Programma completo di farmacoterapia nei minimi dettagli

ALZHAIMER

Malattia con progressiva alterazione della memoria e delle funzioni cognitive

che può condurre ad uno stato vegetativo e morte precoce. Le modificazioni

patologiche comprendono:

- aumento a livello della corteccia cerebrale di depositi di BETA-AMILOIDE

(placche extracellulari e lesioni vascolari cerebrali)

- grovigli neurofibrillari costituiti dalla proteina tau.

Ciò determina una perdita progressiva di neuroni in particolare colinergici e

assottigliamento della corteccia cerebrale con conseguente riduzione

dell'attività colinergica ed inoltre, l'eccessiva eccitazione mediata dal

glutammato contribuisce alla morte neuronale.

I farmaci per la terapia dell’Alzheimer sono solamente sintomatici in quanto

non si può agire sulla causa perché le placche neuritiche si formano anni prima

rispetto alla manifestazione della malattia.

I sintomi sono:

Declino cognitivo: deficit della memoria episodica fino ad arrivare a

 deficit della memoria del contenuto appreso (es. significato degli

oggetti)

Deficit delle funzioni esecutive: il soggetto perde le capacità di

 linguaggio sia parlare che interpretare, leggere e scrivere. Ma

anche cucinare, lavarsi, ecc.

Disturbi del comportamento: depressione e disturbi psicotici.

 MECCANISMO D’AZIONE FARMACOCINETI EFFETTI

CA COLLATERALI

Inibitore delle colinesterasi A causa della sua

LUNGA DURATA DI

e modulatore muscarinico tossicità epatica è

AZIONE SCARSA

a lunga durata di azione. È stata quasi

TACRINA BIODISPONIBILITA

stato il primo farmaco completamente

’ ORALE

capace di determinare sostituita dagli

NECESSITA 4

beneficio nella malattia di inibitori

SOMMINISTRAZIO

Alzheimer dell'attività della

NI AL GIORNO acetilcolinesterasi

METABOLISMO:

CYP1A2 EMIVITA:

2-4 ore

MECCANISMO FARMACOCINETIC EFFETTI

INIBITORI D’AZIONE A COLLATERALI

ACH Inibitore selettivo e

reversibile delle SOMMINISTRAZION

acetilcolinesterasi, con E: orale

una minima attività nei BIODISPONIBILITA’:

confronti del eccellente, picco in 3-

butirrilcolinesterasi. 7 ore. EMIVITA: 70 Dolore toracico

DONEZEPIL Favorisce la ore METABOLISMO:

sopravvivenza neuronale CYP 3A4, CYP2D6 Nausea

del proto-oncogene Akt e Vomito

riduce la citotossicità ELIMINAZIONE: Perdita di peso

mediata da ossido nitrico urine e feci

da specie reattive INTERAZIONI:

dell'azoto. Trova efficacia BARBITURICI,

nel migliorare le capacità FENITOINA...

cognitive ed è attività (modulato l’attività di

della vita quotidiana dei questi CYP)

soggetti con demenza di

Alzheimer lieve

.

moderata

Inibitore non selettivo

dell'acetilcolinesterasi SOMMINISTRAZION

e butirrilcolinesterasi. E: orale o cerotto

Usata nel trattamento transdermico Capogiri

della demenza di BIODISPONIBILITA’: Anoressia

RIVASTIGMIN Alzheimer lieve moderata buona, picco dopo 1 Nausea

A con miglioramento delle ora Vomito.

capacità cognitive e delle Dispepsia

attività della vita EMIVITA: 1,5-2 ore

quotidiana. METABOLISMO:

plasma attraverso

colinesterasi

plasmatiche

ELIMINAZIONE:

renale

Ha la capacita’ di attivare BIODISPONIBILITA’:

sistemi di segnalazione eccellente, picco

intracellulari. entro 1-2 ore Anoressia

GALANTAMIN Inoltre aumenta la SOMMINISTRAZION Vomito.

