Polimeri e forme farmaceutiche a rilascio modificato

Rilascio e direzionamento di sostanze bioattive

Esempi di polimeri naturali

Esempi di polimeri naturali sono pectine, cellulosa, amido, DNA e proteine. Alcune di queste sostanze trovano impiego in campo farmaceutico come PA, come ad esempio gli anticorpi monoclonali, altre invece sono utilizzati come eccipienti, come i polisaccaridi.

Definizione di polimeri

I polimeri, o macromolecole, sono specie chimiche di elevato PM (da 10 a 10 Dalton in ambito farmaceutico); queste specie derivano dalla concatenazione di piccole strutture molecolari di tipo organico o inorganico, identificate come monomeri. Il polimero in sé è una sostanza pura, ma nell’applicazione reale, non si usa mai solo la catena molecolare, ma si associano additivi (antiossidanti, antistatici, autoestinguenti, lubrificanti, compattibilizzanti, plastificanti, ecc) e riempitivi, ovvero sostanze che riempiono i buchi tra le catene polimeriche, dando corpo, massa all’oggetto confezionato.

L’insieme di additivi, riempitivi e polimero dà origine a materiali che possono essere ulteriormente trattati per ottenere poi gli oggetti utilizzati nei vari campi d’impiego.

Classificazione dei polimeri

I polimeri possono essere classificati sulla base della reperibilità, ovvero in base alla presenza o meno in natura, ma possiamo anche classificarli sulla base della natura chimica:

• Tipo organico: amido
• Tipo inorganico: es sabbia (silicato)

Nell’ambito di queste due grandi classi possiamo distinguere polimeri:

• Naturali: si ritrovano in natura
• Sintetici: ottenuti attraverso un processo chimico realizzato in un laboratorio
• Semisintetici: ottenuti dai prodotti naturali attraverso adeguate reazioni chimiche sintetiche

Sulla base della natura chimica possiamo distinguere molte classi:

• Polivinili
• Polisilossani
• Poliammidi
• Poliesteri
• Poliuretani
• Polimmidi
• Polisulfoni
• Polieteri
• …

Ognuna di queste classi sarà caratterizzata da uno specifico gruppo funzionale.

Struttura dei polimeri

La classificazione prosegue, ad esempio sulla base della struttura, legata al tipo di monomero impiegato per la produzione o che si ritrova nel polimero naturale. I monomeri sono le più piccole strutture molecolari che compongono il polimero. In una sostanza polimerica possono essere presenti anche più monomeri: quando abbiamo almeno 2 monomeri legati tra loro, che si ripetono nella struttura della catena polimerica in modo più o meno lineare, si parla di unità ripetente. Se c’è un solo monomero la macromolecola viene classificata come omopolimero, mentre se i monomeri sono più di uno si parla di copolimeri. In un omopolimero il monomero rappresenta l'unità ripetente, mentre in un copolimero l'unità ripetente è rappresentata dalla struttura chimica in cui i due o più monomeri sono legati fra di loro. I copolimeri si possono dividere in:

• Copolimeri statistici: non c’è una regolare successione dei due o più diversi monomeri che lo compongono. L’unità ripetente non è identificabile
• Copolimeri alternati: c’è successione regolare dei due monomeri e l’unità ripetente è identificabile
• Copolimeri a blocchi: vedono dei blocchi, delle successioni di pezzi di catena, costituiti ognuno da un singolo monomero, che si legano tra di loro a formare una struttura polimerica. Non è detto che un blocco sia sempre costituito dallo stesso numero di monomeri e che vi sia un’alternanza regolare dei diversi blocchi che compongono il polimero.
• Copolimeri a innesto: ci sono sempre due monomeri nella macromolecola, ma generalmente uno rappresenta la struttura base, la catena principale, e l'altro costituisce dei rami che dipartono da questa catena principale. Questi rami sono legati alla catena principale mediante dei legami covalenti e si dice che innestano sulla catena principale. In genere durante le reazioni di polimerizzazione si crea prima una catena principale e poi su questa si innestano dei pezzi di catena (dei rami) che sono stati prodotti separatamente.

Tipologie di polimeri in base alla struttura macroscopica

Sulla base del tipo di struttura macroscopica che il polimero possiede distinguiamo:

• Polimeri lineari
• Polimeri ramificati
• Polimeri reticolati

I polimeri lineari sono delle macromolecole in cui è presente una catena polimerica unica e questa è chimicamente e fisicamente separata dalle altre catene. In un polimero ramificato invece si hanno dei rami innestati su una catena principale a costituire una struttura semplice o strutture un pochino più complesse, dove c'è una sorta di sviluppo ad albero del polimero. Questa struttura viene chiamata dendrimero.

