Principi di tecnologia farmaceutica (domande esame)

Domande di galenica

Ciclodestrine

Sono oligosaccaridi ciclici naturali costituiti da unità di D-(+)-glucopiranosio (o glucosio). Sono sostanze cristalline, omogenee, non igroscopiche a forma leggermente conica cava all'interno. In base al numero di unità di glucosio (6, 7, 8 per l’α, il β e la γ) le tre ciclodestrine principali mostrano dimensioni molecolari molto diverse.

Le ciclodestrine derivano dall'amido. La sintesi avviene per azione di un enzima chiamato ciclodestrina glicosiltransferasi (CGTasi) sull'amido degradato per idrolisi termica o utilizzando l'α-amilasi. In questo modo si ottengono miscele contenenti i tre tipi di CD. Le β-ciclodestrine sono facilmente separate e purificate dalla miscela di reazione per cristallizzazione grazie alla loro scarsa solubilità in acqua, le α e le γ-CD necessitano per la separazione e la purificazione l'utilizzo di tecniche cromatografiche ben più costose, cosa che giustifica il costo notevolmente più basso della prima rispetto alle altre due.

Le ciclodestrine naturali non posseggono caratteristiche idonee per l’utilizzo in campo farmaceutico (problemi di natura chimico-fisica, costi di produzione, cavità interna piccola). L’α-CD ha una cavità troppo piccola per poter ospitare la maggior parte delle molecole attive. La β-CD, la più utilizzata tra le ciclodestrine “naturali”, è idonea dimensionalmente, ha un basso costo di produzione ma ha una bassa solubilità. La γ-CD è idonea dimensionalmente ma il processo di sintesi e purificazione è complesso e costoso. Per tale ragione si utilizzano ciclodestrine semisintetiche ottenute sostituendo chimicamente i gruppi ossidrilici delle ciclodestrine naturali con catene alchiliche, zuccheri, nuclei aromatici, tosili, tioli, ammine ecc.

Complessi ad inclusione

La proprietà che rende le ciclodestrine interessanti da un punto di vista farmaceutico è la capacità di includere, dentro la cavità formata dalla loro struttura ad anello, un grande numero di molecole insolubili o poco solubili in acqua. L’insieme farmaco-ciclodestrina è definito complesso ad inclusione. Tra la molecola ospite e quella ospitante non si forma nessun legame covalente e si ha un semplice equilibrio di associazione-dissociazione.

Le ciclodestrine sono in grado di formare complessi ad inclusione con molecole che hanno una dimensione compatibile con la propria cavità. Solo molecole con una polarità inferiore a quella dell'acqua possono essere incluse. Esistono diversi metodi per la preparazione dei complessi ad inclusione:

• Kneading (impasto): molecole scarsamente solubili in acqua
• Metodi in soluzione
  • Freeze-drying e spray-drying: molecole idrosolubili
  • Coprecipitazione: molecole la cui solubilità è fortemente temperatura dipendente
  • Neutralizzazione: molecole con gruppi funzionali acidi o basici
• Grinding (macinazione): molecole facilmente idrolizzabili

Finalità principali

Le ciclodestrine e i complessi ad inclusione sono essenzialmente utilizzate per tre diversi finalità:

• Miglioramento dei parametri formulativi
• Aumento della stabilità chimico-fisica dei principi attivi
• Miglioramento della biodisponibilità di farmaci

L’aumento di biodisponibilità costituisce uno degli effetti più significativi della complessazione dei farmaci nelle ciclodestrine: aumento di solubilità, aumento della velocità di dissoluzione del farmaco, migliore assorbimento (le ciclodestrine agiscono da “enhancers” in seguito alla loro capacità di complessare i componenti lipidici delle membrane come colesterolo, fosfolipidi; in pratica possono alterare la permeabilità ai farmaci delle membrane cellulari).

Limitazioni delle ciclodestrine

L’applicabilità delle ciclodestrine in campo farmaceutico è limitata da tre fattori principali:

La costante di stabilità dei complessi

Elevata idrofobicità e compatibilità volumetrica del farmaco generano complessi ad elevata stabilità. Molecole altamente idrofile non generano complessi ad inclusione o generano complessi che rilasciano immediatamente il farmaco.

La stechiometria dei complessi

Elevati rapporti stechiometrici riducono il contenuto percentuale di principio attivo nel complesso e, conseguentemente, aumentano la quantità di complesso da somministrare per ottenere la dose di farmaco necessaria per il verificarsi dell'effetto terapeutico.

