Oncologia generale

ALTERAZIONI METABOLICHE

Nel tumore la possibilità di apporto di ossigeno e nutrienti è legata alla presenza di vasi e alla

distanza di questi vasi dalla massa tumorali.

La distanza dai vasi è un fattore critico per la crescita tumorale, in quanto già ad una distanza di 150

μm si osserva:

- Caduta della PO a valori nulli.

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- Caduta del pH a 6,8 circa: l’acidosi che si verifica all’interno della massa tumorale

influenza anche l’efficacia del trattamento farmacologico, in quanto acidosi e ipossia

inducono radio-resistenza e farmaco-resistenza.

Effetto Warburg.

Le cellule tumorali sono caratterizzate da un aumento del consumo di glucosio sia in ipossia che in

anossia a causa del fatto che il glucosio captato viene impiegato esclusivamente nella glicolisi

anaerobia, che trasforma il glucosio in piruvato e lattato. Quest’ultimo contribuisce alla

acdificazione che contraddistingue l’ambiente tumorale.

Questo spostamento metabolico verso la glicolisi anaerobia sembra essere dovuto a continui cicli di

ipossia che caratterizzano il processo di formazione tumorale e che selezionano quelle cellule che

utilizzano come via metabolica preferenziale la glicolisi.

Il glucosio inoltre non viene utilizzato solamente a scopo energetico:

- Il piruvato viene convertito mediante il ciclo di Krebs in citrato, che viene a sua volta

utilizzato come mattone per i processi di sintesi lipidica necessari alla formazione dei

fosfolipidi di membrana. 43

- Attivazione dello shunt dei pentosi per la sintesi di ribosio (nucleotidi).

Il glucosio necessario all’accrescimento tumorale viene prelevato dal torrente ematico generando

una condizione di ipoglicemia cronica che determina i seguenti adattamenti metabolici

dell’organismo:

- Attivazione della gluconeogenesi epatica.

- Attivazione della glicogenolisi.

- Attivazione della lipolisi necessaria al sostentamento delle riserve energetiche

dell’organismo.

- Degradazione delle proteine muscolari: gli aa circolanti vengono captati dalle cellule

tumorali e utilizzati a scopo biosintetico.

La degradazione delle proteine del muscolo è favorita dal fatto che l’organismo è in

condizioni di ipoglicemia e che il tumore stesso o le cellule infiammatorie producono IL-

1 e TNF, che indirizzano in senso catabolico il metabolismo dell’organismo ospite.

Un altro aspetto importante del metabolismo tumorale è il fatto che l’aumenta morte delle cellule

tumorali in corso di terapia determina un aumento dei livelli di acido urico nel sangue e nelle urine.

I pazienti neoplastici in corso di chemioterapia necessitano pertanto di complementazione con:

Allopurinolo: inibisce la xantina ossidasi.

▫ Bicarbonato: basifica sangue e urine e impedisce la deposizione di acido urico a livello

▫ del rene

LEUCEMIE

Il tumore è, come detto, una massa cellulare caratterizzata da una alterazione della

differenziazione, della proliferazione e della sopravvivenza cellulare.

Esistono tuttavia delle situazioni in cui l'alterazione della proliferazione è disgiunta l'alterazione da

quella della differenziazione.

Dal punto di vista pratico l'esempio tipico di questo aspetto sono i tumori ematopoietici, in

particolare le leucemie.

Ematopoiesi

Il sangue periferico è il risultato di una maturazione proliferazione che avviene a livello del

midollo ematopoietico a partire dalla proliferazione e differenziazione di una cellula multipotente

(HSC), la quale possiede la capacità di effettuare una divisione asimmetrica, dando vita ad una

cellula staminale identica alla progenitrice e ad una cellula che proseguirà la differenziazione.

Esistono diverse linee di differenziazione ematopoietica che porteranno alla creazione di tutti

sottotipi cellulari maturi del sangue. Esiste un gruppo differenziativo di tipo linfoide e uno di tipo

mieloide.

A partire dalla linea linfoide avrà

origine la differenziazione in linfociti

T e B, mentre a partire dalla linea

mieloide avranno origine differenti

linee di differenziazioni che

porteranno alla maturazione della serie

rossa (eritrociti), dei megacariociti

(precursori piastrinici), dei monociti,

dei neutrofili, dei basofili e degli

eosinofili.

Dal punto di vista della popolazione

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il midollo è un tessuto altamente eterogeneo, all’interno del quale avviene tutta la maturazione e

solo quando gli elementi sono maturi migreranno nel sangue periferico.

Le cellule dei diversi stadi maturativi possiedono inizialmente sia una capacità proliferativa sia una

capacità differenziativa. Ad un certo punto però, la capacità proliferativa si blocca e da quel punto

in poi le cellule possono esclusivamente differenziarsi in cellule mature in grado di lasciare il

midollo osseo, senza proliferare. Nella serie rossa, ad esempio, l’ultimo tipo cellulare in grado di

proliferare è costituito dall’eritroblasto policromatofilo, nella serie granulocitica dal mielocita.

Le cellule più immature (HSC, precursori linfoidi e precursori mieloidi) sono morfologicamente

indistinguibili tra di loro, mentre dal punto di vista funzionale sono invece diverse e quindi possono

essere distinte in base a marcatori specifici di membrana o citoplasmatici.

L’ematopoiesi avviene nell’adulto solamente nelle ossa piatte mentre in gioventù anche a livello

delle diafisi delle ossa lunghe. Solamente in caso di necessità, il midollo delle ossa lunghe e il

fegato possono ritornare ad essere organi ematopoietici.