A sopravvivenza neuronale E: orale Nausea.

come Akt e riduce la EMIVITA: 5-7 ore Diarrea

citotossicita’ mediata da METABOLISMO: Vertigini

ossido nitrico e da specie CYP3A4, CYP2D6

reattive dell’azoto. (COME

DONEPEZIL)

MECCANISMO D’AZIONE FARMACOCINETI EFFETTI

CA COLLATERALI

inibitore non competitivo del

recettore NMDA del SOMMINISTRAZIO Vertigini

glutammato. (Il glutammato NE: orale 1 volta al Confusione

svolge le sue azioni di tipo di per la 1° Cefalea

neurotossico anche attraverso settimana Stipsi

recettori metabotropi, sui aumentando ogni Tosse

quali la memantina non ha settimana la dose Ipertensione

MEMANTI alcuna azione bloccante, nelle 3 settimane Lombalgia

NA questo contribuisce a spiegare successive. Allucinazioni

perché la memantina non è in BIODISPONIBILITA’ Dolori

grado di bloccare : eccellente, picco in Sonnolenza

completamente 6-8 ore EMIVITA: 60- Vomito

l’eccitotossicità da 80 ore Dispnea

glutammato e il danno ELIMINAZIONE: Stanchezza

neuronale continua a immodificato In ogni caso meno

propagarsi anche in caso di attraverso i reni e va evidenti degli

somministrazione del incontro a INIBITORI DI

farmaco) GLUCORONAZIONE ACETILCOLINESTERA

APPLICAZIONI CLINICHE: in NEL FEGATO. SI.

monoterapia migliora solo le (reazione fase II)

attività della vita quotidiana in Grazie a questa

associazione con donezepil si caratteristica viene

migliora anche la funzione somministrato in

cognitiva concomitanza con

altri farmaci

MECCANISMO D’AZIONE EFFETTI

COLLATERALI

anticorpo monoclonale edema cerebrale di

umanizzato che si lega tipo vaso genico

BAPINEUZUM all’estremità N-terminale Mal di testa

AB della beta-amiloide Spasmi muscolari

defibrillare. Con questo Naso faringite

meccanismo si Infezioni del tratto

rimuoverebbe le placche di urinario

beta amiloide dal tessuto

cerebrale. Rallentando il

deficit cognitivo

ANSIOLITICI

I disturbi d’ansia patologica sono: attacco di panico, fobia, DOC (disturbo

ossessivo compulsivo), DAG (disturbo d’ansia generalizzato), PTSD (disturbo

post traumatico da stress).

Normalmente uno stimolo esterno eccita la PAG (grigio periacqueduttale,

responsabile della manifestazione somatica del dolore) e LC (locus coeruleus,

mantiene lo stato d’allerta). Queste strutture a loro volta proiettano a strutture

limbiche: amigdala (da il contenuto emotivo) e ippocampo (sede della memoria

dichiarativa, contestualizza l’evento).

Controllo serotoninergico: queste strutture subiscono un controllo da parte di

neuroni serotoninergici raggruppati nei:

- NMR (Nucleo Mediale del Rafe): inibisce ippocampo e amigdala

- NDR (Nucleo Dorsale del Rafe): inibisce la PAG e eccita ippocampo e

amigdala

Quindi la serotonina mantiene lo stato d’allerta ma controlla la manifestazione

somatica (inibizione PAG)

Approccio terapeutico:

1) Agire sulla trasmissione GABAergica spegnendo le strutture che

provocano stato d’allerta e manifestazioni somatiche -> SEDAZIONE

2) Aumentare il tono serotoninergico per potenziare il suo ruolo di

modulazione, mantenendo lo stato d’allerta ma contenendo la

manifestazione somatica.

BENZODIAZEPINE -> Sono modulatori positivi del recettore GABA-A

e sono allosterici perché il sito di legame è tra le subunità alfa e gamma

(invece GABA si lega tra alfa e beta).

