Oncologia generale

Oncologia generale

Il tumore è una popolazione cellulare monoclonale trasformata, caratterizzata da alterazioni fenotipiche nei meccanismi di proliferazione, differenziazione e sopravvivenza cellulare: il termine monoclonale si riferisce al fatto che l'intera popolazione deriva da un'unica cellula andata incontro a trasformazione neoplastica.

Caratteristiche delle cellule tumorali

• Variabilità fenotipica o pleomorfismo. All’interno della popolazione neoplastica le cellule possiedono caratteristiche fenotipiche differenti, variano in grandezza e forma: all’interno di uno stesso tumore le cellule non sono uniformi.
• Anomalie morfologiche nucleari. I nuclei delle cellule tumorali appaiono ipercromatici e hanno dimensioni sproporzionate rispetto alle dimensioni delle cellula, con alto rapporto nucleo/citoplasma.
• Autonomia di crescita. Il ciclo cellulare delle cellule neoplastiche viene sottratto, mediante la perdita di alcuni circuiti implicati nel controllo di differenziamento, proliferazione e sopravvivenza e l’attivazione permanente di altri, al controllo esercitato da fonti e segnali esterni. Ciononostante, le cellule tumorali rimangono in genere dipendenti dall’ospite per la nutrizione e l’apporto ematico.
• Mitosi atipiche. Un aspetto morfologico tipico della neoplasia maligna è la presenza di figure mitotiche atipiche e bizzarre, ad esempio tripolari, quadripolari o multipolari.
• Anaplasia. Il termine anaplasia si riferisce a una condizione di mancata differenziazione; più precisamente il termine significa letteralmente regressione e implica un’inversione della differenziazione a un livello più primitivo. Le neoplasie maligne composte da cellule scarsamente differenziate sono definite anaplastiche.

Secondo la definizione di James Ewing, la neoplasia è una crescita tissutale relativamente autonoma e progressiva. L’attributo tissutale implica che la neoplasia è un fenomeno di pertinenza esclusiva degli organismi multicellulari: per definizione gli unicellulari ne sono esenti. Il fenomeno dovrebbe inoltre riguardare i tessuti soggetti a crescita: vi sono però neoplasie come il retinoblastoma e i ganglioneuromi, che traggono origine da elementi perenni. Questa contraddizione trova spiegazione nel fatto che, nei casi citati, l’evento neoplastico coinvolge i precursori embrionali di cellule perenni: esistono dunque tumori costituiti da cellule perenni, non tumori generati da cellule perenni. Per riassumere, quindi, l’unica condizione affinché una cellula possa andare incontro a trasformazione è che la cellula sia viva.

Lesioni preneoplastiche

Le lesioni preneoplastiche vengono definite tali perché, pur non essendo lesioni tumorali, sono caratterizzate da un maggior rischio di andare incontro a trasformazione neoplastica. Le principali trasformazioni pre-neoplastiche sono le seguenti:

