Riassunto esame Radioterapia, prof. Krengli

Radio terapia

La radioterapia è una branca della medicina che si interessa dell’uso delle radiazioni ionizzanti nel trattamento delle malattie neoplastiche, ma anche non neoplastiche. Noi parleremo di radiobiologia (essa studia l’interazione delle radiazioni ionizzanti –RI- e esseri umani, e come questa possa essere utilizzata in radioterapia), radioprotezione, e radioterapia (apparecchiature e tecniche).

Radiazioni elettromagnetiche

Le radiazioni elettromagnetiche hanno uno spettro continuo, e variano per la lunghezza d’onda (λ), la frequenza (f) e l’energia che trasportano (E). E ed f sono direttamente proporzionali; λ è inversamente proporzionale ad E ed f (se diminuisce λ, allora aumentano f ed E).

Tipi di radiazioni ionizzanti

Si distinguono RI elettromagnetiche (raggi X e γ) e RI corpuscolate (particelle cariche come elettroni [o particelle β], protoni, particelle α [costituite da 2 protoni e 2 neutroni], oppure fasci di neutroni, oppure ioni leggeri cioè nuclei di carbonio, neon, silicio, o argo). La differenza tra raggi X e γ risiede nella loro origine: i primi originano da un tubo a raggi X, oppure da acceleratori lineari che producono i cosiddetti raggi x ad alta energia, i secondi vengono emessi dal nucleo di elementi spontaneamente radioattivi (radium), o resi artificialmente tali (es. isotopi radioattivi come Co⁶⁰): l’emissione di energia rappresenta la modalità attraverso cui il nucleo eccitato si libera dell’energia in eccesso.

Radiazioni corpuscolate

Le radiazioni corpuscolate originano dal decadimento radioattivo; il decadimento si verifica quando un elemento non ha lo stesso numero di protoni e neutroni, ciò lo rende instabile e causa l’emissione di particelle atomiche.

Interazione delle RI con la materia

L’interazione delle RI con la materia riconosce tre fasi: la fase fisica (10^-18 – 10^-12 s fenomeni di ionizzazione ed eccitazione), la fase chimica (10^-10 – ore azione diretta ed indiretta), e la fase biologica (ore-anni lesioni del materiale genetico, alterazioni metaboliche).

Nella collisione con la materia, le radiazioni cedono tutta o parte dell’energia alle molecole ed agli atomi che la assorbono, con conseguenze che variano a seconda della quantità di energia da esse ceduta ed assorbita dagli atomi bersaglio. Sulla base di queste osservazioni, le radiazioni vengono divise in eccitanti (con energia inferiore a 10eV e l’energia ceduta è inferiore a quella necessaria ad espellere dall’atomo uno dei suoi elettroni di valenza) ed in ionizzanti (con energia superiore a 10eV dove l’energia ceduta supera quella di legame e l’elettrone di valenza viene espulso dall’atomo che diviene uno ione positivo); radiazioni con energia inferiore a 1eV hanno solo un effetto termico sui tessuti.

Meccanismi di interazione

I raggi X e γ cedono energia alla materia attraverso 3 meccanismi:

• Effetto fotoelettrico: il fotone incidente cede tutta la sua energia ad un elettrone di un’orbita più interna; il fotone scompare, e l’elettrone viene fuori dall’atomo con una certa energia cinetica. Ciò causa ionizzazione.
• Effetto Compton: il fotone cede all’elettrone urtato (di solito posto nelle orbite più esterne) solo parte della sua energia; il fotone continua il suo cammino deviato e con minor energia, l’elettrone viene espulso con una certa energia cinetica.
• Effetto coppia: si verifica solo per fotoni con energia superiore a 1,02 MeV che colpiscono il nucleo liberando un elettrone negativo e uno positivo (detto anche positrone il quale poi colpendo un elettrone da origine a due raggi γ perpendicolari di 511KeV ciascuno).

Questi effetti si verificano in base all’energia dei fotoni incidenti; cioè per fotoni poco energetici l’effetto fotoelettrico è il più probabile, molto meno probabile l’effetto Compton, inesistente l’effetto coppia. All’aumentare dell’energia, aumenta la probabilità dell’effetto coppia e diminuisce quella per l’effetto fotoelettrico. Ad esempio, fotoni con più di 1,02 MeV hanno il 50% di probabilità di Compton, 50% coppia, 0% fotoelettrico.