A livello del midollo osseo è presente un microambiente in grado di regolare questa fine

proliferazione e differenziazione partendo dalla cellula staminale fino alle cellule mature.

È costituito da:

Macrofagi.

 Linfociti.

 Cellule del tessuto adiposo.

 Osteoblasti.

 Fibroblasti.

 Cellule epiteliali.



Queste cellule formano una nicchia, in cui alberga la cellula staminale ematopoietica che può essere

quiescente oppure attiva a seconda della presenza di specifici stimoli.

Vi sono infine anche cellule particolari denominate cellule SNO, che sono osteoblasti che

interagiscono con la cellula ematopoietica

Qualsiasi alterazione del microambiente è in grado di alterare questo processo ed i tumori

ematologici sono il risultato di questa alterazione.

Tale alterazione può essere provocata da:

- Agenti fisici.

Radiazioni ionizzanti, che producono ROS.

- Agenti chimici, come benzene o agenti alchilanti.

- Agenti eziologici, come i virus.

EBV: linfoma di Burkitt. 45

HTLV-1: leucemia linfatica cronica, diffusa in Estremo Oriente.

- Mutazioni causali, come traslocazioni e trisomie cromosomiche.

Nella trisomia del 21 l’incidenza di leucemie è più alta rispetto all’incidenza nella

popolazione sana.

In presenza di un tumore ematologico viene compromessa l’ematopoiesi e questo comporta i

seguenti quadri clinici:

- Anemia.

Il clone patologico prende il sopravvento e riduce lo spazio necessario per la maturazione

della serie rossa.

- Alterazioni della coagulazione.

- Compromissione del SI.

I pazienti con leucemia muoiono soprattutto per infezioni, mentre la seconda causa di morte

è costituita dai disturbi della coagulazione (emorragie).

La trasformazione cellulare, all’interno del midollo ematopoietico, può avvenire a carico di

qualsiasi cellula, purché sia viva.

Si possono distinguere pertanto tanti diversi tipi di leucemia a seconda della tipo cellulare che è

andato incontro a trasformazione.

Prendendo in considerazione la linea mieloide è possibile avere:

- Leucemia mieloblastica M1 o M2.

- Leucemia promielocitia M3.

- Leucemia mielo-monoblastica M4.

- Leucemia monoblastica M5.

- Leucemia eritroblastica M6.

- Leucemia megacarioblastica M7.

- Leucemia indifferenziata M0.

Prendendo in considerazione invece la linea linfoide è possibile distinguere:

- Leucemia di tipo B.

- Leucemia di tipo T.

Oltre alle leucemie acute sopra elencate esistono anche forme leucemiche croniche a carico sia dalle

linea linfoide sia della linea mieloide.

La distinzione dei vari tipi di leucemia è possibile utilizzando dei marcatori di superficie che

possono individuare tutte le varie linee differenziative.

Le leucemie inoltre possono essere caratterizzate in base alla alterazione genetica che ne ha

determinato la trasformazione: le traslocazioni cromosomiche, ad esempio, possono conferire un

fenotipo specifico alla leucemia stessa. Questo processo è fondamentale per diagnosticare il tipo di

leucemia ma soprattutto ottenere una terapia farmacologica adeguata.

Mentre le leucemie sono tumori che originano a livello del midollo osseo ematopoietico e

diventano sistemici a causa della diffusione ematica delle cellule trasformate, i linfomi sono tumori

maligni che colpiscono i linfociti e che originano a livelli degli organi linfoidi primari o secondari,

quali linfonodi, milza e placche di Peyer.

Ne esistono diversi tipi caratterizzati dal punto di vista morfologico o da quello molecolare e sono

Sono il risultato della trasformazione del linfocita, B o T, presente in zone bene precise del tessuto

linfoide. Se la trasformazione avviene a livello del centro germinativo, ad esempio, potrà dare

origine al linfoma follicolare, al linfoma di Burkitt, al linfoma a grandi cellule diffuso.

Epidemiologia 46

La leucemia linfatica acuta è caratterizzata da due picchi di insorgenza: uno in età infantile e uno

in età avanzata, negli anziani. È la seconda causa di morte nei bambini dopo gli incidenti domestici.

La spiegazione della presenza di questi due picchi è la seguente. Per poter avere una trasformazione

è necessario l’accumulo di un grande numero di mutazioni all’interno di una stessa cellula. Nel SI

dei bambini la maturazione del SI stesso coincide con il riarrangiamento dei geni delle

immunoglobuline e del TCR, in modo da produrre recettori per antigeni che siano dotati di una

grande variabilità. Da questo punto di vista vi è un grosso rimaneggiamento genetico nei linfociti B

e T e questo può portare ad un accumulo di mutazioni in età infantile. Molto spesso le mutazioni

sono legate al cromosoma 14 (catene H delle Ig) o nei geni che codificano per catene leggere o

TCR.

Nell'anziano la trasformazione è invece il risultato di un processo di accumulo casuale di mutazioni

che procede per tutta la vita.

Le leucemie mieloidi acute, invece, sono caratterizzate da un singolo picco di insorgenza in età

adulta, in quanto la linea mieloide non è soggetta ad alcun rimaneggiamento genico e quindi

l’accumulo di mutazioni avviene sul lungo periodo.

Aspetti clinici generali

Leucemia cronica.

La leucemia cronica dal punto di vista clinico è caratterizzata da:

- Inizio s