• Metaplasia. Si definisce metaplasia la sostituzione reversibile di un tipo cellule con un altro tipo in risposta ad uno specifico segnale. La metaplasia altro non è che un’anomalia del processo di differenziazione cellulare che consiste nel cambiamento di un tessuto in un altro tessuto maturo di tipo diverso ma di identica derivazione embrionale: di norma sono le cellule staminali del tessuto interessato che proliferano e generano cellule differenziate fenotipicamente diverse dalle cellule precedenti. La rimozione dello stimolo ambientale, di norma, determina regressione della metaplasia, che consiste essenzialmente in una risposta adattativa a mutazioni dell’ambiente esterno. Se invece lo stimolo persiste, esso può determinare errori a livello del DNA, i quali possono eventualmente rendere il cambiamento fenotipico indipendente dal segnale ed alterare pathway intracellulari coinvolti nella proliferazione, nel differenziamento e nella sopravvivenza cellulare. Per ragioni ignote, mentre le metaplasie connettivali non predispongono allo sviluppo di tumori, quelle epiteliali frequentemente progrediscono generando neoplasie maligne. Esempi di metaplasia sono i seguenti:
  • Metaplasia pavimentosa dell’epitelio bronchiale: modificazione dell’epitelio cilindrico ciliato in epitelio pavimentoso pluristratificato (fumo di sigaretta).
  • Metaplasia di Barrett: il reflusso gastrico acido determina modificazione dell’epitelio pavimentoso pluristratificato dell’esofago in epitelio cilindrico semplice.
  • Metaplasia squamosa dell’endocervice: fa seguito ad infezione da parte di HPV.
• Leucoplachia. Si definisce leucoplachia un processo di proliferazione atipica dell’epitelio pavimento stratificato delle mucose del cavo orale e della vagina associato a metaplasia cornea, per cui si osserva cheratinizzazione delle mucose orale e vaginale.
• Displasia. Si definisce displasia un’alterazione della differenziazione cellulare e della citoarchitettura tissutale. La displasia, letteralmente “crescita disordinata”, colpisce principalmente gli epiteli ed è caratterizzata da una serie di cambiamenti che comprendono perdita di uniformità delle singole cellule e perdita dell’orientamento architettonico cellulare. Le cellule displastiche mostrano un considerevole grado di pleomorfismo e spesso contengono grandi nuclei ipercromatici con un elevato rapporto nucleo/citoplasma. L’esempio tipico è costituito dalle lesioni displastiche dell’epitelio squamoso (cervice uterina): la normale maturazione progressiva delle cellule dello strato basale fino alle cellule squamose della superficie viene perduta e viene sostituita da strati di cellule ipercromatiche di aspetto basale lungo tutto l’epitelio. L’errore interessa quindi non solo la differenziazione ma anche l’organizzazione citoarchitettonica del tessuto. Quando le modificazioni displastiche sono marcate e interessano l’intero spessore dell’epitelio, senza però superare la membrana basale, la lesione viene considerata una neoplasia preinvasiva ed è definita carcinoma in situ: carcinoma perché le cellule non hanno tutte lo stesso fenotipo e presentano varie atipie e in situ perché la lesione non supera la membrana basale. Occorre precisare che la displasia non progredisce necessariamente a cancro: variazioni lievi o moderate possono essere reversibili dopo rimozione dello stimolo scatenante.

Classificazione delle neoplasie

Non esiste IL tumore. Esistono tanti tipi di tumore quanti sono i tipi cellulari in grado di trasformarsi. Una prima classificazione dei tumori risale al XIX secolo, prende il nome di classificazione comportamentale e distingue i tumori in benigni e maligni: inizialmente una classificazione di esclusivo significato clinico, questa distinzione riflette oggi le caratteristiche biologiche della neoplasia.

Tumori benigni

• Accrescimento. Crescita lenta ed espansiva, con compressione progressiva delle strutture circostanti e formazione di una capsula di rivestimento fibrosa.
• Differenziazione. Le cellule conservano la propria differenziazione e la citoarchitettura è simile a quella originale.
• Atipie strutturali. Il rapporto nucleo/citoplasma normale è preservato e il fenotipo cellulare rispecchia quello d’origine.
• Mitosi. Le mitosi sono rare e non presentano particolari atipie.
• Atipie funzionali. Moderate atipie funzionali.
• Recidiva. Dopo asportazione, i tumori benigni generalmente non recidivano.
• Metastasi. Assenti.

Tumori maligni

• Accrescimento. Crescita generalmente rapida ed invasiva, con infiltrazione dei tessuti circostanti e assenza di capsula.
• Differenziazione. Le cellule subiscono grosse alterazioni nella differenziazione e vanno molto spesso incontro ad anaplasia.
• Atipie strutturali. Il rapporto nucleo/citoplasma è alterato e le cellule presentano differenti proprietà colorimetriche. Il fenotipo cellulare non rispecchia quello d’origine.
• Mitosi. Mitosi numerosi ed atipiche.
• Atipie funzionali. Come conseguenza dell’espressione di geni normalmente silenti, le cellule tumorali producono molecole normalmente non espresse, rilevabili sul reperto bioptico mediante saggi sierologici.
• Recidiva. Dopo asportazione della massa tumorale, si ha spesso recidiva per il fatto che le cellule tumorali (invasive) non vengono completamente rimosse.
• Metastasi. Presenti.

