Prima parte, Fisiologia del sistema nervoso

C

AMP , vanno ad attivare delle altre proteine, innescando quindi un ulteriore meccanismo

C

di amplificazione.

Meccanismo d’Azione

1. Il legame con il neurotrasmettitore modifica la conformazione del recettore

esponendo il sito di legame per la proteina G,

2. La diffusione del neurotrasmettitore attraverso il doppio strato fosfolipidico della

membrana determina l’associazione del complesso neurotrasmettitore-recettore,

con la proteina G, attivando quest’ultima mediante lo scambio GDP-GTP,

3. La sostituzione di un GTP al posto di un GDP determina la dissociazione del

!,

complesso G, e la conseguente esposizione sulla subunità di un sito di legame

per l’Adenililciclasi.

!

4. La subunità si lega alla ciclasi e la attiva. La ciclasi attivata inizia a produrre

parecchie molecole di AMPc, !

5. L’idrolisi di GTP della subunità fa tornare quest’ultima alla sua conformazione

originale e ne determina il distacco della ciclasi, che diviene inattiva, e la

!"

ricombinazione del complesso

6. Il processo di attivazione della ciclasi si ripete finché la dissociazione del

neurotrasmettitore dal recettore non fa ritornare quest’ultimo nella sua

condizione originaria.

L’AMPc, all’interno della cellula andrà ad incontrare una molecola particolare, chiamata

protein-chinasi AMPc dipendente. È un enzima che serve a fosforilare altre proteine.

Si tratta di un complesso di 4 molecole proteiche, di cui

-2 subunità catalitiche, sono quelle che fosforilano. In condizioni normali queste due

subunità sono bloccate, ma nel momento in cui arriva AMPc vengono esposte, una volta

svolto il loro compito, vengono nuovamente bloccate.

-2 subunità regolatrici, tengono bloccate le due subunità catalitiche.

-Sistema del Fosfoinositolo

L’Acetilcolina si lega al recettore muscarinico per l’Ach. In questo modo vengono attivate

una serie di proteine di trasduzione, si tratta delle proteine Go, le quali vanno ad attivare

la FosfolipasiC (PLC), che funge da effettore primario. Infatti questo enzima aggredisce i

fosfolipidi della membrana e degrada alcune molecole, fino a trasformarle in secondi

messaggeri. Si ottengono dunque IP3 e DAG. Alla fine di questo processo si ottiene

l’attivazione di una Protein-chinasiC.

L’inizio del meccanismo d’azione è lo stesso del sistema per l’AMPc, la prima differenza

sta nella molecola PLC (FosfolipasiC), la quale aggredisce i fosfolipidi di membrana per

sintetizzare un secondo messaggero. Questo, divide la molecola in due parti, IP3 e DAG.

L’IP3 si diffonde nella cellula, e va a legarsi in alcuni siti specifici a livello del reticolo

endoplasmatico all’interno del quale si trova una certa quantità di calcio. Quando l’IP3 si

lega al reticolo endoplasmatico fa liberare Ca2+, il quale va ad attivare la Protein-

chinasiC, che si deve legare anche al DAG, quindi si va a piazzare in corrispondenza del

sito iniziale in cui il DAG era rimasto incorporato.(

Il Calcio si può anche andare ad attivare una molecola di calmodulina, la quale fa attivare

una protein-chinasi calcio-Calmodulina dipendente.)

-Sistema dell’Acido Arachidonico

L’Istamina si lega al recettore, e attraverso un meccanismo di trasduzione viene attivato

un effettore primario, la fosfolipasi A2. Questa produce come secondo messaggero

l’Acido arachidonico.

Per il meccanismo d’azione abbiamo sempre lo stesso schema di base, ossia con una

proteina G. questa volta però si ha una fosfolipasi diversa. Parte sempre dai fosfolipidi di

membrana, ma produce Acido Arachidonico, si tratta di una sostanza non polare, che ha

delle caratteristiche importanti. Può passare attraverso la membrana, questo comporta

delle possibilità di lavoro molto più flessibili. Dalla cellula postsinaptica, l’acido

Arachidonico si libera nella cellula e poi può spostarsi nella cellula vicina, o addirittura

può retrodiffondere fino ad andare a lavorare nella cellula presinaptica.

Meccanismo del secondo messaggero: Le proteine G possono agire indirettamente sui

canali ionici attraverso diversi enzimi (adenilatociclasi, fosfolipasi C e A2) con

à à

formazione di secondi messaggeri attivazione di protein-chinasi fosforilazione di

proteine bersaglio. La velocità di desensitizzazione del recettore ionotropico per Ach è

modulata da diversi secondi messaggeri tramite l’attivazione di diverse

PK che fosforilano il recettore in siti distinti.

I recettori della tirosin-chinasi, funzionano con lo stesso meccanismo di quelli accoppiati

a proteine G. La tirosina è una molecola abbastanza grande, che attraversa la membrana,

e ha un legame per il neurotrasmettitore all’esterno della cellula. Ha un’unità catalitica

all’interno della cellula.

7. Meccanismi d’integrazione sinaptica (modello del riflesso miotatico, tipi di sinapsi,

potenziale d’inversione, sommazione spaziale e temporale)

La maggior parte dei neuroni del SNC riceve numerosissimi input sinaptici che attivano

combinazioni differenti di canali ionici, e di recettori accoppiati a proteina G. Il neurone

postsinaptico integra tutti questi segnali e da origine ad una forma semplice di output,

che sono i potenziali d’azione. Questo processo attraverso cui i potenziali sinaptici

multipli si integrano nel neurone postsinaptico è chiamato Integrazione Sinaptica.