I dendrimeri sono dei polimeri che si costruiscono in laboratorio, in cui la formazione del polimero inizia dal centro di quella struttura e si costruisce gradualmente ramificandosi a formare questa struttura di tipo sferico, ulteriormente ramificata in varie diramazioni.

Polimeri reticolati

I polimeri reticolati sono quelli in cui sono presenti delle catene principali che sono collegate fra di loro mediante dei ponti, che possono essere ponti del polimero stesso, oppure possono essere costituiti da altre strutture chimiche. Sono possibili 2 tipologie di reticolazione:

• Polimeri cross-linked: si ottengono per cross-linkaggio, per reticolazione, successivamente alla formazione del polimero. Si fanno reagire le catene tra loro e le si legano con questi ponti.
• Polimeri a network: si ottengono all'atto della polimerizzazione; presentano in genere un numero di legami chimici superiore rispetto ai polimeri cross-linkati, e in alcuni non è possibile riconoscere una catena principale.

Un esempio di network è il vetro, che è un polimero inorganico, formato principalmente da silice, ovvero atomi di silicio e di ossigeno reticolati fra di loro a formare questa struttura amorfa che si presenta trasparente, fragile, e che viene utilizzata per diverse applicazioni.

Esempio di polimero cross-linkato: l'alginato

L'alginato che serve per i calchi dentali è un polimero cross-linkato. L'alginato è una molecola naturale che si presenta come un polimero lineare; è costituito da residui guluronici e mannuronici che in presenza di calcio sono in grado di formare dei ponti fra le diverse catene. La formazione di questi ponti porta a un indurimento del materiale poiché questi ponti si stabilizzano, legano fra di loro fortemente le molecole, fanno fuoriuscire l'acqua che imbibisce le molecole e viene fuori un materiale duro, solido, che ha la forma della dentatura.

Isomeria nei polimeri

Sempre in base alla struttura possiamo distinguere i polimeri sulla base di un'eventuale isomeria che presentano. Caratteristica dei polimeri è la regioisomeria, cioè l'isomeria posizionale. Abbiamo a che fare con dei monomeri e questi monomeri possono presentare una struttura non speculare nelle due metà in cui possiamo suddividerli, e possono presentare una testa e una coda. Se il monomero ha la possibilità di legarsi con gli altri monomeri esponendo la testa o la coda, si possono ottenere dei composti diversi.

Un esempio è il polivinilcloruro (PVC), dove abbiamo due possibili diverse strutture. Nel PVC a un atomo di carbonio è legato un atomo di cloro, quindi è una molecola non simmetrica e a seconda di qual è l'atomo di carbonio nei residui clorovinilici che reagisce con l'altro monomero si può avere una regolarità nella disposizione di questi atomi di cloro sulla catena (regolarità che corrisponde ad una reazione che avviene costantemente fra la testa di un monomero e la coda di un altro monomero); oppure si può avere una disposizione non regolare di questi atomi di cloro, che deriva da una reazione in cui teste e code dei monomeri reagiscono random, a caso, fra di loro. La regolarità o irregolarità della struttura di queste molecole conferisce proprietà diverse al materiale: i due tipi di PVC hanno diverse proprietà fisiche, fisico-chimiche e chimiche, solo perché hanno una concatenazione (una regioisomeria) diversa.

Isomeria geometrica

Altra isomeria è l’isomeria geometrica. In strutture in cui è presente un doppio legame che porta dei gruppi funzionali diversi (sugli atomi di carbonio legati a questo doppio legame) può dare strutture di tipo cis o di tipo trans. Lo stesso avviene per le macromolecole: anche qui possiamo avere delle molecole in cui sono presenti dei doppi legami sulla catena principale possono essere tutti di tipo cis, oppure tutti di tipo trans oppure misti (un po’ cis e un po’ trans).