La dose di farmaco richiesta

La relazione tra dose di farmaco richiesta e peso molecolare del farmaco incluso determina la reale fattibilità di una formulazione contenente ciclodestrine.

Applicazioni farmaceutiche comuni delle ciclodestrine

Le β-CD possono essere usate in campo farmaceutico grazie all'assenza di tossicità che presentano quando somministrate per via orale. Le β-CD non possono essere utilizzate per somministrazione parenterale in quanto sono nefrotossiche, tuttavia derivati idrossipropilici di questa CD (HPCD) e l'α-CD possono essere utilizzate per questa via in quanto non presentano alcuna tossicità e consentono di formulare con estrema facilità farmaci insolubili in acqua. Comunque ad oggi vengono utilizzate soprattutto per la preparazione di forme farmaceutiche orali, in particolare di compresse, ma anche di capsule, suppositori e soluzioni.

Analisi DSC (Calorimetria a scansione differenziale)

Tecnica di analisi termica che misura la differenza di energia fornita tra il campione ed un riferimento inerte, in funzione della temperatura del campione, mentre entrambi sono sottoposti ad un programma controllato di temperatura. In pratica si misura la differenza tra il flusso di calore necessario a mantenere la temperatura del campione (sample pan) uguale a quella del riferimento (reference pan). Tale differenza viene tradotta in un picco in un grafico detto termogramma.

Fenomeni osservabili al DSC sono transizioni di primo ordine (coinvolgono sia il calore latente sia un cambiamento di calore specifico: fusione, cristallizzazione, evaporazione, condensazione, sublimazione, brinazione), transizioni di secondo ordine (coinvolgono solo un cambiamento di calore specifico: transizione vetrosa), altre transizioni come reazioni chimiche. Per materiali amorfi, la temperatura a cui si passa da solido vetroso a liquido gommoso è definita temperatura di transizione vetrosa.

Applicazioni DSC

Le variazioni strutturali subite da un materiale sono accompagnate da effetti energetici che danno grafici caratteristici utilizzati per la determinazione di diverse proprietà: analisi dei polimorfi, temperatura di fusione e cristallizzazione, temperatura di transizione vetrosa, cinetica di reazione, grado di cristallinità, purezza del materiale, stabilità chimica del materiale, identificazione di materiali incogniti. Nei tracciati DSC la presenza di interazioni è dedotta da scomparsa di picchi caratteristici dei materiali puri o comparsa di nuovi picchi. La determinazione della purezza tramite DSC è basata sull’abbassamento della temperatura di fusione rispetto al materiale puro. La determinazione dei polimorfi è dedotta da temperature ed entalpie di fusione differenti per la stessa sostanza. Per determinare sostanze incognite si confrontano semplicemente i termogrammi dei materiali in esame con quelli dei materiali puri.

Sop, otc, dispositivo medico

SOP

Dispensabili senza ricetta e su consiglio del farmacista. Si tratta di una categoria che ricomprende pochissimi farmaci. Classe di specialità che in sede di registrazione sono state esentate dall’obbligo di vendita dietro presentazione di ricetta medica, perché meno pericolose, vuoi per il tipo di forma farmaceutica, vuoi per il tipo di principio attivo, vuoi per il dosaggio. Possono rientrare nelle specialità eventualmente prescrivibili in regime SSN.

La specialità SP è uno strumento per l’automedicazione guidata dal farmacista, senza l’intervento del medico che non può essere pubblicizzato. È in pratica una fase intermedia cautelativa nel processo di deregolamentazione da specialità etica a farmaco da banco (es. acqua sterile per preparazioni iniettabili, soluzione fisiologica sterile, etc).

OTC (Over The Counter)

Dispensabili senza ricetta e su richiesta diretta del paziente. Così chiamate perché comunemente esposte al pubblico sul bancone della farmacia a scopo promozionale. Esse sono destinate all’automedicazione da parte del paziente; si tratta quindi di principi attivi ben sperimentati (da almeno 5 anni sul mercato), assolutamente non pericolosi e a basso dosaggio, somministrati non per via parenterale o aerosol, da impiegare per disturbi di scarso rilievo.

