omeostasi cellulare nei tessuti somatici e cellule staminali - appunti

OMEOSTASI

La “cellula staminale” è una cellula indifferenziata, a prescindere dal fatto che si trovi in un feto o in un

organismo adulto. Questo concetto, tuttavia, esprime un significato più ampio: una cellula staminale,

infatti, si distingue da una cellula differenziata perché non esprime, in linea teorica, nessun marcatore di

differenziamento, ossia proteine associate ad un determinato fenotipo cellulare (ex. β-tubulina3 espressa

dai neuroni).

Le cellule staminali sono, inoltre, morfologicamente amorfe, tendenzialmente rotonde e non assumono

conformazioni particolari.

Hanno rapporto nucleo/citoplasma elevato, nel senso che presentano un nucleo più grosso del citoplasma.

È per questo motivo che la cellula staminale tende più a dividersi che non a differenziare (elevata

potenzialità proliferativa).

La “funzione fisiologica” delle cellule staminali è da distinguere in due fasi:

- Fase embrio-fetale

nella quale si passa da uno stadio embrionale, molto precoce, ad uno stadio fetale, molto più

prossimale all’adulto post-natale. Durante questo passaggio di sviluppo si ha una prima

compartimentazione delle cellule staminali, grazie alla formazione dei tre foglietti (ectoderma,

mesoderma, endoderma), in nicchie già assegnate a loro o in nicchie “migranti”, ossia che

cambiano attraverso le fasi di sviluppo dell’organismo.

In questa fase le cellule staminali generano quindi un organismo e tutte le cellule che compongono

i tessuti di quell’organismo.

- Fase organismo adulto

In questa fase le cellule staminali mantengono l’omeostasi tissutale e del compartimento

staminale. Ossia, mantengono loro stesse, il loro compartimento (nicchia, che nella fase adulta è

ben formata), ma anche l’omeostasi del tessuto di appartenenza.

Ad esempio, in caso di danno o patologia cronica le cellule staminali vengono stimolate a

proliferare e generale più cellule del normale, poiché si rischia il depauperamento del pool

staminale a causa del danno. Per far ciò le staminali potenziano la loro capacità di originare più

cellule attraverso la divisione cellulare, oppure potenziano gli stadi più avanzati. In questo modo

viene favorita la rigenerazione dopo lesione e l’omeostasi tissutale. La velocità di ricambio cellulare

varia comunque a seconda della richiesta.

Le cellule staminali sono dotate di elevata potenzialità proliferativa, nel senso che può proliferare, ed

elevata potenzialità differenziativa, nel senso che può differenziare.

Le staminali sono quindi in grado di fare tutto questo ma non per forza lo fanno, infatti nell’adulto tendono

ad essere quiescenti, soprattutto in certi tessuti.

Lo stato di quiescenza è paragonabile ad uno stadio di silenziamento e le cellule staminali lo utilizzano per

diversi motivi, ad ex. per evitare il rischio di generare tumori. Infatti, se fossero sempre attive a proliferare

la probabilità di generare mutazioni nella cellula, e diventare tumorale, aumenterebbe vertiginosamente.

La quiescenza viene quindi usata come una sorta di sistema di autodifesa.

Grazie a queste capacità (potenzialità proliferativa e differenziativa) le cellule staminali sono in grado di:

a) (AUTOMANTENIMENTO o SELF-

Riprodurre se stesse per tutta la vita dell’organismo

MAINTENANCE)

b) allo stesso tempo, originare tutte le cellule mature che si trovano nei tessuti adulti per tutta la

(MANTENIMENTO OMEOSTASI TISSUTALE)

vita dell’organismo

La potenzialità proliferativa, abbinata al self-maintenance, va mantenuta quindi per tutta la durata di vita

dell’organismo; infatti, anche nell’individuo anziano le cellule staminali funzionano ancora nonostante i

problemi di senescenza, numero ridotto di cellule, minore proliferazione etc.

Il mantenimento dell’omeostasi riguarda soprattutto l’individuo adulto.

