Principi di tecnologia farmaceutica (domande esame)

LIPOSOMI

Sistemi vescicolari chiusi, costituiti da fosfolipidi disposti in “doppi strati”

(bilayers) concentrici, altamente ordinati, separati da compartimenti acquosi.

Attualmente rappresentano i sistemi carrier più studiati. Essendo costituiti da

fosfolipidi vengono metabolizzati per via enzimatica, sono perciò sicuri dal punto di

vista immunitario. Possono inglobare sia farmaci lipofili che idrofili. Possono essere

selettivi per determinati tessuti a seconda delle loro caratteristiche.

Classificazione dei liposomi:

• IN BASE ALLA COMPOSIZIONE

Possono essere costituiti da lipidi naturali o sintetici e possono contenere anche

colesterolo e polimeri idrofili coniugati al lipidi. Inoltre possono includere nella

membrana, sostanze quali la stearilammina (carica +) o Ac. fosfatidico (carica -).

• IN BASE AL TIPO E ALLE DIMENSIONI

- La taglia delle vescicole liposomiali rappresenta un parametro critico nel determinare

la vita media di circolazione nel sangue dei liposomi.

- Le dimensioni e il numero di bilayer influenzano il grado di inglobamento di un

farmaco.

Preparazione liposomi.

Possono essere preparati liposomi MLV (vescicole multilamellari) e SUV (vescicole

unilamellari). In un pallone di vetro si versa la soluzione dei lipidi in cloroformio e si

aggiunge il farmaco polverizzato se questo è lipofilo (diversamente, il farmaco viene

aggiunto dopo). Quindi, la soluzione viene evaporata a pressione ridotta, mantenendo

il sistema in rotazione fino al formarsi di una pellicola, che viene ulteriormente seccata

con l'uso di una pompa meccanica per circa 1h. Successivamente il film lipidico viene

reidratato con tampone TES [acido NTris(idrossimetil)metil-2-aminoetansolfonico] e

contemporaneamente si aggiunge la soluzione di farmaco se idrofilo (questo passaggio

si salta se il farmaco è lipofilo). La miscela viene quindi messa in un'agitatore (vortex)

fino a che assume un aspetto omogeneo e senza precipitati. Si ha così la formazione

di liposomi MLV. Successivamente, mediante sonicazione, si ottengono i SUV.

I liposomi hanno problemi di instabilità chimico-fisica per tali ragioni sono stati

formulati i LIPOSOMI LCL a lunga circolazione. Questi liposomi sono formulati legando

covalentemente ai fosfolipidi polimeri idrofili a lunga catena, come il polietilenglicole,

in modo da formare un rivestimento superficiale che impedisca ad esempio

l’interazione con le proteine plasmatiche.

L’interazione cellula-liposoma (liberazione principio attivo) può avvenire tramite:

SCAMBIO O TRASFERIMENTO DI LIPIDI tra il liposoma e la membrana cellulare o altre

formazioni lipidiche.

ABSORBIMENTO sulla membrana e successivo inglobamento.

FUSIONE con la membrana e contenuto riversato nel citoplasma

ENDOCITOSI o fagocitosi del liposoma intatto che viene poi attaccato dai lisosomi

Vie di somministrazione dei liposomi:

T OPICA P ARENTERALE A EROSOL O S

   

I liposomi come nuovi sistemi di rilascio di farmaci vengono sviluppati quando le

formulazioni convenzionali già esistenti non risultano soddisfacenti e la riformulazione

del PA offre una maggiore sicurezza e una migliore efficacia terapeutica.

Applicazione terapeutiche dei liposomi:

• Aiuto formulativo • Diagnostica,liposomi radiomarcati utilizzati per evidenziare i

tessuti tumorali • Trattamento di malattie enzimatiche • Terapia antifungina • Terapia

antitumorale •Vaccini •Terapia polmonare • Trattamento topico • Terapia genica

• Cosmesi

NANOPARTICELLE

• Sistemi particellari con dimensioni sub-microniche.

• Nanoparticelle polimeriche, nanopaticelle solide lipidiche (SLN) e micelle polimeriche

per il direzionamento sito specifico e per il rilascio di farmaci, vaccini, plasmidi e

oligonucleotidi.

• Sono morfologicamente classificate in: NANOCAPSULE e NANOSFERE

NANOCAPSULE

Sistemi vescicolari (tipo reservoir) costituiti da un nucleo oleoso circondato da una

sottile membrana polimerica. Il PA può essere incapsulato all’interno della

struttura o adsorbito sulla superficie esterna della particella.

NANOSFERE

Sono sistemi tipo matrice, in cui il PA può essere disciolto nel polimero, intrappolato

nella matrice o adsorbito sulla superficie esterna della particella.

Vie di somministrazione

• SOMMINISTRAZIONE PARENTERALE, ORALE, OCULARE

Tre parametri determinano la funzionalità delle nanoparticelle:

Taglia (size)- 50-200 nm è la dimensione ideale per ottenere un effettivo accumulo



nelle neoplasie solide

F orma (shape)

 C hemistry on the nanoparticles surface



- PEGylation (rivestimento con polietilenglicole) aumenta il tempo di circolazione nel

sangue e l’accumulazione nei tessuti neoplastici; evita anche un parziale accumulo nel

fegato e nella milza.

Applicazioni terapeutiche

• Direzionamento dei farmaci nella chemioterapia antitumorale (in quanto le

nanoparticelle hanno un elevata affinità per alcuni tumori solidi).

• Infezioni intracellulari.

• Somministrazione orale di peptidi e proteine.