Il tutto ha chiaramente lo scopo di demedicalizzare, cioè di diminuire la richiesta di prestazioni e servizi, consentendo al cittadino di autogestirsi in alcune patologie minori. Tali specialità sono escluse dal Prontuario Terapeutico e dunque non concedibili in regime di SSN (non vengono pagate dal servizio sanitario nazionale ai pazienti). È consentito il messaggio pubblicitario, purché autorizzato dal Ministero della Sanità che ne valuta il contenuto. Il nome commerciale deve essere diverso da quello di eventuali specialità etiche. Dal 2006 i medicinali SP e OTC sono vendibili anche al di fuori delle farmacie nella logica dello sviluppo di un mercato concorrenziale (riforma Bersani).

L’appartenenza a una delle tre classi, o il trasferimento da una categoria all’altra, è stabilita, per i prodotti di origine industriale, dall’AIFA sulla base di criteri di sicurezza nell’impiego.

Dispositivo medico

Un dispositivo medico è uno strumento utilizzato in medicina per finalità diagnostiche e/o terapeutiche. Qualsiasi strumento, apparecchio, impianto, sostanza o altro prodotto, utilizzato da solo o in combinazione, compreso il software informatico impiegato per il corretto funzionamento, e destinato dal fabbricante ad essere impiegato dall'uomo a scopo di diagnosi, prevenzione, controllo, terapia o attenuazione di una malattia; di studio, sostituzione o modifica dell'anatomia o di un processo fisiologico; di intervento sul concepimento, il quale prodotto non eserciti l'azione principale, nel o sul corpo umano, cui è destinato, con mezzi farmacologici o immunologici né mediante processo metabolico ma la cui funzione possa essere coadiuvata da tali mezzi.

Suppositori

Preparazioni solide o molli a dose unica. Contengono uno o più principi attivi dispersi o disciolti in una base adatta. Ottenuti per fusione e successiva solidificazione oppure per compressione e destinati all’applicazione rettale, vaginale o uretrale. Sono preparati per esercitare, dopo rammollimento o fusione alla temperatura corporea, un’azione locale o sistemica.

Questa forma farmaceutica è usata in pediatria, quando il paziente è incosciente e quando c’è il bisogno di agire soprattutto a livello locale. Sono una buona alternativa alla via orale nei casi di documentato buon assorbimento. Rientrano nella categoria suppositori le supposte, gli ovuli e le candelette (uretrali).

Polimeri naturali e sintetici

Un polimero è una macromolecola, ovvero una molecola dall'elevato peso molecolare, costituita da un gran numero di gruppi molecolari (detti unità ripetitive) uguali (omopolimeri) o diversi (nei copolimeri), uniti "a catena" mediante la ripetizione dello stesso tipo di legame (covalente).

I "monomeri" sono i reagenti da cui si forma il polimero attraverso la reazione di polimerizzazione, mentre con il termine "unità ripetitive" si intendono i gruppi molecolari che assieme ai gruppi terminali costituiscono il polimero. Esistono polimeri naturali organici (ad esempio cellulosa), polimeri semisintetici, ossia ottenuti dalla modificazione di polimeri naturali (come l'acetato di cellulosa) e polimeri sintetici, ossia polimerizzati chimicamente (ad esempio PVC e PET).

Fattori che influenzano l’assorbimento polmonare

Fattori che influenzano l’assorbimento polmonare sono la perfusione ematica del circolo polmonare, gli epiteli polmonari, il muco, il surfattante polmonare, le patologie, il diametro particellare (particelle con diametro >5 micron: si bloccano nella regione naso-faringea, dalla quale sono poi espulse, oppure trascinate via sino alla bocca dal moto ciliare; particelle con diametro di circa 2,5 micron: vengono rimosse dall’epitelio ciliato, e spostate verso l’alto dove verranno assorbite o espulse; particelle con diametro di circa 2 micron o meno: raggiungono gli alveoli dove o sono eliminate verso la zona tracheo-bronchiale, o attraverso la via linfatica, oppure vengono assorbite), natura del farmaco (bilancio idrofilia-lipofilia) e della forma farmaceutica.

Sistemi di rilascio (microparticelle, liposomi, nanoparticelle)

Microparticelle

Particelle con dimensioni micrometriche (generalmente 3-800 micrometri) classificabili in base alla loro struttura, in microcapsule e microsfere.

Microcapsule

• Sistema vescicolare del tipo reservoir (serbatoio), costituito da un nucleo centrale circondato da un rivestimento continuo o membrana.
• In base alla struttura si distinguono in: mononucleate e polinucleate (aggregati di singole microcapsule oppure dispersione casuale di piccole goccioline o particelle di farmaco incluse in una matrice polimerica che costituisce la parete).

