Psicobiologia dei disturbi comportamentali

Il concetto di associazione tra sintomi e segni ha origine nella medicina clinica:

 un particolare insieme di segni si verifica con frequenza elevata, costituendo una sindrome.

 La S è utile per la diagnosi, in quanto suggerisce un meccanismo patogenetico comune, e/o la lesione di

un’area specifica.

Sindrome di Angelman

è un’importante sindrome neurogenetica con una prevalenza relativamente alta, senza preferenza geografica.

1:10000 / 1:20000. Importanti disabilità e mancato sviluppo dell’eloquio. Sindrome della “happy puppet”.

Pediatra inglese Angelman, descrisse tre bambini con un pattern simile di ritardo mentale, crisi eilettiche, atassia,

riso facilmente provocato, eloquio assente e caratteristiche dismorfiche del volto. Li chiamò “bambini marionetta”

perché simili alle marionette:

 la testa piatta

 i movimenti a scatti

 la lingua protrusa

 gli scoppi di riso

Gli ricordavano un quadro nel museo di Castelvecchio di Verona di Giovanni Francesco Caroto che rappresentava

un ragazzino felice che stringeva una marionetta (fanciullo con pupazzo)

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Caratteristiche clicniche

 ritardo dello sviluppo, severo dal punto di vista funzionale

 disordine nel movimento, movimenti tremuli degli arti, movimenti veloci a scatti

 unicità comportamentale: combinazione di risate e sorrisi frequenti, comportamento apparentemente

felice, personalità ipereccitabile. Spesso dei movimenti delle mani con comportamento ipermotorio.

 Compromissione dell’eloquio, con utilizzo minimo o nullo delle parole. Abilità recettive e di utilizzo di

modalità non verbali di comunicazione più elevate di quelle verbali.

 Sono frequenti, in più dell’80% dei casi, una microcefalia, collegata ad un pattern specifico di alterazioni

genetiche

 presenza di convulsioni già all’età inferiore di 3 anni

 alterazione dell’EEG

 disturbi associati: questi pazienti sono affascinati dall’acqua e dalle superfici riflettenti.

Le caratteristiche principali di AS risultano dalla espressione o funzione alterata dell’allele ereditato dalla madre

UBE3A, che esercita una predominante espressione (di origine materna) in

 cervello fetale umano

 corteccia frontale adulta

Meccanismi che alterano UBE3A

 Delezione di 15q11.2-q13 (65–75%)

 Disomia uniparentale (paterna) (UPD) del cromosoma 15 (3–7%)

 Mutazioni di UBE3A (5–11%)

 Difetti di imprinting (3%)

Tratti dismorfici

 Compaiono a 1-4 anni

 Età media alla diagnosi è 6 anni

 Evolvono nei primi 5 anni e includono:

 brachicefalia con circonferenza testa < 25° centile

 bocca larga con denti spaziati, incisivi superiori sporgenti perché la lingua li spinge

 mento appuntito e prognatismo 38

 labbro superiore sottile, occhi infossati con strabismo nel 40%, spesso azzurri

 Cheratocono negli anziani

Sviluppo psicomotorio e segni neurologici

 Alla nascita normali ma a volte pesano 200- 300 g meno

 Lingua protrusa in avanti, bocca aperta e mani che sbattono mentre camminano

 Marcia atassica, lenta, gambe rigide, braccia alzate e gomiti e polsi flessi, tronco ipotonico

 Scoliosi (40-70% negli adulti)

 Buona salute e aspettativa di vita normale

 Ritardo mentale e rallentamento nelle tappe evolutive

 Siedono senza sostegno a 12 mesi, strisciano a 18-24 mesi, camminano a 4 anni

 Vocabolario ridotto a di 1-2 parole, ma “buona” comprensione di comandi e frasi semplici. Imparano a

comunicare con gesti

Caratteristiche comportamentali

 Parossismi di prolungati scoppi di riso facilmente provocati: iniziano a 10 settimane e diventano più

evidenti nei primi 6-12 mesi

 Tutti i pazienti sono “felici” e sorridono spesso

 Iperattività e disordini del sonno

 Amano l’acqua, gli specchi, la plastica e le superfici riflettenti

 Gli adulti hanno un comportamento felice, con parossismi di riso, anche se meno frequenti che nel

bambino. Sono molto curiosi.

 L’iperattività cambia in un comportamento più quieto

 Sanno usare forchetta e cucchiaio, (s)vestirsi e andare in bagno regolarmente se abituati (qualcuno anche

di notte)

 Sonno

 Ridotto bisogno di sonno (5-6 ore per notte).

 Problemi:

 inizio e mantenimento

 risveglio precoce

 Ridotti livelli di melatonina

 La gravità dell’epilessia correla con i disturbi del sonno

 La pubertà avviene in epoca normale e ci sono caratteristiche sessuali secondarie normali

 Tratti del volto più pronunciati

 prognatismo, mento appuntito, labbro inferiore sporgente, occhi infossati

Effetto della familiarità sul comportamento sociale in AS

 Effetti dell’interazione sociale

 Non ridono quando soli, ma stimolati dal contatto con gli adulti

 Apparentemente quando l’adulto parla, tocca, sorride, ha contatto visivo, la persona SA sorride e ride

di più rispetto a quando l’adulto parla solamente o sta seduto vicino

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 Socializzazione: non comportamenti antisociali come per altre persone con ritardo mentale

 Le persone AS: non cercano il contatto con gli occhi della madre rispetto a uno sconosciuto; guardano

l’adulto indipendentemente che parli o meno, che sia la madre o uno sconosciuto; hanno >

comportamento di approccio con la madre, ma solo quando c’è il contatto con gli occhi