La differenza fondamentale tra le neoplasie benigne e quelle maligne è che le neoplasie benigne non metastatizzano: con metastasi si indica un focolaio neoplastico secondario che trae origine dal tumore primitivo e che si sviluppa in una sede anatomica distante da quella della massa primaria. Questa classificazione non tiene però conto che quello neoplastico è un fenomeno biologico dinamico, con caratteristiche fenotipiche mutabili nel corso del tempo. È ben noto, ad esempio, che un certo numero di neoplasie benigne possono acquisire nel corso del loro sviluppo, il comportamento di una neoplasia maligna.

Una seconda classificazione fondamentale è quella che raggruppa le neoplasie in base al tipo di tessuto dal quale traggono origine e che prende il nome di classificazione istogenetica. Questa modalità di classificazione è molto utile in quanto ai fini terapeutici è fondamentale determinare il tessuto di origine di una neoplasia.

Nella classificazione istogenetica si fa spesso riferimento ai seguenti termini descrittivi aggiuntivi:

• Papillare: struttura arborescente.
• Cistico: indica la presenza di una cavità delimitata da epitelio nel tumore.
• Colloide: indica la proprietà delle cellule neoplastiche di produrre abbondante secreto mucoso.
• Midollare: tumore ipercellulare povero in stroma.
• Scirroso o desmoplasico: tumore ipocellulare ricco in stroma.
• Psammomatoso: indica la presenza di piccole e diffuse calcificazioni.
• Oncocitico: presenza di cellule neoplastiche gonfie ricche in mitocondri.

Ai fini clinici, ossia allo scopo di poter formulare una prognosi e instaurare una terapia, è necessario conoscere il sottotipo istologico della neoplasia poiché molti tumori che insorgono da un medesimo citotipo presentano caratteri istopatologici e grado di aggressività differenti. Altrettanto importante è conoscere lo stadio di diffusione della neoplasia: quanto minore è la diffusione tanto più efficace è la terapia e tanto più favorevole è la prognosi.

Allo scopo di favorire la cooperazione tra i centri oncologici di vari Paesi, l’UICC (Unione Internazione Contro il Cancro), in collaborazione con l’OMS, ha formulato il sistema di classificazione TNM, che prende in considerazione i seguenti parametri:

• T. Dimensioni e grado di infiltrazione del tumore primario alla diagnosi. L’aumento graduale delle dimensioni del tumore primario e del suo grado di infiltrazione viene indicato associando a T numeri progressivamente crescenti.
• N. Stato e grado di interessamento dei linfonodi regionali. L’aumento graduale dell’interessamento linfonodale viene indicato associando a N numeri progressivamente crescenti.
• M. Presenza o meno di metastasi. La presenza di metastasi è indicata con la sigla M1, l’assenza di metastasi con M0. La presenza di metastasi è associata allo stadio più grave, stadio IV.

Oltre alla determinazione dei valori di T, N ed M è possibile prendere in esame il grado di differenziazione della popolazione neoplastica, indicandolo con la lettera G:

• G1. Tumore ben differenziato.
• G2. Tumore moderatamente differenziato.
• G3. Tumore poco differenziato.
• G4. Tumore indifferenziato, con cellule prive di caratteristiche citologiche peculiari.

Basi molecolari dei tumori

Dal punto di vista molecolare, le cellule tumorali sono tutte caratterizzate dalla presenza di sette alterazioni fondamentali della fisiologia cellulare che insieme determinano la trasformazione neoplastica:

