiamo bisogno del TCR aiutato da 2 molecole CD3 e di proteine Z che hanno delle porzioni

citoplasmatiche molto lunghe e che presentano delle sequenze ITAM, sequenze fosforilabili. La trasduzione del

segnale avviene mediante una fosforilazione a cascata che inizia quando il TCR lega l'antigene. A questo punto abbiamo

un cambiamento conformazionale che viene sentito da una chinasi, LCK, o da altre chinasi, le FIN, che fosforilano le

sequenze ITAM. Queste sequenze fosforilate rappresentano il substrato per l'attivazione di altre proteine e così via. Gli

effetti così rapidi dei glucocorticoidi sono dovuti proprio a questo fatto perchè è vero che questi farmaci agiscono a

livello trascrizionale ma questo meccanismo di azione produce i suoi effetti farmacologici soltanto dopo un pò di tempo

(almeno 2 ore). Eppure i FAS sono considerati dei salvavita in caso di shock perchè in grado di bloccare subito la

risposta immunitaria. Come fanno? Perchè i glucocorticoidi bloccano l'attivazione dei linfociti T impedendo la

fosforilazione delle sequenze ITAM.

Anche altre molecole sono importanti per l'attivazione del linfocita. Abbiamo già visto le molecole CD3 e le proteine Z

per la trasduzione del segnale. Abbiamo poi le molecole CD8 e CD4 che legano in maniera specifica i domini

immunoglobulinici presenti sulle molecole MHC (questo è il motivo per cui un linfocita riesce a distinguere le MHC di

prima e seconda classe). Un altro recettore importante, espresso su tutti i linfociti, è il CD28 che lega molecole presenti

sulla cellula bersaglio facenti parte della famiglia B7-1/B7-2 (CD80/CD86). Questo segnale è definito secondo segnale

mentre il primo è quello del TCR. La funzione del secondo segnale è quella di coadiuvare il primo (servono entrambi

per attivare il linfocita) ed è fondamentale perchè essendo un'attivante è studiato come target farmacologico. Si è

osservato, nei pazienti oncologici, che la mancata risposta del sistema immunitario è anche dovuta al fatto che i linfociti

T non sono responsivi. Questo accada perchè invece del CD28, i linfociti T esprimono un analogo che però ha funzioni

inibenti, il CTL-A4. Questo stesso recettore, fisiologicamente ha una sua funzione, cioè è responsabile della tolleranza

verso il self( ecco perchè i linfociti non attaccano le nostre cellule) ma nei tumori è over espresso. Non solo esistono

anticorpi monoclonali per bloccarlo ma si può sfruttare, come con l’abatacept(proteina di fusione) che mima le azioni di

questo recettore nelle patologie autoimmuni, dove il sistema immunitario è sovrastimolato (artrite reumatoide ad es.)

Meccanismi effettori delle risposte immunitarie

Meccanismi effettori dell'immunità cellulo mediata (T-mediata)

Meccanismi effettori dell'immunità anticorpo mediata (Umorale)

Le citochine

Le citochine sono molecole rilasciate da vari tipi di cellule.

Alcune sono esclusive di una risposta specifica e altre di una risposta umorale.

L'IFN γ può essere prodotto sia durante una risposta specifica sia durante una risposta innata

L'IL-12 , prodotta dalle APC( Macrofagi ) è a ponte tra la risposta innata e la risposta specifica.

Le citochine effettrici dell'immunità umorale

Le citochine che vengono prodotte e rilasciate da varie cellule(Fagociti), in seguito ad una risposta innata

(es. microbi), sono proinfiammatorie.

Essi prima cercando di fagocitarle e contemporaneamente rilasciano citochine e chemochine TNF, IL-1B, IL-12..

Le citochine effettrici dell'immunità specifica

Le citochine che vengono prodotte e rilasciate sono numerose.

La prima citochina che viene prodotta da un linfocita T(CD4 & CD8) quando lega un antigene presentato è

l'IL-2 (Fattore di crescita dei linfociti)

Essa serve nella prima fase di attivazione linfocitaria, cioè l'espansione clonale.

Quando un Linfocita ha riconosciuto un antigene presentato, produce IL-2, moltiplicandosi.

Alcuni farmaci immunosoppressori (inibitori della calcineurina) inibiscono la trascrizione del gene che sintetizza l'IL-2.

I Glucocorticoidi controllano trascrizionalmente l'espressore del recettore per l'IL-2.

Alcuni anticorpi anti-CD25 (subunità alfa del recettore dell'IL-2) bloccano il segnale dell'IL-2.

Altre citochine prodotte sono l’ IFN γ che è il più potente attivatore dei macrofagi.

Le citochine possono essere

Pleiotropiche

Ridondanti

Sinergiche

Antagonisti

- Le Citochine Pleiotropiche agiscono su tipi cellulari diversi.

L'IL-4

Prodotta dai CD4+ Helper anche durante le reazioni di ipersensibilità di I tipo.

La più potente citochina capace di inibire l'attività fagocitica dei Macrofagi.

Agisce sia sui Linfociti B facendole differenziare in plasmacellule o più correttamente detto, favorendo lo scambio

isotipico, verso le IgE.

Agisce sia sugli stessi Linfociti T CD4+ che la producono favorendo la differenziazione di tipo Th2.

- Le citochine ridondanti agiscono sullo stesso tipo di cellule facendo la stessa cosa.

