Patogenesi virale: Lezione 3

Di seguito sono riportati i vari tipi di replicazione del virus in sede: Nel caso ad

esempio del

virus influenzale

possiamo avere

una diffusione

dall’ambiente

così come da

altri tipi di cellule,

si parla quindi di

diffusione

sistemica, per

cui avremo una

viremia primaria

ed una viremia

secondaria, con

raggiungimento

poi dell’organo

bersaglio. In

realtà sono

eventi

patogenetici

legati

essenzialmente alla specie di virus che si va ad analizzare. Per cui i virus possono essere liberati,

rilascianti mediante secrezioni delle mucose, e degli organi bersaglio.

Un altro sistema legato a disseminazione ma non a viremia (che può essere poi accompagnata o

meno da una viremia come nel caso di fenomeni eclatanti come la meningite, è la diffusione del

virus dell’herpes, che è localizzata, attraverso i nervi periferici, per poi raggiungere l’organo

bersaglio che può

essere il SNC.

Questo poi dipende

dalla specie di virus

, se è a livello del

SNC, o se come

l’herpes si localizza

soltanto ai gangli

circostanziali,

quindi al sito di

infezione.

Modalità di

eliminazione

È chiaro che le

modalità di

eliminazione sono

sempre legate al

processo di moltiplicazione e di diffusione del virus stesso.

Evoluzione della malattia

Infezione: il virus comincia a replicarsi nell’ospite. L’evoluzione della malattia è caratterizzata poi

da:

Questi sono i vari periodi di incubazioni legati alla replicazione dei vari tipi di virus presenti:

Ad esempio il virus dell’epatite B può avere un periodo di incubazione lunghissimo di 50-180 gg,

anche perché sappiamo che il virus dell’epatite B è un virus a dna e il suo genoma per poteri

replicare ha bisogno di integrarsi nel genoma cellulare, quindi è chiaro che in base al ciclo di

moltiplicazione, quindi a fattori intriseci genetici del virus stesso, in base alla carica che è legata al

virus cosi come a fattori relativi all’ospite, tutto ciò potrà determinare un’amplificazione o meno del

periodo di incubazione.

Nell’AIDS si può avere sintomatologia dopo 10 anni dall’infezione.

Quindi in realtà l’infezione è dovuta sostanzialmente ad un equilibrio tra la risposta innata(veloce,

immediata ma non specifica) e quella adattativa (richiede più tempo per esplicarsi ma è più

specifica, o comunque attivata affinché si possa indurre quella che è una risposta secondaria di

memoria a quell’antigene).

Nella risposta innata possiamo far rientrare anche quelle che possono essere le barriere naturali

anatomiche, come per le infezioni batteriche l’uomo presenta barriere anatomiche come

l’epidermide, le mucose, che sono la prima interfaccia all’interazione con i virus o comunque con il

patogeno. Abbiamo poi delle difese aspecifiche umorali, dove non si deve intendere la produzione

di anticorpi, ma sono una serie di molecole proinfiammatorie, infiammatorie e non che permettono

di interagire con la risposta immune adattative (quindi le citochine, le interleuchine ecc). esistono

poi altri tipi di difese aspecifiche, quindi sempre nell’ambito della risposta immune innata, dove

tramite le difese aspecifiche umorali si può avere l’attivazione di cellule che in maniera aspecifica

riconoscono il non self, e sono appunto le cellule natural killer ed i macrofagi stessi. Nel processo

adattativo ovviamente poi entrano in funzione quelle che sono le difese specifiche umorali, quindi

gli anticorpi, e le difese specifiche cellulari, quindi i citotossici e i macrofagi attivati dai linfociti che

hanno riconosciuto antigeni specifici. Naturalmente la variabilità recettoriale virale può determinare

una capacità di rispondere ai vari antigeni virali, e quindi intervenire in maniera più o meno attiva

nei confronti del virus.

(DC = cellule dendritiche)

Il sistema immune può interagire con componenti virali quali gli acidi nucleici, in particolare con rna

a doppio filamento che sono particolarmente stimolanti, perché l’rna a doppio filamento nelle

cellule eucarioti non esiste, e di conseguenza è particolarmente reattivo, oltre a questo però anche

DNA, glicoproteine virali che vengono riconosciuti da particolari recettori i toll-like receptor., che

possono essere presenti su cellule dendritiche (quindi cellule a funzione immunitaria ma

ubiquitarie) ma anche sui macrofagi (cellule essenzialmente a funzione immunitaria che possono

accorrere nel sito di infezione). Tutto ciò può indurre la produzione di una serie di citochine ed

interferoni di prima e di seconda classe, che possono così determinare uno stato antivirale nelle

cellule stimolate.

Le cellule dendritiche ed i macrofagi presentano gli antigeni ai linfociti, e le cellule NK intervenendo

possono determinare il riconoscimento a prescindere dalla presentazione delle cellule infette e

quindi determinare la lisi cellulare tramite l’immissione delle secrezioni, quindi azione litica

citotossica.

