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Patogenesi virale: Lezione 3

Appunti di virologia sula patologia virale basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof. D'Isanto dell’università degli Studi Sannio - Unisannio, della facoltà di Scienze matematiche fisiche e naturali, Corso di laurea magistrale in biologia. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Virologia docente Prof. M. D'Isanto

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Microbiologia e Virologia (Dott.ssa D’isanto)

Lezione 17

4 Dic 2014

PATOGENESI VIRALE

È stato precedentemente visto come i virus vengono classificati in base alla capacità replicativa ed

anche in base alla modalità di replicazione. La moltiplicazione prevede innanzitutto l’adsorbimento,

quindi l’interazione tra cellule permissive che posseggono fattori specifici, seguita dalla

penetrazione; e quindi in base alla tipologia di replicazione (dovuta sostanzialmente all’acido

nucleico che essi posseggono) possiamo classificarli secondo la classificazione di baltimore, oltre

poi alla classificazione in famiglie ed in generi, o anche in base alla patologia che provocano. La

replicazione del virus è infatti fondamentalmente l’evento patogenetico scatenante, perché il

danno vero , e quindi l’esplicazione della sintomatologia clinica dipende sostanzialmente dalla

capacità del virus a replicarsi, e soltanto allora si può avere la manifestazione clinica (questo nel

caso di virus umani, diretti in un ospite quale l’uomo).

Per patogenesi virale si intende quindi il processo tramite il quale l’infezione virale porta alla

malattia (quindi si ha l’esplicazione della malattia). La malattia dipende quindi dall’infezione, la

quale porta ad una serie di eventi che sono:

1. Ingresso del virus nell’organismo

2. Replicazione nella sede del primo impianto

3. Diffusione e disseminazione agli organi bersaglio

Tutto ciò dipende ovviamente dalle caratteristiche del virus, dalla specie del virus,

dall’organo bersaglio, quindi dal tropismo che il virus presenta nei confronti di un tessuto

anziché di un altro. È chiaro che il tropismo è mediato oltre che dalla sensibilità cche

l’organo bersaglio può avere, anche dalle condizioni che permettono al virus di replicarsi,

o che gli permettono di persistere nell’organismo stesso (che dipende poi dal tipo di

infezione il virus può determinare, quindi se proliferativa o latente).

4. Trasmissione a soggetti non infetti ed eliminazione.

Naturalmente si tratta di un circolo chiuso, nel senso che è mediante contatto, quindi mediante

l’evento di trasmissione, che l’infezione si può disseminare. Questo è importante perché la

sintomatologia dipende proprio dalla capacità del virus a moltiplicarsi in particolari organi, quindi

alla diffusione ed allo stabilirsi in una seconda sede di replicazione dove quindi i danni vengono

mediati e si manifestano con la sintomatologia.

Per quanto riguarda la disseminazione agli organi bersaglio, dalla replicazione nella prima sede di

ingresso, il virus potrà poi adattarsi, moltiplicarsi e diffondersi in un periodo che viene definito

periodo di incubazione. Quindi il periodo di incubazione è il periodo che intercorre tra il processo di

penetrazione (quindi di fusione) e di esplicazione dell’evento patogenetico del virus stesso con

manifestazione della malattia

Di seguito è riportato un riassunto di quanto è stato precedentemente detto:

C’è la penetrazione e la replicazione primaria, seguita dalla viremia primaria nel momento in cui il

virus tende a diffondere verso gli organi bersaglio, vi è poi una replicazione secondaria ed una

eventuale viremia secondaria con disseminazione anche ad altri organi (come nel caso delle

malattie esantematiche). Nel caso in cui la replicazione primaria non sia seguita da un processo di

diffusione, quindi di viremia (si tratta quindi di un tipo di infezione localizzata), avremo che il virus

esplicherà il proprio danno patogenetico nella prima sede di infezione (sarà un virus la cui

moltiplicazione sarà localizzata alla prima sede di infezione).

Quali sono i fattori che determinano l’evoluzione della patogenesi virale?

