Riassunti galenica laboratorio di preparazione

Acqua per uso farmaceutico

Per la maggior parte delle preparazioni liquide, l’acqua è il solvente più adatto poiché è un componente normale ed abbondante nell’organismo umano; il suo impiego non pone problemi di tossicità, di metabolismo e di eliminazione.

Caratteristiche dell'acqua come solvente

L’azione solvente dell’acqua viene attribuita ad alcune caratteristiche della molecola:

• Piccola dimensione; permette all’acqua di penetrare nell’interno dei cristalli esercitando la sua azione solvente da tutte le direzioni.
• Forte dipolo permanente;
• Elevata costante dielettrica; favorisce il suo potere solvente verso le sostanze ioniche in quanto le permette di tener separati gli ioni con cariche elettriche opposte.
• Disponibilità dei protoni per formare legami idrogeni (solvente protico); spiega anche la solubilità in acqua di alcoli e composti poliossidrilici come glicerolo, glucosio, mannitolo, ecc.

Requisiti secondo la Farmacopea Ufficiale

In accordo con la FU:

“L'acqua depurata è l’acqua utilizzata per la preparazione di prodotti medicinali diversi da quelli che devono essere sterili ed apirogeni.

Requisiti: liquido limpido, incolore, inodore e insapore.

• L’acqua depurata deve avere: un pH tra 5 e 7
• Un residuo all'evaporazione di non più di 1 mg in 100 mL (0,001 per cento);
• Una contaminazione microbica di non più di 102 microrganismi aerobi vivi totali per millilitro;
• Deve corrispondere a tutti gli altri requisiti riportati nella specifica monografia.

Trattamenti e tipi di acqua depurata

Nella normale acqua potabile sono presenti quantità variabili di ioni metallici, sostanze organiche, microrganismi non patogeni, pirogeni, gas disciolti che la rendono inadatta agli impieghi farmaceutici.

Le caratteristiche dell’acqua impiegata per uso farmaceutico sono riportate nella F.U. (Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana) da dove appare evidente che essa deve possedere particolari requisiti di purezza chimici e biologici. In relazione al grado di purezza raggiunto l’acqua viene definita:

• Deionizzata
• Distillata
• Bidistillata

L’acqua depurata può essere ottenuta sottoponendo l’acqua potabile a:

• Distillazione
• Trattamento con resine scambiatrici di ioni
• Osmosi inversa
• Ultrafiltrazione

Processo di distillazione

La distillazione è il processo di separazione (o purificazione) dei componenti di una miscela liquida mediante vaporizzazione; permette di ottenere dalla miscela i componenti puri quando possiedono una certa volatilità. I vapori, ottenuti da una miscela portata all’ebollizione, sono più ricchi nel componente più volatile.

Consiste nel portare il liquido allo stato di vapore mediante riscaldamento e nel condensare i vapori in un altro recipiente mediante raffreddamento:

• Le impurezze più basso bollenti rispetto al composto in esame evaporeranno a temperature più basse e saranno quindi recuperate prima e a parte ("teste di distillazione").
• Le impurezze più alto bollenti rimarranno nel contenitore di distillazione o verranno raccolte successivamente alzando la temperatura ("code di distillazione").

Apparecchiature per la distillazione

A seconda della pressione alla quale si esegue la distillazione si può avere:

• Distillazione a pressione ordinaria: si opera a pressione atmosferica quando la temperatura di lavoro non è tale da provocare la decomposizione delle sostanze presenti nella miscela.
• Distillazione sotto vuoto: si opera a bassa pressione in modo da abbassare i punti di ebollizione delle sostanze volatili che, altrimenti, potrebbero decomporsi.
• Distillazione in corrente di vapore: in questo modo si ottengono gli stessi vantaggi accennati per la distillazione sotto vuoto, operando a pressione atmosferica.

Inoltre, la distillazione può essere:

• Semplice: in questo caso si ottiene una miscela dei vari componenti presenti nel liquido, ma secondo una diversa distribuzione. Il distillato risulta cioè più ricco di un determinato componente.
• Frazionata: nella quale una serie di successive evaporazioni seguite da condensazioni permette di ottenere un continuo arricchimento nel distillato di un determinato componente.