AZIONE USO FARMACOCINETI EFFETTI COLLATERALI

TERAPEUTICO CA

➔Controllo Sono ben ➔Ridotta performance di tipo

diurno degli stati ASSORBITE per OS e cognitivo o psicomotorio.

ansiosi, moderati vengono ➔Sedazione residua diurna

o gravi in METABOLIZZATE dal (sono dei coadiuvanti degli

pazienti nevrotici CYP3A4 anestetici) ➔Amnesia

e di altri disturbi (ossidoriduzione e ANTEROGRADA (non vengono

nevrotici. glucuronidazione) ricordati eventi traumatici)

IPNOTICA ➔Insonnia Sono LIPOSOLUBILI e ➔Uso cronico genera

SEDATIVA associata ad quindi passano la TOLLERANZA E DIPENDENZA

ANTICONVULSIV ansia. BEE, si legano alle ➔Nei soggetti anziani bisogna

ANTE ➔Epilessia e in proteine usare le BDZ senza metaboliti

MIORILASSANTE altre plasmatiche, dando attivi (potrebbero avere

manifestazioni origine a metaboliti problemi epatici e renali). L’uso

convulsive dall’emivita più va limitato 2/3 notti intervallate

➔Sedativi per lunga: poiché i da 1 o + notti senza farmaco in

l’esecuzione di metaboliti attivi di modo da ridurre possibili episodi

manovre alcune BDZ sono di dipendenza e tolleranza.

diagnostiche o trasformati + ➔La sospensione della terapia

terapeutiche lentamente rispetto con BDZ deve essere graduale:

➔Indurre e alle molecole bisogna scalare la dose di 1/8

mantenere originarie e sono ogni 15 giorni (1 mese ad 1

l’anestesia esse stesse delle anno) ➔L’assunzione di BDZ

➔Miorilassanti BDZ, la durata di in associazione ad alcol causa

azione non dipende GRAVI CRISI RESPIRATORIE:

dalla velocità di overdose BDZ.

eliminazione del

farmaco ma

dall’emivita dei suoi

metaboliti.

BENZODIAZE MECCANISMO D’AZIONE FARMACOCINETICA EFFETTO

COLLATER

PINE ALE

EMIVITA Non

È ampiamente utilizzato

MOLTO somministra

come ANSIOLITICO e deve

LUNGA 20- bile nel

METABOLISMO:

essere tenuto

100H primo

epatico

OBBLIGATORIAMENTE in trimestre di

CYP 2C19→

farmacia. Presenta anche

DIAZEPAM gravidanza

NORDIAZEPAM

una azione MIORILASSANTE

(VALIUM) CYP 3A4→

E PROCONVULSIVANTE. Depressione

TEMAZEPAM

Agonista allosterico dei Ansia

OXAZEPAM EMIVITA:

recettori GABA, cioè non anterograda

100 ore ESCREZIONE:

attivano il recettore ma Tolleranza

renale

richiedono il legame con 2 Dipendenza

molecole di GABA per

esercitare il loro effetto. Il SOMMINISTRAZIONE Crisi di

: orale astinenza

Diazepam, come tutte le

BDZ, si lega ad una subunità

specifica(α-γ) del recettore

GABA A. Una volta che si

lega la BDZ e il GABA, ci sarà

l’apertura del canale, entrerà

il Cl che determina Sonnolenza

IPERPOLARIZZAZIONE di

CLOBAZAM Orticaria

membrana e la cellula si FLURAZEPA

allontana dal potenziale di METABOLISMO: M usato

soglia: ↓ECCITABILITA’ epatico come long

FLURAZEPAM EMIVITA: 32 ore acting

ESCREZIONE: renale copre il

SOMMINISTRAZIONE ciclo del

: orale sonno.

EMIVITA UTILIZZATO PER GLI SPASMI INFANTILI

LUNGA 10-

40H

NITRAZEPAM

CLONAZEPAM ANTICOLVULSIVANTE in seguito ad attacchi di panico

FLUNITRAZEPAM Controllo CRISI DI ASTINENZA per tossicodipendenti

ATTIVITA’ È molto attivo e puòò̀ essere NO METABOLISMO EPATICO ->

BREVE 6- impiegato a dosaggi molto Presentano OH, favorita la

20 H bassi. GLUCORONIDAZIONE.

È caratterizzato dal fatto che le

LORAZEPAM diverse attività (ANSIOLISI, Se utilizziamo un SSRI come la

(TAVOR) SEDAZIONE, IPNOINDUZIONE, FLUOXETINA O FLUVOXAMINA che

RILASSAMENTO MUSCOLARE, inibiscono CYP3A4, bisogna

AMNESIA) compaiono con associare una BDZ ad attività

l’aumentare delle dosi. breve che quindi non ha

metabolismo epatico. Composti

TEMAZEPAM che sono coniugati con acido

Circa 20 volte meno attivo del glucuronico (lorazepam,

LORAZEPAM e viene utilizzato oxazepam)

principalmente come

OXAZEPAM e quindi direttamente eliminati: la

ANSIOLITICO. Rapidamente loro cinetica non si modifica nel

assorbito ed escreto come paziente anziano e

GLUCURONIDE INATTIVO nell’epatopatico e non danno

luogo a fenomeni di accumulo.