L’evento malattia è determinato da un insieme di situazione che sono più o meno in equilibrio tra

loro. Sistema immunitario, concentrazione del virus, virulenza del virus sono fattori che se in

disequilibrio possono determinare la replicazione del virus, e quindi la manifestazione dei sintomi,

di conseguenza la malattia.

In realtà la capacità del virus a determinare una prima fase di moltiplicazione in situ (ovvero dove

penetra) può essere considerata infezione. Ma è l’evento malattia che poi deve essere

accompagnato dai sintomi, ed è solo in questo caso che l’infezione può definirsi malattia.

Ma come si esplica il danno? Esso dipende da diversi fattori, quali ad esempio il sito di infezione

così come dipende dal sito in cui il virus riesce a replicarsi (se in fase primaria o secondaria),

dipende dal tropismo (quindi è legato alla specie)

In questa tabella vi sono le varie modalità di infezione accompagnate dalle varie specie di virus:

I virus che colonizzano le prime vie respiratorie vengono trasmessi per via aerea, mentre la

trasmissione oro fecale è caratteristica dei picomavirus. Quindi a seconda della specie virale vi

sono diverse vie di ingresso e diverse modalità di trasmissione mediate da materiale caratteristico.

Il danno da infezione virale può dipendere da fattori legati al tipo di trasmissione, in particolare se

si tratta di un tipo di trasmissione orizzontale o verticale, fattori legati al tipo di infezione quindi se si

tratta di infezioni localizzate, acute o sistemiche (quindi disseminate):

Il periodo in cui il virus persiste, può essere correlato alla terapia virale, ma relativamente, perché

sono pochi gli antivirali efficaci, inoltre gli antivirali sono generalmente tossici , a parte quelli di

nuova generazione, quindi quelli di origine molecolare, in realtà gli antivirali sono tossici per la

cellula eucariota e quindi vengono utilizzati in maniera meno frequente rispetto all’antibiotico che

ha un’azione specie specifica, quindi a prescindere dalla cellula eucaristica. Nel caso del virus è il

sistema immunitario che media il periodo di persistenza del virus nell’organismo ospite. Esistono

infezioni che oltre che essere proliferative possono essere infezioni latenti ma anche persistenti, e

addirittura trasformanti, dove gli oncovirus possono determinare la trasformazione delle cellule

dove vanno a risiedere.

Per trasmissione verticale si intende la trasmissione madre -> figlio. Può avvenire attraverso il

canale del parto quindi tramite gli herpes genitali,oppure trans-placentare, come avviene per il

citomegalovirus che è un altro herpes virile, il virus della rosolia; ci sono anche processi di

trasmissione che possono essere mediati direttamente dalle cellule gametiche, si tratta di

retrovirus del genoma degli spermatozoi, per cui si ha l’infezione a monte dell’embrione stesso.

La trasmissione orizzontale è invece quella che avviene tra ospite infetto e ospite non infetto. Può

essere una trasmissione diretta o indiretta. Quella diretta è quella che può avvenire per gli

enterovirus, dove la trasmissione può essere mediata dalle secrezioni dell’apparato digerente o

dalle secrezioni dell’apparato respiratorio. Mentre quella indiretta può avvenire in maniera

traumatica come ad esempio l’HIV attraverso inoculazioni, siringhe, oppure mediante insetti vettori

che possono così trasmettere il virus.

Per cui questi due sistemi di trasmissione possono condizionare l’evento patogenetico virale.

Questo è il processo di trasmissione interumana diretta, che sono anche infezione zoonotiche che

possono essere trasmesse, come il virus della rabbia, il flavo virus, oppure le trasmissioni tramite

contatti sessuali (come nel caso del papilloma virus).