Bidistillazione

Viene utilizzata per allontanare dall’acqua impurezze organiche. Il processo è costituito da due successive distillazioni:

• Prima distillazione: Acqua potabile + KMnO₄ in ambiente acido.
• Seconda distillazione: Prodotto della prima distillazione + KMnO₄ in ambiente basico.

Distillazione in corrente di vapore

Alcune sostanze, nel momento in cui sono attraversate da una corrente di vapore, distillano insieme a questa, a temperature inferiori alle loro temperature di ebollizione. Viene impiegata quando la distillazione diretta potrebbe provocare alterazioni irreversibili nel materiale.

Le essenze vegetali o oli essenziali, come molte sostanze organiche, possiedono temperature di ebollizione molto elevate e non possono distillare senza decomporsi. Viene impiegata qualora si debbano distillare sostanze che alla normale temperatura di ebollizione, o anche prima, possono produrre esplosioni.

Deionizzazione

I deionizzatori sono particolari attrezzature basate sull’impiego di resine scambiatrici di ioni che fissano gli elettroliti sciolti nell’acqua e pertanto la liberano dai sali. L’acqua depurata ottenuta per distillazione si distingue da quella ottenuta con le resine a scambio ionico, essenzialmente per una minore carica batterica e per l’assenza di pirogeni. La deionizzazione si dimostra più efficace per la rimozione degli elettroliti deboli.

Osmosi inversa

L’osmosi inversa è un processo di separazione dei corpi estranei dall’acqua per mezzo di membrane semipermeabili. Queste sono attraversate dall’acqua ma non dalle impurità presenti in essa, che vengono direttamente scaricate. Si abbassa così il contenuto salino e vengono eliminati tutti i contaminanti. Per vincere la pressione osmotica e far passare acqua depurata attraverso la membrana, si applicano pressioni da 14 a 40 bar. I più difficili da trattenere sono gli ioni piccoli come sodio e cloro.

Le membrane più comuni sono fabbricate con esteri della cellulosa o con poliammidi e, secondo alcune ricerche, tratteggono tutti i materiali indisciolti (batteri, virus) ed il 90-95% di quelli disciolti. Per maggiori garanzie e per migliorare la qualità dell’acqua vengono impiegate più membrane in serie.

Ultrafiltrazione

In questo procedimento l’acqua viene fatta scorrere tangenzialmente su membrane filtranti con porosità da 20 a 2000 Å. In tal modo vengono trattenute le sostanze disciolte che hanno un peso molecolare superiore a circa 10.000 Dalton. Lo scorrimento tangenziale dell’acqua è stato predisposto per ridurre al minimo l’occlusione della membrana.

Conservazione e distribuzione

In genere non è possibile utilizzare l’acqua depurata e l’acqua per preparazioni iniettabili al momento della produzione e, pertanto, nell’industria sono previsti dei sistemi di conservazione e di distribuzione che ne mantengono inalterate le caratteristiche chimiche e, cosa più difficile da ottenere, evitano contaminazione per la presenza di microrganismi e di pirogeni. Le apparecchiature vanno dalle più semplici, costituite da un solo serbatoio con rubinetto di scarico, a quelle più complesse formate da serbatoi, capaci di contenere migliaia di litri d’acqua, e da una rete di tubi per la sua distribuzione.

Suppositori

I suppositori sono preparazioni farmaceutiche di consistenza solida o molle, di grandezza e di forma adatta all’introduzione rettale (supposte), vaginale (ovuli, tavolette vaginali) o uretrale (candelette), contenenti uno o più medicamenti miscelati con eccipienti inerti. Il loro peso è compreso tra 1 e 3 grammi. Sono preparati per esercitare, dopo fusione o dissoluzione o rammollimento alla temperatura del corpo umano, un’azione locale oppure per veicolare medicamenti dotati ad azione sistemica destinate all'introduzione rettale (supposte), vaginale (ovuli, tavolette vaginali) o uretrale (candelette).

Motivi di scelta della forma farmaceutica

• Necessità di agire a livello locale;
• Alternativa alla via orale e alla via iniettabile nei casi di documentato buon assorbimento;
• Quando la via orale risulta sconveniente per cattiva tollerabilità (es. irritazione gastrica, nausea, difficoltà di deglutizione, vomito);
• Quando è necessario evitare fenomeni di degradazione del principio attivo nel tratto gastrointestinale (pH acido, enzimi digestivi) o evitare (in parte) l’azione di inattivazione metabolica del fegato ("effetto di primo passaggio");
• Poiché rappresenta una via di somministrazione più semplice e meno pericolosa della via iniettabile;
• Nella terapia pediatrica;
• Permette la somministrazione nei casi in cui il paziente è incosciente.

