Riassunto Biologia e Genetica - Preparazione esame Biomediche 1

LA GENETICA MENDELIANA

• LOCUS: posizione specifica su un cromosoma (spesso riferito ad un gene)

• ALLELI: forme alterative di un locus

Ogni individuo ha un allele materno ed uno paterno per ciascun locus

(fatta eccezione per i loci sul cromosoma X e Y nei maschi)

• OMOZIGOTE: individuo con alleli identici ad un locus specifico

• ETEROZIGOTE: individuo con alleli diversi di un locus specifico

• DOMINANTE: carattere genetico che si manifesta nel fenotipo anche allo stato

di eterozigote

• RECESSIVO: carattere genetico che si manifesta nel fenotipo solo allo stato di

omozigote

• GENOTIPO: le istruzioni contenute nel DNA, per un singolo gene: la coppia di alleli corrispondenti. (es.: un libro di

ricette)

• FENOTIPO: l’aspetto esteriore, dipende dai geni, ma anche da altri fattori come l’ambiente, geni modificatori ecc… (es.:

una torta) LE MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE

Sono caratterizzate dal fatto che si trasmettono nelle famiglie con una certa modalità.

Per comprendere questa modalità è importante raccogliere la storia familiare e costruire l’albero genealogico della famiglia.

LA MALATTIE MONOGENICHE (alterazioni di un gene) SI SUDDIVIDONO IN

Autosomiche: perché il gene causativo è su un autosoma (dal cr. 1 al cr. 22)

Legate all’X: perché il gene causativo è sul cromosoma X

Dominanti

Recessive 1. MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

• Sono affetti sia maschi che femmine

• “Trasmissione verticale” = non ci sono salti di generazione

• Il genitore affetto trasmette la malattia al 50% dei figli

• Un individuo affetto ha spesso uno dei due genitori che risulta affetto dalla stessa malattia (di solito la persona affetta è

eterozigote)

Dominante, un gene si è modificato per dare la malattia, basta uno dei due geni che sia mutato per trasmettere la malattia (fare

Quadrato di Punnett) DIFETTO DI PENETRANZA

Nelle malattie autosomiche dominanti, si è visto che alcune patologie hanno una penetranza ridotta, vuol dire che non tutti i

soggetti che hanno la mutazione hanno la patologia. Di solito si riferisce al carattere dominante in eterozigosi.

Se la penetranza è del 100% vuol dire che tutti quelli che hanno la mutazione hanno anche la malattia (es.: l’acondroplasia ha

una penetranza del 100%).

Se la penetranza è ridotta, significa che non sempre la patologia si manifesta (es.: se ha una penetranza del 60%, su 100 soggetti

con la mutazione, 60 avranno la malattia, se però ho la mutazione (ma non la malattia) posso comunque trasmetterla con una

probabilità del 50%). COREA DI HUNTINGTON

Esempio di malattia autosomica dominante. È una malattia neurodegenerativa dell’età adulta.

• Movimenti incontrollati (corea)

• Irritabilità, disturbi psichiatrici, demenza

• Autosomica dominante

• Una persona che eredita il gene svilupperà prima o poi la malattia (pen. 100%)

• 1:10.000

• Non c’è nessuna cura

Due sorelle si presentano all’ambulatorio di genetica. Al padre è appena stata diagnosticata la corea di Huntington.

Qual è la probabilità per ciascuna sorella di avere ereditato la malattia? 50%

Qual è la probabilità che entrambe le sorelle abbiano ereditato la malattia? Si fa il prodotto della probabilità siccome sono

eventi indipendenti. La malattia si trasmette al 50%, quindi ½, una sorella ha quindi 50% di prob, ovvero ½, anche l’altra ha il

50% ovvero ½, ½ x ½ = ¼, quindi vi è una probabilità del 25% che entrambe abbiano ereditato la malattia.

La corea ha una probabilità variabile, in un soggetto che ha il gene della malattia, con l’aumentare dell’età aumenta la

probabilità che sviluppi la malattia. Il rischio di un figlio sano di un genitore affetto possegga il gene della malattia diminuisce

con l’aumentare dell’età.

FAMIGLIA CON MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE CON NUOVA MUTAZIONE NEL PROBANDO

NUOVE MUTAZIONI (MUTAZIONI DE NOVO)

• Nuove mutazioni occorrono con una frequenza di 5x10 per gene per generazione

-6

• La proporzione di malattie autosomiche dominanti dovute a nuove mutazioni è inversamente proporzionale alla fitness

biologica (in base alla compromissione della salute, della riproduzione ecc…)

• La fitness biologica si riferisce alla capacità di un individuo di avere figli che sopravvivono fino all’età adulta e sono

capaci di riprodursi

• Se la fitness è normale (uguale a 1), la malattia è di solito ereditata

• In casi estremi, se la mutazione dominante causa infertilità, tutti i casi osservati sono dovuti a nuove mutazioni.

Le nuove mutazioni insorgono a livello della linea germinale, con maggiore probabilità a livello di una delle ultime divisioni

cellulari. Se ne deduce che il rischio di ricorrenza per una coppia che ha avuto un figlio affetto da una malattia autosomica

dominante dovuta a nuova mutazione è sovrapponibile al rischio di popolazione a meno che non ci sia mosaicismo germinale.

Se in una famiglia sana ricorre una particolare patologia (mutazione De Novo), significa che nelle cellule germinali vi è un

mosaicismo.