La trasmissione verticale trans-placentare, anche se in molti casi la placenta può essere una

barriera per il virus, vi sono però dei virus in grado di moltiplicarsi nella placenta stessa, oppure si

possono trasmettere nel periodo prenatale attraverso la placenta dando infezioni prenatali. Vi sono

poi infezioni connatali e perinatali (come HIV, HBV, HCV), dove si può avere l’infezione al

momento del parto tramite contatto di sangue tra madre e feto

Infezioni prenatali = quando si ha l’evoluzione del feto nella placenta stessa

Infezioni con natali o perinatali = mediante contatto di sangue tra madre e feto al momento del

parto

Nel momento in cui si ha un’infezione, che dovrà esplicarsi in malattia se il sistema immunitario

non interviene subito, in realtà le infezione della cellula possono essere:

Quando si parla di infezioni di tipo abortivo, il virus penetra, aderisce, ma non riesce a moltiplicarsi

in quantità sufficiente affinché possa creare progenie virale, e quindi eventualmente infettare le

cellule contigue, e dare danno tissutale con conseguente sintomatologia clinica.

Nel caso dell’infezione litica, che è un’infezione produttiva, si ha la diffusione del virus, le cellule

possono quindi essere lisate. Esistono inoltre infezioni litiche vere e proprie dove il virus nel

moltiplicarsi all’interno della cellula la distrugge, mentre ci sono delle infezioni per contiguità dove

cellule infettano altre cellule contigue, senza però lisare, ma mediando processi di esocitosi ,

endocitosi ecc.

Nell’infezione persistente la cellula non muore. Può manifestarsi come infezione:

- cronica, quando l’attività è periodica, cioè il virus si attiva e periodicamente produce;

- latenti, in cui accade che, grazie al sistema immunitario, il virus si ritira all’interno delle

cellule e integra il proprio genoma in quello della cellula ospite;

- e infezioni ricorrenti, rappresentate dalle infezioni latenti che si possono riattivare; infine le

trasformanti, dove la persistenza conduce anche alla trasforazione delle cellule che da

cellule normali che presentano caratteristiche strutturali e la capacità di non replicarsi insita

(la cosidetta inibizioni da contatto), non risulteranno più inibite determinando danno

tissutale, organico e metabolico.

Di seguito sono riportati i vari tipi di replicazione del virus in sede: Nel caso ad

esempio del

virus influenzale

possiamo avere

una diffusione

dall’ambiente

così come da

altri tipi di cellule,

si parla quindi di

diffusione

sistemica, per

cui avremo una

viremia primaria

ed una viremia

secondaria, con

raggiungimento

poi dell’organo

bersaglio. In

realtà sono

eventi

patogenetici

legati

essenzialmente alla specie di virus che si va ad analizzare. Per cui i virus possono essere liberati,

rilascianti mediante secrezioni delle mucose, e degli organi bersaglio.

Un altro sistema legato a disseminazione ma non a viremia (che può essere poi accompagnata o

meno da una viremia come nel caso di fenomeni eclatanti come la meningite, è la diffusione del

virus dell’herpes, che è localizzata, attraverso i nervi periferici, per poi raggiungere l’organo

bersaglio che può

essere il SNC.

Questo poi dipende

dalla specie di virus

, se è a livello del

SNC, o se come

l’herpes si localizza

soltanto ai gangli

circostanziali,

quindi al sito di

infezione.

Modalità di

eliminazione

È chiaro che le

modalità di

eliminazione sono

sempre legate al

processo di moltiplicazione e di diffusione del virus stesso.

Evoluzione della malattia

Infezione: il virus comincia a replicarsi nell’ospite. L’evoluzione della malattia è caratterizzata poi

da:

Questi sono i vari periodi di incubazioni legati alla replicazione dei vari tipi di virus presenti:

Ad esempio il virus dell’epatite B può avere un periodo di incubazione lunghissimo di 50-180 gg,

anche perché sappiamo che il virus dell’epatite B è un virus a dna e il suo genoma per poteri

replicare ha bisogno di integrarsi nel genoma cellulare, quindi è chiaro che in base al ciclo di

moltiplicazione, quindi a fattori intriseci genetici del virus stesso, in base alla carica che è legata al

virus cosi come a fattori relativi all’ospite, tutto ciò potrà determinare un’amplificazione o meno del

periodo di incubazione.

Nell’AIDS si può avere sintomatologia dopo 10 anni dall’infezione.

Quindi in realtà l’infezione è dovuta sostanzialmente ad un equilibrio tra la risposta innata(veloce,

immediata ma non specifica) e quella adattativa (richiede più tempo per esplicarsi ma è più

specifica, o comunque attivata affinché si possa indurre quella che è una risposta secondaria di

memoria a quell’antigene).