Svantaggi della terapia rettale

La terapia rettale non è applicabile in presenza di:

1. Lesioni della mucosa rettale
2. Sfinteri rilassati
3. Noduli emorroidali sclerosati

Si fanno rientrare nella definizione di suppositori non solo le classiche supposte ma anche:

• Ovuli (destinati alla vagina)
• Candelette (destinate all’uretra).

Farmaci più impiegati

• Analgesici
• Antipiretici, azione sistemica
• Spasmolitici
• Balsamici
• Stimolanti la defecazione, azione locale
• Antiemorroidari

Fattori che determinano l'assorbimento di un farmaco da una supposta

La dose di un farmaco somministrato per via rettale può essere maggiore o minore di quella dello stesso farmaco somministrata per via orale a causa di diversi fattori:

• La costituzione del paziente;
• La natura chimico-fisica del farmaco;
• La capacità del farmaco di attraversare le barriere fisiologiche ed essere assorbito;
• La natura dell’eccipiente e la capacità di rendere il farmaco disponibile per l’assorbimento.

I fattori che determinano l’assorbimento di un farmaco da una supposta possono essere suddivisi in due gruppi:

• Fattori fisiologici;
• Fattori chimico-fisici del farmaco e dell’eccipiente.

Fattori fisiologici

Assorbimento rettale

Prima che l’assorbimento possa aver luogo, il farmaco deve passare in soluzione. Il processo di dissoluzione si verifica solo se la cessione del farmaco dal veicolo, per fusione o dissoluzione, è seguita dalla ripartizione del principio attivo nel fluido rettale.

P.A. nel veicolo → P.A. nei fluidi rettali → Assorbimento attraverso la mucosa rettale.

L'ampolla rettale contiene un liquido, il cui pH (pH = 7.2), non essendo tamponato, varia in funzione della natura dell'eventuale medicamento introdotto. Le mucose rettali sono riccamente vascolarizzate dalle vene emorroidali inferiori, medie e superiori; le prime due conducono direttamente nel circolo generale, mentre le vene superiori attraversano il fegato.

Bisogna inoltre tenere in considerazione:

• Contenuto del retto: Quando si desidera un assorbimento sistemico ci si deve attendere che la presenza di feci riduce e rallenta l’assorbimento. Talvolta può essere opportuno indurre un preventivo svuotamento del retto.
• Altre condizioni fisiologiche: Altri fattori importanti sono il pH e la capacità tamponante dei fluidi rettali. Infatti, i fluidi rettali sono sostanzialmente neutri e non hanno un effettivo potere tamponante: la forma in cui il farmaco è somministrato non verrà cambiata dall’ambiente rettale (se è un sale o una base tali restano).

Fattori chimico-fisici del farmaco e dell’eccipiente

1- Fattori legati al p.a.

• Solubilità nell’eccipiente e nei fluidi rettali: Nel caso di eccipienti lipofili (basi lipofile) un farmaco lipofilo avrà una scarsa tendenza a lasciare la fase grassa per passare in quella acquosa. Un farmaco idrofilo si comporta in maniera opposta. Entra quindi in gioco il coefficiente di ripartizione.
• Nel caso invece di basi idrosolubili (PEG) che si solubilizzano nei fluidi rettali non ci saranno grosse differenze nel rilascio sia di farmaci liposolubili che idrosolubili.
• Granulometria: Per farmaci presenti come particelle solide, insolubili nell’eccipiente, l’assorbimento sarà tanto più rapido quanto minore è la granulometria del p.a.