I 3 meccanismi sopra descritti portano sempre alla formazione di un elettrone secondario, il quale è a sua volta in grado di dissipare energia e produrre altre ionizzazioni.

Densità di ionizzazione

La densità media di ionizzazione nei tessuti biologici è di 60 coppie di ioni/µm di percorso per i raggi X, 7,5 coppie/µm per i raggi γ. Con i raggi X convenzionali, il massimo della dose è depositato alla superficie della porta di ingresso del fascio; invece per i raggi γ prodotti dal Co⁶⁰, il massimo della dose è deposto a 5mm di profondità. Utilizzando raggi X con energia maggiore si può progressivamente spostare il massimo della dose più in profondità, con un certo risparmio degli strati superficiali.

Meccanismo di interazione degli elettroni

Il meccanismo di interazione degli elettroni è l’urto anelastico: l’interazione a distanza tra il campo elettrico dell’elettrone primario e il campo elettrico dell’atomo porta a ionizzazione. Inoltre, si vengono a formare elettroni secondari, terziari, ecc. dopo le varie interazioni. La densità di ionizzazione è di 7-9 coppie/µm.

Interazione dei protoni

Le modalità di interazione dei protoni (simile per le particelle α) sono sovrapponibili a quelle degli elettroni, cioè i protoni hanno urti anelastici con gli elettroni degli atomi inducendo ionizzazione. La densità di ionizzazione è di 20 coppie/µm, però c’è una particolarità: con l’aumentare della profondità, la velocità del protone diminuisce a seguito delle interazioni. Diminuendo la velocità di progressione, aumenta la densità di ionizzazione, prima in modo lento, poi in maniera brusca (cioè si ha un picco di densità di ionizzazione) in corrispondenza del tratto finale del percorso. In breve, i protoni danno un picco di ionizzazione quando la loro velocità è più bassa, questo perché a basse velocità diventano più probabili le interazioni con gli elettroni degli atomi.

Interazione dei neutroni

L’evento più probabile per i neutroni è la collisione con un nucleo di idrogeno; il neutrone ne risulta deviato, e il protone che costituisce il nucleo dell’H viene messo in movimento e produce numerose ionizzazioni lungo il suo percorso. Se il fascio di neutroni è molto energetico, può interagire con nuclei di carbonio e O, liberando particelle α densamente ionizzanti. La densità di ionizzazione è di 600 coppie/µm.

Azione diretta e indiretta

L’eccitazione e la ionizzazione di un atomo inducono tipicamente la rottura di questo dalla molecola di cui fa parte. Poiché l’interazione tra RI e molecola è un evento casuale, la probabilità che ciò coinvolga una determinata molecola è proporzionale alla presenza di questa molecola nel tessuto irradiato. L’acqua è la molecola più rappresentata nei tessuti, ecco perché rappresenta la molecola costantemente colpita dalle RI. La molecola di acqua ionizzata va incontro ad una serie di reazioni definite nell’insieme radiolisi ionizzativa. Si formano radicali liberi (hanno un elettrone spaiato) come H e OH, che possono danneggiare il DNA. In assenza di O e di biomolecole (es. irradiazione di acqua pura), i radicali interagiranno tra loro secondo tutte le possibili combinazioni producendo “prodotti molecolari”: H₂O, H e H₂O₂, quest’ultimo fortemente ossidante. Se nel mezzo irradiato è presente, in sufficiente concentrazione, O₂, questo, per l’elevata elettroaffinità, catturerà radicali H dando luogo alla formazione del radicale HO₂ (ad alto potere ossidante). Questo è l’effetto indiretto. L’effetto diretto è quando la RI danneggia direttamente il DNA.

Per azione indiretta agisce anche la molecola di ossigeno; infatti essa è di per sé in grado di sottrarre elettroni alle biomolecole formando ROS che possono danneggiare il DNA o altri componenti della cellula. Ciò spiega perché a parità di dose somministrata l’effetto biologico indotto è 2-3 volte superiore in presenza di ossigeno (effetto dell’ossigeno). Quindi l’ossigeno funziona da radio sensibilizzante. Le RI a bassa DI agiscono più per fenomeni indiretti che diretti, opposto per quelle ad alta DI.