Queste capacità vengono testate nei saggi funzionali.

Non sarà mai facile trovare una cellula staminale nel pieno di un solo tipo di potenzialità, perché è una

cellula in grado di fare mantenimento di se stessa e del tessuto, dosando proliferazione e differenziamento,

grazie al fatto di trovarsi un contesto biochimico specifico descritto da un ambiente fisiologico che lo

permette, detto “nicchia staminale”.

L’attuazione delle diverse proprietà funzionali delle cellule staminali è flessibile ed è, appunto, dipendente

dal contesto ambientale, nicchia, in cui si trovano.

La nicchia è un comparto altamente specializzato e ne esistono diversi tipi: esistono nicchie molto piccole e

molto compartimentalizzate (ex. quella del cervello). Ci sono nicchie ancora da identificare (ex. non si sa

dove risiede la nicchia staminale pancreatica) ed altre ben caratterizzate (ex. cripte intestinali).

Quando si vogliono studiare le cellule staminali si “tirano fuori”dalla nicchia, tuttavia è necessario

.

conoscere i segnali che regolano la staminalità per effettuare questo passaggio

TIPOLOGIE CELLULE STAMINALI

Nella genesi dell’intero organismo la cellula staminale capostipite in assoluto è lo “zigote”, unica cellula

veramente totipotente. È la staminale con più potenzialità ed infatti, da questa singola cellula, si origina un

intero organismo e tutti i tessuti extraembrionali (ex. sacco vitellino).Lo zigote si forma subito dopo la

fecondazione, è una cellula aploide (presenza di una sola copia di ciascun cromosoma) ed esprime tutto il

suo potenziale differenziativo sopravvivendo pochissimo e forse già alla prima divisione perde parte della

potenzialità, quindi la cellula staminale totipotente zigotica sembra non essere capace di automantenersi.

Nelle fasi di embriogenesi successive allo zigote si passa ad uno stadio di divisioni a due cellule, poi a 4, poi

a 8, poi a 16. La totipotenzialità viene mantenuta quindi per poche divisioni e sicuramente fino alla

polarizzazione della “inner cell mass”, “ICM”. Infatti, con la formazione della “blastocisti”, il 5°/6° giorno, si

passa alla seconda categoria di cellule staminali, ossia le “cellule staminali embrionali”, “ES”, considerate

anche cellule della “ICM”. Le cellule staminali embrionali sono pluripotenti, ossia, sono in grado di ricreare

tutti i tessuti dell’organismo, ma non quelli extraembrionali.

Successivamente si passa dallo stadio embrionale a quello fetale. Il feto è uno stadio già più avanzato e

molto più prossimale all’adulto, rispetto all’embrione. Nel feto si apprezzano già i compartimenti

organogenici definiti, i tessuti già nella loro approssimativa organizzazione finale (vale per buona parte dei

tessuti) e quindi avremo già una prima compartimentazione delle cellule staminali, in ciò che sarà la loro

nicchia definitiva. A questo punto c’è un’ulteriore diminuzione del livello di potenzialità ed infatti si parla

già di cellule multipotenti, caratteristica delle “cellule staminali somatiche”, adulte che descrive la capacità

di generare tutte le cellule del tessuto a cui appartengono.

Le cellule staminali somatiche sono cellule tessuto-specifiche, cioè che appartengono ad un certo tessuto.

Possono essere fetali o adulte ed in entrambi i casi si occupano di mantenere l’integrità del tessuto di

appartenenza. Le cellule staminali somatiche ed adulte possono non essere la stessa cosa, ma, anche se lo

fossero, nel contesto fetale vengono mantenute in uno stato proliferativo un pochino più spinto, mentre,

nell’adulto la proliferazione è leggermente più rallentata, sono più quiescenti. Ciò che si vuole

effettivamente dire è che la nicchia staminale fetale e la nicchia staminale adulta possono anche contenere

le stesse cellule, ma queste rispondono a stimoli diversi e quindi è difficile dire se veramente sono le stesse