• Terapia oculare

Legge di Hooke

Pone in relazione lo sforzo applicato con la deformazione che esso provoca. Ad

esempio nel caso delle polveri gli elementi macinanti applicano un carico alle

particelle; come conseguenza le particelle subiscono una deformazione di tipo elastico

e reversibile ( quando cessa la forza esse tornano alla loro forma originaria) o tipo

plastico e irreversibile. Al limite della deformazione plastica,quando il carico supera un

certo valore, si ha rottura delle particelle e loro frammentazione.

Diagramma forza/deformazione che pone in relazione lineare la forza applicata con la

deformazione provocata Frammentazione

Deformazione plastica

Deformazione

elastica

In genere si osservano tutti e tre i meccanismi sopracitati; a basse forze prevale la

deformazione elastica, all’aumentare della forza le particelle iniziano a deformarsi

irreversibilmente (plastica- yield point, punto dopo il quale le particelle sono

deformate permanentemente) per poi rompersi.

Shear stress e shear rate

La reologia applicata ai sistemi liquidi o semisolidi studia essenzialmente il flusso,

mentre quella applicata ai sistemi solidi si occupa della deformazione. In realtà, in

reologia, la forza viene sempre convertita in pressione e definita sforzo, carico o

stress .

Lo stress può essere applicato perpendicolarmente alla superficie del corpo (normal

stress o sforzo normale) o parallelamente (shear stress o sforzo di taglio, tangential

stress o sforzo tangenziale).

Se applichiamo uno shear stress ad un liquido o ad un semisolido, genereremo un

flusso di taglio. Tale flusso può essere immaginato come una serie di piani paralleli che

scorrono uno su l’altro, con gli strati più vicini alla superficie dove è applicato lo sforzo

che scorrono più velocemente di quelli sottostanti. Nel caso più semplice la differenza

di velocità è proporzionale alla distanza, così se mi allontano di una distanza doppia

anche la variazione di velocità sarà doppia. In questo modo la differenza di velocità di

ogni strato è costante. Tale parametro è definito velocità di taglio (shear rate o anche

gradiente di velocità) . Questi due parametri servono per studiare i materiali:a liquidi

e semisolidi (materiali che scorrono) si applica uno Shear stress e si misura il flusso

(in realtà si misura la shear rate ).

Gel

Preparazioni semisolide per applicazione cutanea (topica) costituite da una base

monofasica. Sono costituiti da sistemi di natura colloidale la cui fase dispersa (interna)

forma un reticolo tridimensionale che trattiene la fase liquida disperdente (esterna).

I gel sono preparazioni costituite sia da sospensioni di piccole particelle organiche

(raro) sia da grandi molecole organiche (polimeri,idrocolloidi). La reticolazione del

polimero ( tenuto insieme da legami chimici ionici,covalenti,idrogeno di Van der

Waals) è responsabile della viscosità e della struttura del gel.

I gel sono classificati in base alla natura della fase disperdente in geli idrofobi

(lipogel,rari) o idrofili (idrogel). Quelli idrofili sono preparazioni le cui basi contengono

acqua, alcool, glicerolo o glicole, gelificati con sostanze come amido, derivati della

cellulosa, polimeri e silicati. Quelli idrofobi sono preparazioni le cui basi sono costituite

da paraffina liquida con polietilene oppure oli gelificati con silice colloidale o saponi.

Legge di Stokes

Questa legge riguarda il calcolo dell’attrito viscoso per una sfera in caduta in un fluido.

Per tale ragione questa legge spiega il fenomeno chimico della sedimentazione delle

sospensioni. La sedimentazione è il processo per effetto del quale le particelle disperse

in un liquido di densità minore si depositano sul fondo; la velocità alla quale avviene

questo fenomeno è espresso dalla legge di Stokes.

V= d(2) x (ps-p0) x g/18n0

Dove v è la VELOCITÀ DI SEDIMENTAZIONE di una particella,

d è il DIAMETRO delle particelle,

ps e po sono le DENSITÀ rispettivamente della fase dispersa e della fase disperdente,

g è l’ACCELERAZIONE DI GRAVITÀ (9,8 m/s2),

n0 la VISCOSITÀ della fase disperdente

La legge di Stokes è valida per sospensioni molto diluite di particelle sferiche, rigide e

di grandezza uniforme. Anche se queste condizioni si verificano raramente tale legge

mette in evidenza i fenomeni principali che influenzano la velocità di sedimentazione.

Il processo di sedimentazione può essere rallentato mediante: la riduzione della taglia

della particelle sospese (particelle piccole sedimentano più lentamente ma una taglia

troppo piccola porta queste ultime ad aggregarsi e flocculare) , la preparazione di

sospensioni con piccole differenze di densità tra fase dispersa e disperdente (il sistema

sarà tanto più stabile quanto più le densità della due fasi sono simili tra loro e quanto

maggiore è la viscosità della fase disperdente), l’uso di agenti che aumentano la

viscosità della fase disperdente.

Macinazione delle polveri

La macinazione è un processo necessario per la preparazione delle polveri che porta

ad ottenere particelle non più grossolane, di taglia maggiore di 10 micrometri. Lo

scopo della macinazione è ridurre le dimensioni delle polveri, aumentarne l’area

superficiale, la solubilità ,l’uniformità e facilitarne l’essiccamento.

In generale la polverizzazione avviene secondo 4 meccanismi fisici :

taglio,compressione,impatto e attrito. Questi meccanismi avvengo in base al tipo di

macchinario (molino) usato. A seconda del grado di suddivisione da raggiungere e del

tipo e della natura del materiale da p