Grandezze fisiche e unità di misura

• Dose di esposizione: serve a misurare la dose in aria prima che arrivi al paziente, si utilizza il Roentgen come cariche elettriche che si generano nell’unità di massa (nella pratica 1 R = 1 C/1 Kg di aria).
• Dose assorbita: è la quantità di energia erogata per unità di massa di tessuto indipendentemente dal tipo di radiazione. 1 Gray (Gy) = 1 Joule/Kg. Di solito in radioterapia si dà una dose di 70 Gy dilazionata in più sedute.
• Dose equivalente: è il prodotto della dose assorbita per il fattore Q. Esprime la capacità di indurre un danno biologico equivalente da parte di radiazioni con diverso LET. 1 Sievert (Sv) = 1 Gy*Q. Il fattore qualitativo “Q” permette il confronto degli effetti di radiazioni con stessa energia ma con LET diversi (per i raggi alfa è 20 volte più grande di quelli X e gamma).
• LET: è la capacità di trasferire energia delle radiazioni, ovvero il numero di ionizzazioni per unità di percorso che è conseguenza della densità di ionizzazione. 1 LET=1 J/m.

Attività radioattiva: misurata in Bequerel (1 Bq=1 disintegrazione al secondo) ma in passato misurata in Curie (1 Ci=3,7×10¹⁰ Bq).

Effetto biologico

A parità di dose somministrata, l’effetto biologico indotto varia in base al tipo di RI. Le radiazioni a bassa DI (x, γ, elettroni) distribuiscono le ionizzazioni in maniera sparsa, spesso non riuscendo a localizzarle nel bersaglio; sono però molto sensibili al potenziamento indotto dall’O₂. Le RI a alta DI (neutroni, protoni) concentrano le ionizzazioni nello spazio e non sono sensibili al potenziamento indotto dall’O₂. L’efficacia biologica è espressa in forma relativa a una radiazione di confronto: EBR (efficacia biologica relativa) = efficacia biologica della radiazione considerata / EB della radiazione di riferimento. La radiazione di riferimento è quella γ del Co⁶⁰. Ad es. i protoni EBR 2. L’EBR varia in base alla dose, al frazionamento, alla composizione del fascio (energia e numero atomico delle particelle), alla profondità e al tessuto (dipende dalla capacità di riparazione del tessuto).

Linear Energy Transfer (LET)

Un altro parametro biologico che viene considerato è il LET (linear Energy transfer): energia trasferita per unità di percorso, misurata in J/m. Il LET può essere concettualmente assimilato alla DI. Oltre un certo LET l’EBR non aumenta più, anzi diminuisce; questo perché la cellula muore.

Tipologie di danno causato dalle RI

Il danno causato dalle RI può essere letale, sub-letale (può essere riparato dai sistemi enzimatici che agiscono sul DNA; lo stesso tipo di danno può essere subletale in una cellula normale che ripara il DNA normalmente e letale in una cellula tumorale che non è in grado di riparare il danno.), o potenzialmente letale (danno che in una cellula normale sarebbe letale ma che non lo è più in particolari condizioni metaboliche come l’ipossia e l’ipometabolismo). La morte della cellula può avvenire per morte mitotica (danni ai cromosomi come delezioni, duplicazioni, ponti tra cromosomi compromettono la mitosi inducendo la morte della cellula, è l’evento più frequente), apoptosi (danni a carico del DNA o di altre strutture cellulari attivano l’apoptosi prima che la cellula si divida. Nei tessuti irradiati è responsabile del 10% delle morti cellulari), necrosi.