Le nuove mutazioni insorgono a livello della linea germinale, con maggiore probabilità a livello di una delle ultime divisioni

cellulari. Se ne deduce che il rischio di ricorrenza per una coppia che ha avuto un figlio affetto da una malattia autosomica

dominante dovuta a nuova mutazione è sovrapponibile al rischio di popolazione a meno che non ci sia un mosaicismo germinale.

2. MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Il fenotipo degli eterozigoti è indistinguibile da quello degli omozigoti normali (A: allele normale, a: allele affetto). Malattia

autosomica recessiva perché tutti e due i geni devono essere alterati.

AA, Aa = normale, eterozigote (Aa) = portatore sano.

aa = affetto TIPICO ALBERO GENEALOGICO DI UNA FAMIGLIA CON MALATTIA AUTOSOMICA RECESSIVA

• Sono affetti sia maschi che femmine

• “Trasmissione trasversale” = più membri affetti nella stessa fratria

• L’individuo affetto ha di solito entrambi i genitori sani (c’è un’aumentata incidenza di consanguineità (sposarsi

all’interno della stessa famiglia è un fattore di rischio, raddoppia la probabilità, rischio del 6% a priori, rischio di

popolazione standard invece è il 3%)

• Entrambi i genitori sono portatori (eterozigoti) e trasmettono la malattia al 25% dei figli

• Se nasce un bambino con una malattia autosomica recessiva, automaticamente i genitori sono portatori sani e si scopre

solo in quel momento, prima non si scopre

In questo caso i genitori sono cugini di 1° grado.

Se vi è un caso sporadico nella famiglia (ovvero 1 individuo in una sola generazione su tante generazioni, se scopro che i genitori

sono cugini facendo l’anamnesi, non escludo il fatto che quella sia una malattia autosomica recessiva).

CONSANGUINEITÀ

• Il rischio di una malattia genetica nel caso di un matrimonio tra consanguinei (es. primi cugini) è in generale più alto, ma

non drammaticamente più alto (6% contro 3% di una coppia qualunque)

• Ogni coppia che abbia avuto un figlio con una malattia autosomica recessiva ha il rischio del 25% di averne un altro in

una successiva gravidanza indipendentemente dal fatto di essere o meno consanguinei

FIBROSI CISTICA

• La più frequente malattia genetica autosomica recessiva ad esito fatale (colpisce i polmoni solo che oggi sono migliorate

le terapie e quindi i soggetti raggiungono l’età adulta. Era chiamata anche mucoviscidosi perché era alterata una

proteina del canale del cloro addetta al passaggio del muco e quando questa proteina è alterata si crea un muco molto

denso per via del ristagno, porta a problemi respiratori e ad infezioni più ricorrenti).

• Incidenza circa 1:2500 nella popolazione caucasica (nei cinesi questa malattia è sconosciuta).

• Circa 1 su 25 portatori.

• Più di 1500 diverse mutazioni descritte in letteratura (eterogeneità allelica, ci sono tantissime mutazioni in questo gene,

solo che alcune sono più frequenti).

• Il gene per la fibrosi cistica codifica per una proteina CFTR che è un trasportatore del cloro. La maggior oarte dei

pazienti hanno una delezione di 3 paia di basi (deltaF508).

• Polmoni: secrezioni ispessite e infezioni ricorrenti.

• Fegato: problemi digestivi.

• Intestino: blocco intestinale.

• Pancreas: occlusione e alterazione delle secrezioni digestive.

• Cute: alterazione delle ghiandole sudoripare.

• Lo screening lo fanno tutti da circa 30anni e si chiama Test di Guthrie (a volte è positivo anche se è portatore sano,

prevede di solito la concentrazione di cloro nel sudore).

FENILCHETONURIA

È una malattia genetica. È ereditaria come condizione recessiva.

1. MALATTIE LEGATE ALL’X

RECESSIVE:

• Mai trasmissione maschio - maschio (perché il maschio trasmette l’Y)

• Solo maschi affetti

• Tutti i figli maschi dei maschi affetti sono sani e 100% delle figlie femmine sono portatrici

• Una femmina portatrice ha un rischio del 50% di avere figli maschi affetti e del 50% di avere figlie femmine portatrici

EMOFILIA A

• Causata da mutazioni nel gene del fattore VIII per la coagulazione sul cromosoma Xq28

• Incidenza 1/5000 maschi

• Emorragie nei muscoli e nelle articolazioni, comparsa di lividi e sanguinamenti spontanei e prolungati dalle mucose.

DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE

• Malattia genetica relativamente comune (1/3000 nascite) e fatale

• Progressiva debolezza muscolare

• “Incurabile” (stanno nascendo nuove terapie)

• I bambini affetti sono confinati sulla carrozzella versi i 10 – 12 anni e in genere muoiono nel secondo decennio di vita

per problemi cardiaci o insufficienza respiratoria

• Causata da mutazioni nel gene della distrofina sul cromosoma Xp

DOMINANTI

• Mai trasmissione maschio – maschio

• Affetti sia maschi che femmine

• Il 100% delle figlie di un padre affetto sono affette

• Una madre affetta ha un rischio del 50% di avere figli affetti (sia maschi che femmine)

SINDROME DI RETT

• Colpisce solo le bambine (nei maschi è letale)

• È X-linked dominante con letalità nel maschio

• Normali alla nascita

• Tra 6 e 18 mesi rapido deterioramento dello sviluppo con la comparsa di gravi sintomi neurologici: spasticità, atassia,

autismo, irritabilità, movimenti senza senso delle mani, microcefalia

• Nel 50% dei casi epilessia A livello embrionale un cromosoma X non viene attivato. Se u