Un esempio è il poliisoprene, polimero presente in natura che si ricava dall'albero del caucciù. La gomma caucciù è un polimero in cui sono presenti solo ed esclusivamente dei legami cis tra i monomeri che costituiscono la catena polimerica. Si è cercato di riprodurre questo materiale in laboratorio per via sintetica, però si è anche scoperto che si poteva ottenere la guttaperca, che è un altro tipo di materiale, che presenta un'isomeria diversa (i legami sono tutti trans). La guttaperca ha delle proprietà che sono diverse da quelle del caucciù, per quanto macroscopicamente si presentano entrambe come gomme. Il caucciù, per esempio, viene estratto dall'albero del caucciù per incisione della corteccia dell'albero e poi per gocciolamento di questo lattice, che viene raccolto ed esposto a dei vapori di zolfo, portando alla formazione della gomma, a seguito della concatenazione di pezzi di catena tra di loro durante questo trattamento con lo zolfo. La guttaperca invece la otteniamo per via sintetica; è una gomma meno flessibile, più dura, meno lavorabile del caucciù. Il caucciù è molto flessibile, è facilmente lavorabile. I primi lacci emostatici utilizzati nei prelievi erano in gomma caucciù, mentre oggigiorno si utilizzano lacci fatti in materiale polimerico sintetico perché costano meno.

Isomeria sterica o tassia

Ci può essere poi isomeria sterica o tassia. Che cos'è un carbonio chirale lo sappiamo, mentre un carbonio prochirale è un carbonio che a seguito di una reazione chimica diventa chirale. Prendiamo ad esempio un alchene: questo non è chirale, sia perché non presenta quattro sostituenti diversi e poi perché un carbonio sp² non può essere chirale. Se però addizioniamo acido cloridrico, si rompe questo doppio legame, si addiziona un atomo di cloro su un carbonio e un atomo di idrogeno sull’altro carbonio il C sostituito con Cl è un atomo di carbonio chirale (tutti i sostituenti sono diversi). Se un monomero di questo tipo lo facciamo legare ad altri monomeri, contiene degli atomi prochirali che poi possono dare una chiralità alla sostanza.

Stereoisomeria nei polimeri

Sulla base della stereoisomeria, per quello che riguarda i polimeri, possiamo distinguere tre strutture diverse, in funzione della posizione rispetto al piano di riferimento (sulla base della disposizione spaziale dei gruppi collegati a questo atomo di carbonio chirale). Possiamo distinguere:

• Polimeri isotattici, dove i sostituenti di riferimento collegati all'atomo di carbonio chirale si trovano tutti dalla stessa parte rispetto ad un piano di riferimento
• Polimeri sindiotattici, in cui questo gruppo di riferimento si trova disposto in modo regolare, alternato, al di sopra e al di sotto di questo piano di riferimento
• Polimeri atattici, nei quali questa disposizione regolare del sostituente di riferimento non c'è

Anche qui in funzione della stereoisomeria si ottengono dei materiali che posseggono proprietà fisiche, chimico-fisiche e chimiche diverse. Un esempio è il polipropilene.

Polipropilene (PP)

Il polipropilene (PP) è un polimero che deriva dal propilene (o propene). Quando viene fatto reagire può dare origine a tre tipi di PP diverso:

• PP isotattico
• PP sindiotattico
• PP atattico

Il polipropilene è stato uno dei primi materiali polimerici sintetizzati. Rappresenta la struttura base di un materiale che viene commercializzato con il nome di Moplèn (creato da Giulio Natta al Donegani). Il Moplèn veniva utilizzato per oggettistica ad uso civile (bacinelle, oggetti di plastica morbidi ma comunque solidi). Viene ottenuto con il polimero polipropilenico atattico, dove non c'è una regolare stereochimica, stereoisomeria. I polimeri isotattici e simbiotattici si presentano invece molto più duri e resistenti meccanicamente e termicamente.

Struttura delle macromolecole

Finora si è parlato di struttura delle singole macromolecole, ma un’ulteriore classificazione può essere fatta sulla base della struttura dell’insieme di più macromolecole. Parlando di proteine si può avere una struttura primaria, secondaria, terziaria e quaternaria: per i polimeri valgono le stesse considerazioni. La struttura primaria è quella caratterizzata dalla concatenazione dei singoli atomi fra di loro. La struttura secondaria è la conformazione che una singola catena assume nello spazio. La struttura terziaria invece è legata alla disposizione delle diverse catene l'una nei confronti dell'altra. La struttura quaternaria è legata alla presenza di ponti tra porzioni o residui che sono presenti nella catena polimerica.