Nella risposta innata possiamo far rientrare anche quelle che possono essere le barriere naturali

anatomiche, come per le infezioni batteriche l’uomo presenta barriere anatomiche come

l’epidermide, le mucose, che sono la prima interfaccia all’interazione con i virus o comunque con il

patogeno. Abbiamo poi delle difese aspecifiche umorali, dove non si deve intendere la produzione

di anticorpi, ma sono una serie di molecole proinfiammatorie, infiammatorie e non che permettono

di interagire con la risposta immune adattative (quindi le citochine, le interleuchine ecc). esistono

poi altri tipi di difese aspecifiche, quindi sempre nell’ambito della risposta immune innata, dove

tramite le difese aspecifiche umorali si può avere l’attivazione di cellule che in maniera aspecifica

riconoscono il non self, e sono appunto le cellule natural killer ed i macrofagi stessi. Nel processo

adattativo ovviamente poi entrano in funzione quelle che sono le difese specifiche umorali, quindi

gli anticorpi, e le difese specifiche cellulari, quindi i citotossici e i macrofagi attivati dai linfociti che

hanno riconosciuto antigeni specifici. Naturalmente la variabilità recettoriale virale può determinare

una capacità di rispondere ai vari antigeni virali, e quindi intervenire in maniera più o meno attiva

nei confronti del virus.

(DC = cellule dendritiche)

Il sistema immune può interagire con componenti virali quali gli acidi nucleici, in particolare con rna

a doppio filamento che sono particolarmente stimolanti, perché l’rna a doppio filamento nelle

cellule eucarioti non esiste, e di conseguenza è particolarmente reattivo, oltre a questo però anche

DNA, glicoproteine virali che vengono riconosciuti da particolari recettori i toll-like receptor., che

possono essere presenti su cellule dendritiche (quindi cellule a funzione immunitaria ma

ubiquitarie) ma anche sui macrofagi (cellule essenzialmente a funzione immunitaria che possono

accorrere nel sito di infezione). Tutto ciò può indurre la produzione di una serie di citochine ed

interferoni di prima e di seconda classe, che possono così determinare uno stato antivirale nelle

cellule stimolate.

Le cellule dendritiche ed i macrofagi presentano gli antigeni ai linfociti, e le cellule NK intervenendo

possono determinare il riconoscimento a prescindere dalla presentazione delle cellule infette e

quindi determinare la lisi cellulare tramite l’immissione delle secrezioni, quindi azione litica

citotossica.

Il primo evento che possiamo avere quando si ha infezione virale è l’aumento della temperatura

che è mediato soprattutto da citochine proinfimmatorie come il TNFα, ma anche dagli interferoni

che hanno la capacità di indurre uno stato di resistenza indiretta nelle cellule contigue non infette,

e questo è molto importante perché permette di allertare le cellule contigue e di renderle non

accessibili o comunque difendibili; e poi vi è il complemento. Seguono poi i meccanismi di difesa

specifici.

Nella prima fase di riconoscimento di molecole estranee all’organismo di natura virale, si ha

l’attivazione delle cellule dendritiche che presentano al loro interno o sulla superficie un pattern di

riconoscimento recettoriale (PRR) in grado di riconoscere diversi tipi di costituenti virali e attivarsi

nel presentare gli antigeni e quindi nello stimolare le citochine. A loro volta PRR riconoscono sono

prontamente attivati in maniera pleiotropica, cioè da tutto ciò che è estraneo, vi è quindi una

specificità strutturale, però sono non specie-specifica, e questo fa si che la risposta innata sia

immediata.

Questi sono i vari tipi di PAMP e TLR, con effetto, che permettono di avere un primo blocco delle

prime fasi dell’infezioni virali.

Nella risposta innata importante è anche il complemento:


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31

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9.23 MB

PUBBLICATO

9 mesi fa


DETTAGLI
Esame: Virologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in biologia
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher cenerella.90 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Virologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Sannio - Unisannio o del prof D'Isanto Marina.

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