Processi Riparativi

Processi riparativi

La distruzione dei tessuti con danni sia a carico delle cellule parenchimali sia dello stroma è presente nell'infiammazione necrotizzante e caratterizza l'infiammazione cronica. Di conseguenza, la riparazione non può essere ottenuta solo mediante rigenerazione delle cellule parenchimali neanche in quegli organi le cui cellule sono capaci di rigenerare (es. il fegato). L'organismo tenta la riparazione del danno tissutale mediante sostituzione delle cellule parenchimali con tessuto connettivo. Col tempo ciò produce fibrosi e comparsa di cicatrici. In questo processo sono identificabili 4 momenti:

• Formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi).
• Migrazione e proliferazione dei fibroblasti;
• Deposizione della matrice extracellulare (ECM);
• Maturazione e organizzazione del tessuto fibroso.

La riparazione inizia precocemente nel corso dell'infiammazione; a volte già 24 ore dopo il danno, se non c'è stata risoluzione, i fibroblasti e le cellule dell'endotelio vascolare iniziano a proliferare per formare in 3-5 giorni un tessuto specializzato caratteristico della guarigione chiamato tessuto di granulazione. Le caratteristiche istologiche che lo contraddistinguono sono la formazione di nuovi vasi sanguigni e proliferazione dei fibroblasti. Questi nuovi vasi consentono il passaggio di proteine e eritrociti nello spazio extravasale.

Angiogenesi

Le modalità che portano alla formazione dei vasi sanguigni sono 2: vasculogenesi e angiogenesi (o neovascolarizzazione). Nella vasculogenesi, durante lo sviluppo embrionale si costituisce rete vascolare primitiva, ad opera di precursori delle cellule endoteliali chiamati angioblasti. Nell'angiogenesi, i vasi preesistenti producono gemmazioni da cui germogliano i nuovi vasi. È un processo importante nell'infiammazione cronica e nella fibrosi oltre che nella crescita tumorale e nella formazione del circolo collaterale. Lo sviluppo di un nuovo capillare durante angiogenesi si articola in diverse fasi:

• Vasodilatazione in risposta a NO e aumento della permeabilità dei vasi preesistenti da VEGF. Degradazione proteolitica della membrana basale del vaso originario per consentire formazione di una gemmazione capillare e la successiva migrazione cellulare.
• Migrazione delle cellule endoteliali verso lo stimolo angiogenetico.
• Proliferazione delle cellule endoteliali appena dietro il fronte delle cellule migranti.
• Maturazione delle cellule endoteliali con inibizione della loro crescita e rimodellamento in tubi capillari.
• Reclutamento delle cellule periendoteliali. La funzione di queste cellule è sostenere i tubi endoteliali, provvedendo alle funzioni di cellule accessorie per i vasi.

Queste fasi sono controllate da interazioni tra fattori di crescita, cellule vascolari e ECM.

Fattori di crescita

Molti fattori di crescita mostrano attività angiogenetica ma VEGF e le angioproteine hanno un ruolo importante nella vasculogenesi e nell'angiogenesi. I recettori di questi fattori, dotati di attività tirosin-chinasica, sono in larga misura presenti nell'endotelio. Nella vasculogenesi, il VEGF si lega a uno dei suoi recettori VEGF-R2 (presente negli angioblasti), inducendo formazione e proliferazione di cellule endoteliali, dopo il legame del VEGF con un secondo recettore VEGF-R1 induce la formazione di tubi capillari. La progressione dell'angiogenesi è controllata dalle angiopoietine (Ang1 e Ang2): Ang1 interagisce con un recettore delle cellule endoteliali detto TIE-2, allo scopo di reclutare gruppo di cellule periendoteliali che servono a stabilizzare i vasi neoformati. L'interazione Ang1/TIE-2 media la maturazione dei vasi, da semplici tubi endoteliali in strutture vascolari complesse. Anche Ang-2 interagisce con TIE-2 ma esercita effetto opposto in quanto induce allentamento delle strutture vascolari, riducendo i contatti delle cellule endoteliali con la matrice e con le cellule di supporto, ciò consente l'accesso agli induttori e inibitori dell'angiogenesi. Il bFGF è un potente fattore angiogenetico ma è il VEGF che emerge come il più importante fattore di crescita nei tessuti adulti. L'espressione del VEGF è stimolata da alcune citochine e da alcuni fattori di crescita (TGF-beta: fattore di crescita trasformante beta e PDGF: fattore di crescita derivato dalle piastrine, TGF-alfa) oltre che dall'ipossia tissutale. Anche altri fattori di crescita come PDGF e TGF-beta sono importanti nella maturazione vascolare e nel rimodellamento.