METABOLISMO:

ATTIVITA’ PIU’ Utilizzato nei DISTURBI DI Nausea

epatico CYP 3A4

BREVE 2-6 H ANSIA e negli ATTACCHI DI Vomito

EMIVITA: 11 ore

ALPRAZOLAM PANICO. Stipsi

ESCREZIONE:

(XANAX) Ha un rapido assorbimento per Cefalea

renale

BROMAZEPAM OS con una rapida insorgenza Vertigine

SOMMINISTRAZIO

di azione. NE: orale

TRIAZOLAM E’ una delle BDZ più potenti con una azione ANSIOLITICA molto

spiccata. Durata di azione 2/3h

NON PIU’ USATO PERCHE’ PRESENTA TROPPI EFFETTI COLLATERALI

ATTIVITA’ ANESTETICO

ULTRA BREVE

1H

MIDAZOLAM

FLUMAZENIL ANTAGONISTA BNZ, usato nell’OVERDOSE da BNZ

AGONISTI MECCANISMO D’AZIONE

PARZIALI BNZ

(NON IN

COMMERCIO)

BRENTAZENIL Sono stati studiati perché avendo < efficacia intrinseca

IMIDAZENIL rispetto alle BDZ, si è pensato che potessero ridurre il rischio

di TOLLERANZA E DIPENDENZA. Si legano con alta affinità al

sito delle BNZ senza mostrare attività intrinseca, ma bloccano

sia il legame degli agonisti che degli antagonisti

FARMACI Z -> composti ipnotici non ansiolitici

sono di 2 generazione perche' hanno maggiore affinità per i recettori GABA a in

cui sono presenti le subunita' alfa 1 --> effetto sedativo-ipnotico

FARMACI MECCANISMO D’AZIONE FARMACOCINE EFFETTI

Z TICA COLLATER

ALI

In generale i composti appartenenti a questa

classe sono SEDATIVO-IPNOTICI: non hanno

la stessa struttura di BDZ, ma agiscono sullo Amnesia

ZOLPIDE stesso recettore. Presenta una spiccata Rischio di

M affinità per il sottotipo recettoriale omega-1 suicidio

(BZ1) del complesso recettoriale GABA-A. Le

benzodiazepine si legano invece in modo non EMIVITA: 2,5 ore

selettivo sia al sottotipo recettoriale omega-1 ESCREZIONE:

sia a quello omega-2. Gli effetti della urine e feci no

molecola sono neutralizzati dalle sostanze SOMMINISTRAZ assuefazion

antagoniste delle benzodiazepine, come ad IONE: orale e e/o

esempio flumazenil. Riduce il tempo di dipendenza

latenza del sonno così come il numero dei controindica

risvegli. La qualitàò̀ e la durata del sonno te in

risulta aumentata e si associa a una gravidanza

sostanziale preservazione dei vari stadi. In

particolare, non viene influenzata la durata e

del sonno paradosso (sonno REM) e sono allattament

mantenuti gli stadi di sonno profondo (sonno o

a onde lente) INSONNIA

→trattamento

Ipnoinducente, > affinità α1, < affinità α2 Questi farmaci - benchéé́ abbiano

ZOPICLO lo stesso meccanismo d'azione -

NE possiedono un differente profilo

Ipnoinducente farmacocinetico, una differente

NO DIPENDENZA E TOLLERANZA biodisponibilitàò̀, un differente

Altera i sapori ed è molto affine per α1 volume di distribuzione e un

ZALEPLO differente tempo di emivita.

N Rispetto alle benzodiazepine,

pare che i farmaci Z possiedano

una minor capacità di indurre

dipendenza e un minor

potenziale d'abuso.