La risposta postsinaptica più semplice consiste nell’apertura di un singolo canale ionico.

Una corrente entrante attraverso questi canali depolarizza la membrana postsinaptica

provocando un potenziale postsinaptico eccitatorio (PPSE). Il numero di canali che

vengono attivati durante la trasmissione sinaptica dipende dalla quantità di

neurotrasmettitore che viene liberato. L’unità elementare di neurotrasmettitore rilasciato

equivale al contenuto di una singola vescicola sinaptica.

Modello del Riflesso Miotatico

Il riflesso miotatico è un arco riflesso monosinaptico che rileva il grado di stiramento

muscolare, mediante le informazioni ricevute dal fuso neuromuscolare, e risponde

all'estensione del muscolo con una modulazione della contrazione delle fibre extrafusali.

Il riflesso miotatico, in altre parole, aumenta la "forza" di contrazione del muscolo quando

su di esso varia la necessità di compiere uno sforzo. Il fuso neuromuscolare, sente gli

allungamenti del muscolo. Infatti, si attiva quando il muscolo viene allungato, e a questo

punto dal fuso neuromuscolare parte una serie di potenziali d’azione. All’arrivo del

!-motoneurone,

segnale il neurone, dunque va ad attivare un il quale va ad attivare il

musco estensore.

Quando il muscolo è stirato, la frequenza di scarica aumenta, mentre quando è contratto,

la frequenza di scarica si abbassa. [Questo riflesso ha un ruolo molto importante anche

nel farci stare in piedi, infatti quando stiamo in posizione eretta, questo meccanismo è

continuamente in azione, poiché, non appena il ginocchio si flette, il muscolo sente

l’allungamento, e quindi si contrae. Si dice infatti che il muscolo resta sempre in una

situazione di contrazione intermedia, e per questo motivo è anche detto riflesso

antigravità]. Nel momento in cui vado ad estendere una gamba, si attiva la muscolatura

estensoria, ma allo stesso tempo avviene un’inibizione della muscolatura flessoria.

L’assone che porta l’informazione dell’allungamento del muscolo, attraverso

l’interneurone inibitore, va ad inibire l’!-motoneurone del muscolo flessore. Quindi, così

come un riflesso che parte dal muscolo estensore, va ad attivare il muscolo estensore

stesso e ad inibire il muscolo flessore, allo stesso modo un riflesso che parte da un

muscolo flessore va ad attivare il muscolo stesso e ad inibire il muscolo estensore. Quindi

possiamo dire che l’!-motoneurone, riceverà delle afferenze di tipo eccitatorio dai fusi

neuromuscolari del muscolo stesso, e influenze inibitore dai fusi neuromuscolari che

vanno al muscolo che compie l’azione inversa, il muscolo antagonista.

Modello Sperimentale del Riflesso Miotatico:

Si ha un motoneurone da cui registrare un potenziale interno, e quindi osservare le

variazioni di potenziale. Si hanno una serie di terminazioni sinaptiche di tipo eccitatorio,

che possono essere attivate una per una, e una serie di terminazioni sinaptiche di tipo

inibitorio che possono anch’esse essere attivate una per una. Dallo schema del modello

sperimentale emerge che le terminazioni sinaptiche eccitatorie, vanno a finire sul

dendrite, e quindi diventano delle sinapsi Asso-dendritiche. Le terminazioni sinaptiche

inibitorie vanno a finire sul corpo del neurone, diventando quindi delle sinapsi Asso-

somatiche.

Tipologie Morfologiche di Sinapsi:

Esistono diversi tipi di sinapsi distinguibili in base a caratteristiche morfologiche.

Sinapsi Asso-Dendriticheàil terminale assonico è in contatto con un dendrite,

(di tipo I) sono solitamente delle sinapsi eccitatorie.

Sinapsi Asso-Somaticheàil terminale assonico si trova tra l’assone e il corpo cellulare

(di tipo II) (soma), sono solitamente delle sinapsi inibitorie.

Sinapsi Asso-Assonicheàil terminale assonico prende contatto con un bottone sinaptico

di un altro assone.

Il Potenziale di Inversione

È il valore critico del potenziale di membrana a cui la direzione del flusso di corrente si

inverte. Se un neurotrasmettitore, cambiando la permeabilità relativa della membrana ai

differenti ioni, induce Vm ad avvicinarsi ad un valore molto più positivo della soglia per il

potenziale d’azione, allora l’effetto del neurotrasmettitore è considerato eccitatorio. In

genere i neurotrasmettitori che generano l’apertura dei canali per il sodio Na+, sono

eccitatori. Se un neurotrasmettitore induce Vm ad avvicinarsi ad un valore che è molto

più negativo della soglia per il potenziale d’azione, l’effetto del neurotrasmettitore viene

detto inibitorio. I neurotrasmettitori che fanno aprire i canali permeabili al Cl- e al K+

sono inibitori.

La sommazione di PPSE

Rappresenta la forma più semplice di integrazione sinaptica del SNC. Esistono due tipi di

sommazione: spaziale e temporale.

La sommazione spaziale si ha quando vengono sommati insieme i PPSE generati

simultaneamente da molte sinapsi diverse su un unico dendrite. Se prendo due neuroni

eccitatori, che si trovano su due dendriti differenti, questi non genereranno un PPSE

perfettamente sincrono, ma il segnale A arriverà un po’ prima del segnale B. Andando ad

esaminare l’attività dei due neuroni, si osserva che si ha una costante di spazio, la quale

può essere breve o lunga.

1) Nel primo caso, dopo poco spazio (0,33 mm)