• Autosufficienza dei segnali di crescita. I tumori hanno la capacità di proliferare senza stimoli esterni, solitamente come conseguenza dell’attivazione di oncogeni.
• Insensibilità ai segnali di inibizione della crescita. I tumori possono non essere sensibili alle molecole che inibiscono la proliferazione delle cellule normali; molto spesso questo è conseguenza di mutazioni a carico di geni oncosoppressori.
• Evasione dell’apoptosi. I tumori possono essere resistenti alla morte cellulare programmata, come conseguenza dell’inattivazione di p53 o dell’attivazione di geni antiapoptotici.
• Potenziale replicativo illimitato. Le cellule tumorali hanno una capacità proliferativa illimitata in quanto evitano l’invecchiamento cellulare e l’inibizione delle mitosi.
• Angiogenesi protratta. Le cellule tumorali, come le cellule normali, non sono in grado di crescere senza un supporto vascolare che fornisca nutrimento e ossigeno e rimuova i prodotti di rifiuto. Per questo motivo i tumori devono indurre l’angiogenesi.
• Capacità di invasione e di formare metastasi. Le metastasi tumorali sono la principale causa di morte per cancro e dipendono da processi intrinseci delle cellule o da segnali provenienti dal tessuto circostante.
• Difetti di riparazione del Dna. Le cellule tumorali possono non riuscire a riparare i danni del Dna causati da agenti cancerogeni o verificatisi durante la proliferazione cellulare incontrollata e ciò porta a instabilità genomica e a mutazioni in proto-oncogeni e geni oncosoppressori.

Proto-oncogeni e geni oncosoppressori

Oncogeni virali e cellulari

Uno dei contributi scientifici che ha maggiormente inciso in campo oncologico, perché ha chiarito numerosi fenomeni e ha impresso uno slancio impetuoso alla ricerca, è stata la scoperta che fondamentali caratteristiche neoplastiche dipendono dall’alterato funzionamento di particolari geni, i proto-oncogeni e i geni oncosoppressori.

La storia dei proto-oncogeni ha avuto inizio con la dimostrazione che la capacità di alcuni virus ad Rna (retrovirus appartenenti alla sottofamiglia oncovirinae) di causare la trasformazione di cellule bersaglio specifiche è dovuta alla presenza nel loro genoma di peculiari sequenze nucleotidiche, dette v-onc. Nella prima parte del XX secolo si osservò come negli animali il cancro fosse una malattia trasmissibile: estratti acellulari ottenuti da cellule neoplastiche di pollo e filtrati per rimuovere i batteri contenevano agenti infettanti in grado di indurre tumori dopo inoculazione in polli sani riceventi.

L’insorgenza di sarcomi nei polli infettati dal virus di Rous e di leucemie nei topi infettati dal virus di Abelson è il risultato dell’azione trasformante di due oncogeni virali, rispettivamente v-SRC e v-ABL. Grande è stata la sorpresa quando si è constatato, nel 1976, che sequenze nucleotidiche simili agli oncogeni virali sono presenti nel genoma di tutti i vertebrati e che tali sequenze non sono geni virali integrati nel Dna, bensì veri e propri geni cellulari detti c-onc. La spiegazione più plausibile dell’esistenza degli oncogeni cellulari e virali è che alcuni retrovirus abbiano incorporato, durante la loro replicazione endocellulare, segmenti nucleotidici appartenenti al genoma della cellula ospite in seguito a fenomeni di ricombinazione tra provirus e Dna cellulare: questo fenomeno prende il nome di trasduzione.

I virus oncogeni a Rna sono retrovirus, caratterizzati dalla proprietà di possedere un enzima con attività di Dna polimerasi Rna dipendente chiamato trascrittasi inversa. I retrovirus sono classificati in diverse sottofamiglie, di cui la sottofamiglia oncovirinae comprende i virus la cui infezione ha come effetto principale l’induzione di neoplasia. Il genoma dei retrovirus contiene le seguenti regioni:

• Regione codificante env: codifica per le proteine dell’envelope.
• Regione codificante gag: codifica per le proteine strutturali del capside.
• Regione codificante pol: codifica per la trascrittasi inversa.
• Sequenze LTR che hanno la funzione di indurre la trascrizione delle sequenze codificanti virali: queste sequenze, integrandosi nel genoma dell’ospite, possono attivare la trascrizione di geni cellulari.
• Sequenze v-onc: alcuni retrovirus oncogeni esplicano la loro funzione trasformante mediante l’espressione di queste sequenze contenute nel loro genoma. La presenza di sequenze v-onc altera in genere la normale struttura del genoma virale, per cui virus che le possiedono sono in genere difettivi. L’unica eccezione è costituita dal virus del sarcoma di Rous, che non presenta alterazione del proprio genoma pur possedendo la sequenza v-SRC.