2- Fattori legati all’eccipiente

• Fusione alla temperatura rettale per gli eccipienti lipofili;
• Dissoluzione per gli eccipienti idrofili;
• Adeguata viscosità della massa fusa (eccipienti lipofili): La liberazione del p.a. diventa più lenta all’aumentare della viscosità della stessa.
• Capacità dell’eccipiente di distribuirsi sulla mucosa rettale (eccipienti lipofili);
• Presenza di coadiuvanti (es. tensioattivi) che favoriscono la dispersione e la bagnabilità del farmaco;
• Invecchiamento;
• Condizioni di conservazione;
• Eventuali interazione eccipiente/p.a.;
• Capacità di indurre una qualche risposta fisiologica da parte del retto (irritazione, motilità intestinale…).
• Fusione o dissoluzione del veicolo;
• Trasferimento del p.a. dall’eccipiente all’ambiente rettale e sua dissoluzione nel liquido rettale;
• Trasporto delle molecole disciolte attraverso le cellule epiteliali.

Supposte

Sono forme farmaceutiche in genere di forma ogivale, di lunghezza 2,5-3,5 cm e di peso 2-3 g per adulti e circa 1 g per uso pediatrico. Molto utilizzate nella terapia infantile per la somministrazione di farmaci ad azione sistemica e topica (analgesici, antipiretici, balsamici, spasmolitici, stimolanti la defecazione, anestetici locali).

Eccipienti per supposte

Considerato che il p.a. può essere rilasciato dalla supposta solo dopo liquefazione della stessa, risulta evidente che il punto di fusione di un eccipiente lipofilo o la velocità di dissoluzione di un eccipiente idrosolubile nella secrezione rettale sono i parametri fondamentali dell’assorbimento. È quindi l’eccipiente a conferire certe proprietà alla supposta in quanto esso regola la disponibilità del farmaco a seconda del tipo di azione terapeutica cui è destinato:

• Se è richiesta un’azione locale dovremmo impiegare un eccipiente in grado di fornire un rilascio continuo ma prolungato nel tempo;
• Se è richiesta un’azione sistemica sarà richiesto un rilascio rapido ed intenso.

Un buon eccipiente deve possedere i seguenti requisiti:

• Essere solido a temperatura ambiente,
• Liquefarsi alla temperatura corporea o dissolversi in acqua alla temperatura corporea,
• Essere privo di azione fisiologica, atossico, ben tollerato,
• Essere compatibile con le sostanze attive,
• Cedere rapidamente il p.a. in caso di azione sistemica,
• Generare supposte di sufficiente resistenza meccanica,
• Essere stabile nel tempo.

Vi sono due tipologie di eccipienti:

• Eccipienti lipofili (masse o basi lipofile)
• Eccipienti idrofili (masse o basi idrofile)

È inoltre previsto l’uso di tensioattivi (azione solubilizzante dell’attivo o bagnante), mentre possono essere presenti anche antiossidanti, conservanti e coloranti.

Eccipienti lipofili

• Burro di cacao: È il più classico eccipiente per supposte. È formato da una miscela di trigliceridi saturi ed insaturi con p.f. 30°-35°C. La presenza di acidi insaturi rende questo eccipiente abbastanza facilmente ossidabile e ne provoca l’irrancidimento. Esso è stato così man mano sostituito almeno a livello industriale. È comunque ben tollerato, mostra una ampia compatibilità coi farmaci di cui fornisce una intensa cessione. Presenta, però, un accentuato polimorfismo. Può esistere in 4 forme cristalline caratterizzate da diverso punto di fusione:
• γ = fusione a 18°C
• α = fusione a 22°C
• β’ = fusione a 28°C
• β = fusione a 34°C

La forma β è la più stabile e predomina nel prodotto solido conservato a temperatura ambiente. Per fusione, a temperature >36°C, e successivo raffreddamento, si ottiene un solido in cui coesistono le diverse forme, con conseguente abbassamento del punto di fusione della massa e tempi di solidificazione più lunghi (circa 30 min.).

Gliceridi semisintetici

Sono gli eccipienti attualmente più usati sia nelle preparazioni industriali che in quelle galeniche. Sono, per la maggior parte, una miscela di trigliceridi di acidi grassi saturi C12-C18 che possono essere integrati con tensioattivi (mono e di gliceridi), capaci di essere bagnati e disperdersi in mezzi acquosi. Presentano temperature di fusione tra i 33-36°C.

Presentano diversi vantaggi rispetto al burro di cacao:

• Rapida solidificazione,
• Non è necessario lubrificare gli stampi,
• Basso indice di iodio (buona stabilità),
• Buona conservabilità,
• Assenza di forme