Il primo evento che possiamo avere quando si ha infezione virale è l’aumento della temperatura

che è mediato soprattutto da citochine proinfimmatorie come il TNFα, ma anche dagli interferoni

che hanno la capacità di indurre uno stato di resistenza indiretta nelle cellule contigue non infette,

e questo è molto importante perché permette di allertare le cellule contigue e di renderle non

accessibili o comunque difendibili; e poi vi è il complemento. Seguono poi i meccanismi di difesa

specifici.

Nella prima fase di riconoscimento di molecole estranee all’organismo di natura virale, si ha

l’attivazione delle cellule dendritiche che presentano al loro interno o sulla superficie un pattern di

riconoscimento recettoriale (PRR) in grado di riconoscere diversi tipi di costituenti virali e attivarsi

nel presentare gli antigeni e quindi nello stimolare le citochine. A loro volta PRR riconoscono sono

prontamente attivati in maniera pleiotropica, cioè da tutto ciò che è estraneo, vi è quindi una

specificità strutturale, però sono non specie-specifica, e questo fa si che la risposta innata sia

immediata.

Questi sono i vari tipi di PAMP e TLR, con effetto, che permettono di avere un primo blocco delle

prime fasi dell’infezioni virali.

Nella risposta innata importante è anche il complemento:

II Fase

Nella seconda fase di risposta dell’immunità innata gli attori (effettori) principali del contenimento

dell’infezione sono le cellule dendritiche (DC), i macrofagi presentanti l’antigene(APC), ma anche

dai linfociti T che a loro volta sono attivati dalle APC (APC dipendenti). L’evento principale è

l’induzione dello stato anti-virale nelle cellule sensibili possibili bersagli del infettante, in maniere

che l’infezione possa non diffondersi alle cellule contigue.

Questo è quello che succede in sintesi:

- il virus interagisce con i recettori cellulari delle DC (si considera la DC essendo essa

ubiquitaria; è quindi quella maggiormente interessata nelle prime fasi, ed è fondamentale

che venga attivata proprio per avere su più fronti il contenimento dell’infezione stessa)

- questo determina la secrezione di citochine sia della prima classe, quindi pro infiammatorie,

come interferoni, che andranno a indurre lo stato antivirale

- intanto questo permette anche la stimolazione di altri tipi di cellule quali NK, macrofagi,

APC

Lo stato antivirale è sostanzialmente mediato dalla famiglia degli interferoni. Esistono diversi tipi di

IFN:

Come si vede nello schema sopra, la cellula infettata è indotta a produrre interferoni, i quali

determinano l’allerta delle cellule contigue.

Quindi sono fondamentali nel processo di evoluzione della risposta immune, se non vengono

prodotte citochine non si ha l’interazione tra le cellule immunocompetenti e non si ha la

progressione nei confronti dei virus.

La classificazione principale è tra le “citochine infiammatorie” e le “citochine immunitarie”, proprio

in relazione alla loro efficacia, e la loro funzione, anche se in realtà è fondamentale il

pleiotropismo. Dalla parte di

replicazione massiva

del virus stesso

Questo può preservarci dalla diffusione alle cellule contigue, e dall’eventuale manifestazione

clinica dell’infezione stessa.

Quindi la sua produzione non dipende dal virus ma è dipendente dalla cellula che lo produce, e

questo è fondamentale perché ci permette di avere un’immediata attivazione antivirale nelle cellule

a prescindere dalla replicazione (se fosse stata virus-specifica, la risposta non sarebbe stata cosi

immediata, perché si sarebbero dovuto avere dei tempi adattativi, ovvero di selezione della

risposta direzionata verso un particolare tipo di virus).

Quindi impedisce proprio l produzione di altre cellule. In passato la capacità dell’IFN a determinare

protezione era già conosciuta negli anni ’70, ma l’utilità terapeutica è venuta solo più tardi quando

si è potuto produrre in quantità più elevate, mediante tecniche di biologia molecolare, l’interferone.

Oggi l’IFN è utilizzato proprio per indurre lo stato antivirale, di allerta, soprattutto alle infezioni da

epatite C, quindi a trattamenti con IFN-gamma. Chiaramente il trattamento può perdurare fino a un

certo punto dell’infezione e quindi dello stato cronico della malattia stessa.

Questo è molto importante perché in prima battuta si impedisce assolutamente al virus di

replicarsi, e quindi di infettare altre cellule.

(ovviamente questo è il meccanismo innescato dall’RNA a doppia elica, ma un meccanismo simile

avviene poi in generale quando ci sono anche altri tipi di molecole, e si hanno PRP, PRR ecc che

vanno a riconoscere antigeni specifici)

L’IFN poi passa dalla cellula dove è stato l’RNA virale a indurre la sua produzione, alla cellula

contigua, impedendo una sintesi degli effettori implicati nel meccanismo d’azione, più o meno

precocemente, permettendo così alla cellula di essere già pronta a bloccare la penetrazione di altri

virus, e quindi la diffusione del virus con replicazione.

Queste sono tutte le cascate di inibizione che possono bloccare la sintesi delle proteine, e la

replicazione virale:

L’interferone può determinare:

Nell’immunità adattativa, e quindi nell’immunità specifica, rientra di conseguenza l’immunità

umorale, che dipende sostanzialmente dagli anticorpi prodotti. Gli anticorpi possono essere

prodotti