AGONISTI MECCANISMO D’AZIONE FARMACOCINE EFFETTO

5HT1A – TICA COLLATER

AZAPIRON ALE

I Sono ANSIOLITICI NON SEDATIVI. Agisce

come un agonista parziale dei recettori della

BUSPIRON serotonina di tipo 5-HT1A mentre non interagisce METABOLISMO:

E direttamente con i recettori delle benzodiazepine CYP 3A4 Cefalea

e del GABA. Il farmaco, inoltre, funziona come EMIVITA: 2-3 ore Vertigini

antagonista D2 presinaptico della dopamina, ESCREZIONE: Sudorazione

nonché come un parziale agonista del recettore

TANDAPIR fecale Insonnia

α1. Ciò si traduce complessivamente in una SOMMINISTRAZ Vomito

ONE diminuzione del tono serotoninergico (ad IONE: orale

eccezione della stimolazione della sottoclasse

recettoriale 1A) ed un contemporaneo

potenziamento del tono dopaminergico e

.

noradrenergico BARBITURICI

MODULATORI POSITIVI DEL GABA

MECCANISMO FARMACOCINETICA EFFETTI

BARBITUR D’AZIONE COLLATERALE

ICI Agonista del recettore ASSORBIMENTO: PEGGIORA

GABA-A (azione GABA quasi completo ASSENZE

mimetica): ↑apertura SCARSO LEGAME PP Scarsa tossicità,

canali Ca2+→ CONCENTRAZIONE ma l’uso è

IPERPOLARIZZAZIONE DI PICCO: 30m-4H limitato a causa

FENOBARBIT e ↓le risposte NESSUN di sedazione e

AL (+ ECCITATORIE. METABOLITA ATTIVO possibile

vecchio) APPLICAZIONI EMIVITA: 75 a 125 H tolleranza.

CLINICHE: INTERAZIONI: Alle dosi

forme parziali e tonico VALPROATO, terapeutiche,

cloniche generalizzate. CARBAMAZEPINA, tra tutti i

NO ASSENZE. FENITOINA barbiturici, non

induce

sonnolenza.

È una molecola di

nuova generazione che

associa l’attività di un

barbiturico, una

componente di tipo

BARBEXACL SOMMINISTRAZIONE PEGGIORA

psico-attivante. La

ONE : endovenosa o per OS ASSENZE

molecola, in questo

modo, perde poca della

sua efficacia su GABA-

A ma è meno sedativa.

APPLICAZIONI

CLINICHE: crisi che si

verificano durante il

sonno o nelle prime ore

di risveglio. DEPRESSIONE

La DEPRESSIONE è una patologia psichiatrica molto diffusa che si manifesta con

alterazione del TONO DELL’UMORE verso il basso, alterazione del comportamento e

del pensiero. È caratterizzata da sintomi quali la mancanza di interesse e piacere nelle

attività quotidiane (ANEDONIA), insonnia o ipersonnia, difficoltà nella concentrazione,

sensi di colpa e rischio elevato di suicidio.

Possiamo classificare la depressione in 2 grandi categorie:

DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE

 DISTURBO BIPOLARE (alternanza di episodi depressivi e maniacali).



Quando parliamo di depressione, uno dei sintomi più rilevanti è l’ANEDONIA in cui

l’individuo non è mai soddisfatto o gratificato:

1. Vi è un’evidenza clinica che associa tale sintomo alla IPERCORTICOSURRENALISMO,

ovvero l’elevata produzione di CORTISOLO che avrebbe conseguenze distruttive a

livello dell’IPPOCAMPO e sui processi di NEUROGENESI.

Vi è la presenza di un circuito tra cortisolo e ippocampo:

prendiamo in considerazione l’asse IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE→normalmente c’è

un rilascio di CRM (FATTORE DI RILASCIO DELLA CORTICOTROPINA ACTH) da parte

dell’ipotalamo che stimola l’ipofisi a produrre ATCH che a sua volta stimola il surrene a

produrre CORTISOLO. In un individuo normale vi è un meccanismo di feedback

negativo in cui il CORTISOLO modula e inibisce il rilascio di CRM bloccando la

funzionalità dell’ipotalamo. Nei soggetti depressi invece il CRM deprime la

trasmissione serotoninergica e aumenta la produzione di cortisolo, avendo quindi degli

effetti negativi sulla plasticità sinaptica e sulla neurogenesi. Il cortisolo è quindi

TOSSICO se elev