Proteine della matrice extracellulare come regolatori dell'angiogenesi

Un aspetto fondamentale dell'angiogenesi è dato dalla motilità e migrazione delle cellule endoteliali. Questi processi sono controllati da proteine appartenenti a diverse classi. Tra queste vanno annoverate:

• Integrine: importanti per il mantenimento dei vasi neoformati.
• Proteine matricellulari: come trombospondina I che destabilizzano le interazioni cellula-matrice promuovendo l'angiogenesi.
• Proteasi: come attivatori del plasminogeno e metallo-proteasi della matrice, importanti nel rimodellamento che si verifica durante l'invasione endoteliale.

Fibrosi

Si presenta all'interno della trama del tessuto di granulazione e modifica l'ECM che era formata inizialmente nella sede di riparazione. Due sono i processi coinvolti nella fibrosi:

1. Migrazione e proliferazione dei fibroblasti nella sede di danno: Il tessuto di granulazione contiene numerosi vasi neoformati. Il VEGF promuove l'angiogenesi ma induce anche un aumento della permeabilità vascolare. Ciò determina aumentata deposizione proteine plasmatiche come fibrinogeno e fibronectina plasmatica nell'ECM e fornisce uno stroma provvisorio per la crescita dei fibroblasti. La migrazione dei fibroblasti nella sede del danno e la loro proliferazione sono innescate da diversi fattori di crescita tra cui TGF-beta, PDGF, IL-1, TNF alfa. Tra le fonti di questi fattori di crescita ci sono piastrine e macrofagi. Se presenti stimoli chemotattici appropriati abbiamo anche mastociti, eosinofili e linfociti che possono aumentare di numero e ognuna di queste cellule contribuisce direttamente o indirettamente alla migrazione e proliferazione dei fibroblasti. Tra i fattori di crescita coinvolti nella fibrosi infiammatoria il TGF-beta sembra il più importante per la moltitudine di effetti che può produrre a favore della deposizione di tessuto fibroso. Il TGF-beta è prodotto dalla maggior parte delle cellule del tessuto di granulazione, induce migrazione e proliferazione dei fibroblasti, aumento della sintesi di collagene e fibronectina e riduzione della degradazione dell'ECM ad opera di metalloproteasi. Ha anche azione chemotattica per i monociti e induce angiogenesi forse richiamando macrofagi.
2. Deposizione di ECM: Con l'avanzare del processo riparativo, il numero di cellule endoteliali e fibroblasti proliferanti diminuisce. I fibroblasti aumentano progressivamente la loro attività di sintesi e depositano maggiore quantità di ECM. I collageni fibrillari formano la parte principale del tessuto connettivo nelle sedi di riparazione e sono importanti nel conferire resistenza al tessuto nelle ferite in via di guarigione. La sintesi del collagene da parte dei fibroblasti inizia relativamente presto (3-5 giorni) e continua per parecchie settimane a seconda della dimensione della ferita. Molti fattori di crescita che regolano la proliferazione dei fibroblasti, stimolano anche la sintesi dell'ECM. La sintesi di collagene ad esempio è stimolata da parecchi fattori tra cui fattori di crescita (PDGF, FGF, TGF-beta) e citochine (IL-2, IL-4) che vengono secrete dai leucociti e da fibroblasti.