Microsfere

Non presentano una distinzione tra struttura interna ed esterna. Consistono in una matrice polimerica o lipidica in cui il principio attivo è disciolto o finemente disperso.

Caratteristiche principali:

• Sono più facili da preparare.
• Maggiore sicurezza d’impiego.
• Non rischiano una ricopertura incompleta o discontinua del nucleo.

Materiali utilizzati

• Proteine: albumina, gelatina, collagene, caseina.
• Polisaccaridi: amidi, cellulosa e derivati, alginati, chitosani, pectine.
• Poliesteri: ac. polilattico (PLA), ac. poliglicolico (PGA), PLGA.
• Polianidridi
• Polivinilici
• Poliacrilati
• Varie: gliceridi, cere, esteri solidi.

Campi di applicazione farmaceutica

• Rilascio modificato: è l’applicazione più importante, soprattutto nella somministrazione parenterale.
• Conversione di liquidi in pseudosolidi: liquidi dopo incapsulazione assumono l’aspetto di una polvere scorrevole. Possono essere mescolati con altre polveri.
• Protezione dall’ambiente esterno: sostanze labili ed ossidabili possono essere protette dall’azione ossidante dell’ossigeno e dall’umidità, es. vit. A, C, N-acetilcisteina, ecc.
• Riduzione della volatilità: per quelle sostanze molto volatili, es. salicilato di metile, olii, ecc.
• Superamento di problemi di incompatibilità
• Taste masking: Importante in campo pediatrico. Es., Vitamine del gruppo E, paracetamolo, ecc.
• Riduzione problemi d’irritazione gastrointestinale: diminuisce la superficie di contatto tra elevate quantità di farmaco e limitate zone di mucosa gastrica.
• Microincapsulazione di cellule: utilizzate anche in cosmetica e agricoltura.

Allo stato attuale i sistemi microparticellari sono idonei o potenzialmente idonei alla somministrazione tramite diverse vie:

• Oculare
• Inalatoria
• Nasale
• Orale

Metodi di preparazione

• Coacervazione di fase
• Polimerizzazione interfacciale
• Reticolazione in sospensione
• Gelificazione termica
• Evaporazione del solvente
• Spray drying
• Spray congealing
• Letto fluido
• Deposizione elettrostatica

Liposomi

Sistemi vescicolari chiusi, costituiti da fosfolipidi disposti in “doppi strati” (bilayers) concentrici, altamente ordinati, separati da compartimenti acquosi. Attualmente rappresentano i sistemi carrier più studiati.

Essendo costituiti da fosfolipidi, vengono metabolizzati per via enzimatica, sono perciò sicuri dal punto di vista immunitario. Possono inglobare sia farmaci lipofili che idrofili. Possono essere selettivi per determinati tessuti a seconda delle loro caratteristiche.

Classificazione dei liposomi

• In base alla composizione: possono essere costituiti da lipidi naturali o sintetici e possono contenere anche colesterolo e polimeri idrofili coniugati al lipidi. Inoltre, possono includere nella membrana, sostanze quali la stearilammina (carica +) o ac. fosfatidico (carica -).
• In base al tipo e alle dimensioni: la taglia delle vescicole liposomiali rappresenta un parametro critico nel determinare la vita media di circolazione nel sangue dei liposomi. Le dimensioni e il numero di bilayer influenzano il grado di inglobamento di un farmaco.

Preparazione liposomi

Possono essere preparati liposomi MLV (vescicole multilamellari) e SUV (vescicole unilamellari). In un pallone di vetro si versa la soluzione dei lipidi in cloroformio e si aggiunge il farmaco polverizzato se questo è lipofilo (diversamente, il farmaco viene aggiunto dopo). Quindi, la soluzione viene evaporata a pressione ridotta, mantenendo il sistema in rotazione fino al formarsi di una pellicola, che viene ulteriormente seccata con l'uso di una pompa meccanica per circa 1h. Successivamente, il film lipidico viene reidratato con tampone TES [acido N-Tris(idrossimetil)metil-2-aminoetansolfonico] e contemporaneamente si aggiunge la soluzione di farmaco se idrofilo (questo passaggio si salta se il farmaco è lipofilo). La miscela viene quindi messa in un agitatore (vortex) fino a che assume un aspetto omogeneo e senza precipitati.