L'IL-2 ; IL-4; IL-5 permettono la proliferazione dei linfociti B

- Le citochine sinergiche aumentano la risposta immunitaria, più della semplice somma delle azioni citochimiche

singole.

- Le citochine antagoniste agiscono su tipi cellulari, attivando o inibendo la proliferazione.

L'IFN y e L'IL-4 hanno azioni antagoniste tra di loro.

Sui Macrofagi l'IFN y è il più potente attivatore e l'IL-4 inibisce l'attivazione.

Un Linfocita CD4 (CD3 CD4+)si differenzia da un CD8 (CD3 CD8+) da marcatori superficiali

Le sottopolazioni dei linfociti CD4+Helper sono Th1 ; Th2 ; Th17

Si differenziano non per la presenza o meno di un marcatore superficiale ma per il tipo di citochine prodotte.

Th1 (IFN γ) Th2 (IL-4, IL-13, IL-5) Th17 (IL-17)

Esse non raggiungono un livello alto solo nel tessuto dove si ha l'infiammazione, ma possono raggiungere livelli

sistemici alti provocando uno shock settico(soprattutto TNF- α)

Nel caso di uno shock settico, sebbene il TNF- α sia alto, non sia l'unica citochina ad essere prodotta e non possono

essere usati farmaci anti TNF- α.

Nel caso dell'artrite reumatoide essi possono essere usati visto che il rilascio citochinico è localizzato alle articolazioni.

Nel caso delle citochine dell'immunità umorale hanno effetti sistemici (shock settico)

Nel caso delle citochine dell'immunità specifica si hanno i paracrini ed autocrini (danni tissutali)

-9 -7

TNF- α 10 M Flogosi locale TNF- α 10 può causare shock settico, ipoglicemia.

TNF- α Capace di attivare Macrofagi, Granulociti o altri tipi di cellule.

Attiva il processo infiammatorio a livello locale perchè attraverso i suoi recettori attiva nfkb

A livello delle cellule endoteliali

Questa citochina aumenta la sintesi di proteine di fase acuta o a livello del midollo le elevate concentrazioni di TNF- α

favoriscono l'espansione clonale per favorire la risoluzione del processo infettivo.

Essendo una citochina che stimola il sistema immunitario si è pensato di somministrarla talquale o ricombinante.

Nel melanoma e nel sarcoma dei tessuti molli purtroppo non ha avuto i risultati sperati vista l'elevata tossicità.

IL-1, Citochina Pro-infiammatoria potentissima, capace di raggiungere un livello sia plasmatico che tissutale altissimo.

Anakinra = Antagonista recettoriale IL-1

IL-2

Prodotta dai linfociti molto importante per la proliferazione dei CD4+,CD8+, NK e B.

IL-4

Prodotta dai Linfociti T CD4+Th2 che agisce sui linfociti B differenziati in plasmacellule e fa si che si producano IgE.

IL-4 IL-5

Prodotta dai Linfociti Th2

IL-12 Fa da ponte tra la risposta innata e specifica.

Prodotta dalle APC inclusi i macrofagi, quando hanno fagocitato un microbo.

Essa è in grado di attivare tutti le altre componenti della risposta specifica come i Linfociti CD4+ favorendone la

polarizzazione in Th1 e quindi produce IFN γ

CD8+ che anche loro producono IFN γ

α &

IFN- IFN-γ

Approvato per alcuni tipi di leucemie, melanoma maligno, epatite B e C e nel sarcoma di Kaposi.

-β

IFN

Carcinoma renale, Leucemie a cellule T, Sclerosi Multipla.

TGF-B

Citochina inibente della risposta specifica

IL-10

Citochina inibente della risposta innata

Cellule Th1 Cellule Th2

Tutti i casi da infezione Reazioni Allergiche che producono IL-4 & IgE

da agenti patogeni Infezione da Elminti

IFN γ ; TNF- α

Meccanismi effettori delle risposte specifiche

Nelle risposte specifiche distinguiamo due tipi di meccanismi.

Meccanismi delle cellule T

Meccanismi mediati dagli anticorpi

Nel caso delle reazioni cellulo mediate, le reazioni sono quelle che dipendono dai linfociti T CD4+ e quelle che

dipendono dai linfociti T CD8+

Nel caso delle reazioni umorali, gli effettori sono gli anticorpi.

Nel caso dei linfociti CD4+ dopo la fase di riconoscimento dell'antigene, la loro funzione principale è quella di produrre

citochine.

In seguito del riconoscimento dell'antigene la loro attivazione consiste nell'espansione e nell'aumento del numero di

questi stessi linfociti e nella produzione di citochine le quali poi possono avere diverse funzioni.

Nel caso dei linfociti CD8+ dopo la fase di riconoscimento dell'antigene, intracellulare, nel caso di cellule infettate.

In seguito, i meccanismi effettori sono diversi perchè consistono nella lisi diretta della cellula su cui hanno riconosciuto

la presenza dell'antigene.

Nel momento in cui veniamo a contatto con l'agente patogeno, la presentazione dell'antigene avviene nell'organo

linfoide prossimale.

I Macrofagi e le cellule dendritiche catturano quest'antigene e i primi cercheranno di risolvere l'infezione da soli.

Se la fagocitosi non è sufficiente viene attivata la risposta specifica.

Attraverso i vasi linfatici lo portano alla stazione linfonodale più vicina, ed in esso avviene l'induzione della risposta.

Qui i linfociti vergini vengono a contatto con queste APC che portano questo peptide legato alle molecole MHC e

quindi i