Curve di sopravvivenza cellulare

Le curve dose-effetto sono state analizzate per elaborare modelli matematici con i quali interpretare il meccanismo di azione delle radiazioni. Queste curve presentano in ascissa la dose, e in ordinata la frazione di cellule sopravvissute in scala logaritmica. La curva che descrive l’effetto ha una spalla iniziale e una seconda parte esponenziale. Le curve di sopravvivenza cellulare sono in accordo con il modello matematico “a bersagli multipli e colpo unico”, il che significa in termini biologici presenza in ogni cellula di più (n) bersagli sensibili in ognuno dei quali deve verificarsi almeno un evento per avere la perdita della capacità riproduttiva. La spalla indica una minore efficienza di effetti letali a basse dosi e rappresenta l’accumulo del danno sub-letale riparabile in funzione della dose somministrata e del tipo di tessuto. La larghezza della spalla dipende dal numero di bersagli che devono essere colpiti prima di determinare la morte della cellula. La linea retta del grafico o “pendenza esponenziale” indica che progressivi livelli di dose inducono una progressiva riduzione della capacità riparativa cellulare e quindi progressivo danno cellulare. Quindi, per ogni frazione di radiazioni viene distrutta la stessa proporzione di cellule secondo un andamento esponenziale. N è un numero che viene ottenuto per estrapolazione e rappresenta il numero di bersagli. Dq = dose dopo la quale la curva assume andamento esponenziale.

Le cellule che hanno dopo l’esposizione un numero di bersagli colpiti inferiore a (n) possono riparare il danno entro alcune ore. La larghezza della spalla condiziona l’effetto del frazionamento della dose.

Grafico per dose singola

Per radiazioni ad alto LET (come i neutroni) non c’è differenza tra tessuti a lento rinnovamento (risposta lenta) e tessuti a rapido rinnovamento (risposta rapida) perché è come se ci fosse un unico bersaglio [linea tratteggiata nel grafico]. Per le radiazioni a basso LET come i raggi X si ha una notevole differenza tra i due tessuti: in quelli a rapido rinnovamento si ha un andamento quasi rettilineo con proporzionalità diretta tra morte cellulare e dose di radiazione (come se ci fosse un unico bersaglio da colpire), per quelli a lento rinnovamento si ha una proporzionalità con il QUADRATO della dose e questo genera una “spalla” iniziale della curva come se dovessero essere inattivati più bersagli nella cellula (capacità di riparare i danni).

Grafico per dose frazionata

Se si fraziona la dose nei tessuti a rapido rinnovamento non cambia molto ma per quelli a risposta lenta per ogni irradiazione (distanziata almeno 6-8 ore) ci sarà una spalla e le curve tra dose singola e frazionata differiranno per la “somma” delle spalle. Questo è fondamentale! Il frazionamento della dose in radioterapia porta ad un maggior scarto di risposta tra i tessuti a lento e a rapido rinnovamento; i tessuti a risposta LENTA devono essere preservati mentre si vuole attaccare principalmente quelli a risposta RAPIDA come i tumori.

Le 5 R del frazionamento della dose in radioterapia

• Riparazione del danno subletale: tra una frazione di dose e l’altra, le cellule hanno la possibilità di riparare il danno indotto dalle radiazioni. Questo comporta che la dose totale di radiazione necessaria per ottenere uno stesso effetto (la dose “isoefficace”) deve essere tanto maggiore quanto maggiore è il numero delle frazioni. La riparazione del danno subletale condiziona anche la pendenza della curva di sopravvivenza.
• Riossigenazione delle cellule ipossiche: le cellule ipossiche sono meno sensibili al danno da radiazioni rispetto a quelle ben ossigenate. Tutti i tumori di discrete dimensioni presentano cellule ipossiche (di solito a livello centrale), a causa dei irregolari processi di neoangiogenesi. Però i tessuti sani sono tutti ben ossigenati, e ciò comporterebbe un maggior danno ai tessuti sani rispetto a quelli tumorali per ogni singola dose. Ma nell’intervallo tra le singole frazioni di dose si ha una certa riossigenazione delle aree ipossiche a seguito della morte ed eliminazione delle cellule ben ossigenate con conseguente decompressione di piccoli vasi, riduzione della distanza tra capillari e cellule ipossiche: ecco perché il frazionamento migliora la terapia, perché ad ogni frazione si colpiscono le cellule ipossiche, andate incontro a riossigenazione, che sono fuggite alla frazione precedente.
• Ridistribuzione delle cellule ciclanti: le fasi G2 ed M sono le più sensibili all’effetto delle radiazioni.