Configurazioni e conformazioni

Consideriamo soltanto la struttura secondaria e terziaria e vediamo le principali configurazioni (struttura secondaria) e conformazioni (struttura terziaria) che le molecole polimeriche possono assumere. Per quanto riguarda la struttura secondaria, una singola catena può presentarsi:

• Completamente estesa
• Avvolta ad elica
• Ripiegata, soprattutto se ci sono dei doppi legami
• Un po’ random: in questo caso si parla di coil statistico (gomitolo statistico) una singola catena assume una struttura secondaria casuale

La struttura terziaria invece dipende da come le molecole si legano tra di loro mediante delle interazioni di tipo debole (interazioni idrofiliche, ponti a idrogeno, interazioni idrofobiche, forze di Van der Waals, di London).

Strutture terziarie

La presenza di queste interazioni può portare a strutture terziarie:

• Ripiegate, se la catena si presenta ripiegata
• Ad elica, se le singole catene avvolte ad eliche si arrotolano tra di loro a formare una treccia. Il collagene è un esempio, dove abbiamo tre catene proteiche avvolte l'una sull'altra a formare una treccia; nella gelatina le catene non hanno più una forma ad elica ma molto probabilmente a coil statistico
• A spaghetti, così chiamata perché le catene interagiscono tra di loro ma in modo disordinato, ed è collegato ad una struttura secondaria a coil statistico. Se una sostanza nella struttura secondaria presenta una struttura a coil statistico darà poi una struttura a spaghetti)
• A frange, caratterizzata da delle porzioni nelle quali le catene interagiscono tra di loro in modo ordinato, a formare delle porzioni ordinate nella massa globale, mentre le parti esterne a questa zona della catena polimerica si distribuiscono a caso, in una struttura a coil statistico. In questa struttura riconosciamo una parte ordinata e una parte disordinata. Se c'è ordine c'è cristallinità, dove non c'è ordine non c'è cristallinità. Quindi anche i polimeri come le piccole molecole possono avere una struttura cristallina, ma generalmente non tutta la massa del polimero presenta la completa struttura cristallina, ma soltanto alcune porzioni delle catene polimeriche, quelle che riescono ad instaurare delle interazioni regolari, ordinate con altre porzioni di catene polimeriche.

Conclusioni sui polimeri

I polimeri sono delle sostanze che possono appartenere a classi quanto mai diverse e possono avere strutture quanto mai diverse: questo fa sì che il numero di polimeri che si possono sintetizzare, che sono presenti in natura, che potenzialmente si possono produrre sia enorme. Sono molecole che hanno proprietà diverse perché diverse sono le possibili reazioni che possono dare i monomeri, diverse sono le strutture che queste macromolecole possono assumere come tali (singole macromolecole) o in associazione (struttura terziaria).

Si possono avere dei materiali con proprietà diverse anche in funzione del PM di queste sostanze. Quando si effettua una reazione di polimerizzazione non si ottiene sempre costantemente la stessa catena polimerica (una catena che ha un PM sempre uguale), ma il prodotto è rappresentato da una miscela di catene polimeriche, costituite da un numero diverso di monomeri e quindi caratterizzate da un PM diverso. Quindi non è tanto corretto parlare di polimeri quando si parla di un materiale che viene utilizzato poi nella pratica, ma è meglio parlare di miscele polimeriche. Hanno tutte la stessa struttura ma PM diverso, e sono queste le sostanze che effettivamente vengono utilizzate poi nella varie applicazioni.

Per cui in questi materiali che si ottengono dalla reazione di polimerizzazione, siccome sono presenti molecole di dimensione diversa, non è possibile identificare il PM della sostanza, ma si può determinare il PM medio. Come in un qualsiasi fenomeno reale, così come in una qualsiasi acquisizione di dati sperimentali, non si ottiene sempre lo stesso valore ma si ottengono una serie di valori che sono posizionati intorno ad un valore medio (valore di tendenza centrale). Si possono avere gaussiane strette e gaussiane ampie, quello che cambia è la deviazione standard: più è elevata la deviazione standard più la gaussiana è ampia, più è ristretta la gaussiana più basso è il valore di deviazione standard. Quindi anche per queste sostanze all'atto in cui io vado a determinare il PM mi ritrovo davanti ad una distribuzione di valori di PM, perché diverse sono le dimensioni delle catene, ma tutti questi che si assestano intorno ad un valore centrale.

Quello riportato è un classico profilo di distribuzione, legato ad una misura sperimentale reale. I valori della frequenza vengono riportati in funzione del peso o della dimensione della catena. È una curva non gaussiana. In questa curva possiamo riconoscere un valore di riscontro più frequente.