Crisi epilettiche

 In circa 80% dei pazienti

 Esordio: 1 mese-5 anni (M=2-3 aa)

 Convulsioni febbrili nella 1° infanzia (circa 40%)

 Successivamente: crisi tonico-cloniche, assenze atipiche, crisi miocloniche*

 Più difficili da controllare nei pazienti con delezione (valproato e clonazepam)

 *I due tipi più frequenti nell’adulto

Pattern EEG

Tre caratteristiche EEG specifiche

 Persistenti attività ritmiche 4-6/s che raggiungono>200μV senza ottundimento

 Prolungate scariche di attività delta ritmica trifasica a 2-3/s con elevata ampiezza di 200- 500μV in

regione frontale, a volte associate a scariche (complessi punta-onda)

 Punte posteriormente, spesso suscitate dalla chiusura degli occhi

AS. neuroimmagini

TIC: in genere normale, talora lieve atrofia

MRI (maggiore capacità di visualizzazione): anomalie della mielinizzazione → ritardo/ riduzione; diminuità

densità o diametro assonale.

Vi sono anomalie nelle vie del linguaggio (vie ventrali)

Correlazione fenotipo/genotipo

Delezione su cromosoma 15

 microcefalia, convulsioni, difficoltà motorie (e.g., atassia, ipotono muscolare, difficoltà di alimentazione),

deficit di linguaggio (eloquio assente), ritardo nelle tappe evolutive

 Delezione più ampia àipopigmentazione clinica

 Persone AS con delezioni più ampie (e.g., punti di rottura BP1–BP3 [classe I]) possono avere più deficit

di linguaggio o tratti autistici di quelli con punti di rottura BP2–BP3 (classe II)

Disomia uniparentale UPD

 Crescita fisica migliore e.g., minor probabilità di microcefalia, meno difficoltà di movimento e atassia,

meno (ma non assenza di) epilessia

 Minor deficit di linguaggio (pronunciano alcune parole)

 Tratti dismorfici meno pronunciati, ma caratteristiche comportamentali tipiche

 Obesità (di rado grave) nella tarda infanzia

Deficit di imprinting

 Non microcefalia, ipopigmentazione, crisi,

 meno ritardo di sviluppo e migliori abilità comunicative (fino a 50-60 parole e frasi semplici)

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 obesità (di rado grave) nella tarda infanzia

Mutazione UBE3A

 Quadro clinico tra delezione e UPD

 crisi e microcefalia, non ipopigmentazione

 migliori abilità comunicative e motorie

Trattamento

Alimentazione

 Educazione comportamentale e motoria

 Trattamenti farmacologici: Antiepilettici

 Solitamente non trattamenti farmacologici per comportamenti ipermotori e iperattività

 Linguaggio il problema principale: Sviluppo della comunicazione non verbale (ad es., uso di figure,

display grafici…) 41

Sindrome di Prader-Willi

Descritta per la prima volta da Prader, Labhart and Willi (1956). è a più comune causa genetica di obesità. Ha

un’incidenza di 1:15000-25000. interessa ugualmente uomini e donne.

La descrizione originale prevedeva:

 bassa statura

 ipotono

 ipogonadismo

 ritardo mentale

Fino a 2-4 anni: sviluppo ridotto (ipotono musolare e difficoltà a succhiare).

Oltre i 3-4 anni: aumento di appetito e alimentazione → iperfagia

Sintomi e segni somatici e psicologici:

 Tratti dismorfici

 Deficit di crescita e maturazione sessuale

 Ritardo mentale

 Difficoltà di apprendimento

 Comportamento maladattivo

 Iperfagia

Aspetti genetici

Nella SPW non sono espressi i geni paterni, normalmente attivi. Normalmente, invece: i geni ereditati dalla madre

sono inattivi a causa dell’imprinting genetico. I geni del cromosoma 15 (q11-q13) ereditati dal padre sono attivi.

Delezione di un cromosoma 15q11-q13. Qyesta delezione ha una frquenza di circa 1 su 10mila. Delezioni di

questa tagli sono ai limiti del rilevamento microscopico. Ai fini diagnostici occorre quindi utilizzare metodi di

citogenetica molecolare. Quadro clinico

 Disturbo complesso multi-sistemico

 L’aspetto clinico nell’infanzia differisce da quello nell’adulto.

 Manifestazioni da insufficienza ipotalamica

 Ipotonia: insorgenza prenatale, neonatale e infantile

 Ipogonadismo: Prenatale alla nascita ipoplasia genitali; Sviluppo puberale anomalo

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 Feto: Scarsi movimenti fetali, posizione fetale anomala

 Neonato: Letargia, pianto debole e scarsa allerta, riflessi osteotendinei ridotti/assenti, scarso

succhiamento (iponutrizione)

Disturbo complesso multi-sistemico. L’aspetto clinico nell’infanzia differisce da quello nell’adulto

 Iperfagia e obesità (grasso su addome, natiche

Manifestazioni da insufficienza ipotalamica→ e fianchi)

obesità]

→ [Problemi cardiaci e circolatori dovuti allʼeccessiva

 → da carenza di ormone della crescita (GH): alla nascita entro limiti (in seguito

Bassa statura

mediamente 155 cm maschi, 148 m femmine)

 Volto caratteristico

Aspetto dismorfico→ ( e strabismo)

 Manifestazioni da insufficienza ipotalamica (non solo)

 Ipopigmentazione (capelli, occhi)

 Elevata soglia al dolore

 Problemi di regolazione della temperatura

 Anomalie articolari e scoliosi, osteoporosi

 Disturbi del sonno# (apnea)

 Maggiore stanchezza e sonnolenza diurna

Aspetto bambino di 8 anni: Diametro frontale stretto