cellule o se sono cellule diverse che cambiano comportamento a seconda del contesto fisiologico in cui si

trovano. Come abbiamo detto,

le cellule staminali

somatiche sono

tessuto-specifiche e

nei tessuti si trovano

in contesti ben definiti,

cioè sono contenuti in

“nicchie”. La presenza

di nicchie è stata

identificata in “tessuti

rinnovabili”, come la

pelle (più

precisamente nello

strato basale),

l’intestino (più

precisamente nella

parte più profonda,

dette cripte intestinali)

e nel midollo osseo

(qui le cellule staminali

si trovano sparse,

anche se si sono notate due o tre zone di addensamento cellulare, simili a nicchie staminali

ematopoietiche, vicine allo stroma). La caratteristica comune per queste nicchie è che si trovano tutte

molto in profondità nel

tessuto di appartenenza,

molto probabilmente per

una ragione di protezione del

compartimento staminale.

La nicchia staminale non è

sempre descrivibile come un

comparto strutturato, ma

può essere identificata come

una sorta di microarea di

concentrazione di elementi

biochimici che favoriscono

l’addensamento di cellule

staminali ed il loro

mantenimento.

Nonostante ciò è stato accettato dalla comunità scientifica con molta difficoltà, è vero anche che in “tessuti

perenni”, a rinnovo molto lento, sono state identificate cellule staminali contenute in nicchie. Un esempio è

dato dal sistema nervoso: esistono due nicchie staminali cerebrali; una nell’ippocampo, regione adibita alle

funzioni cognitive (ex. memoria), l’altra appena sotto ai ventricoli laterali, ossia quelle due cavità che

contengono il liquido cerebrospinale e che funzionano da ammortizzatori.

Queste due nicchie sono dette:

- ZONA SOTTOGRANULARE (SGZ), dell’ippocampo

- ZONA SOTTOVENTRICOLARE (SVZ), 2°-3° ventricolo encefalo

Infine dobbiamo tener bene presente il fatto che man mano che l’organismo si sviluppa c’è una

diminuzione del livello di potenzialità: si passa da totipotenzialità, a pluripotenzialità, a multipotenzialità ed

infine ad oligopotenzialità/unipotenzialità. Ma, anche, che in tutti questi passaggi di sviluppo le cellule

mantengono la capacità di automantenimento, definita dal “self-maintenance” (mantenimento di se stessa

e delle proprietà) e dal “self-renewal” (capacità di rigenerare se stessa).

CARATTERISTICHE FUNZIONALI

Parliamo ora delle due principali capacità/caratteristiche funzionali che descrivono le staminali e che

agiscono sotto il nome di “potenzialità proliferativa” e “potenzialità differenziativa”.

Tutte le proprietà delle cellule devono rimanere stabili nel tempo per definirle cellule staminali.

1. POTENZIALITÁ PROLIFERATIVA

La potenzialità proliferativa della cellula staminale è molto più elevata rispetto che in tutte le altre cellule.

Questa potenzialità deve rimanere stabile nel tempo, per tutta la durata di vita dell’organismo ed è

rapportata alla velocità, visto che in caso di necessità si ha bisogno di un aumentare la velocità di

proliferazione.

In generale, le cellule staminali, nei rispettivi tessuti sono quiescenti, ossia non si dividono quasi mai o

comunque pochissimo; infatti, quando si cerca una staminale in un tessuto, si cerca una cellula che

prolifera pochissimo in un determinato lasso di tempo. Spendono quindi molto tempo nello stadio G del

0

ciclo cellulare.

Questa quiescenza è anche da considerare come un fattore di protezione, soprattutto nell’organismo

adulto, poiché ogni divisione porta sempre con se un grosso rischio di mutazione, quindi è meglio che si

dividano il meno possibile e sempre secondo le necessità del tessuto.

Per proliferare le cellule staminali escono quindi dal loro stato di quiescenza ed attivandosi rientrano nel

ciclo cellulare, se stimolate a farlo grazie a segnali. Questo stato di attivazione può durare molto a lungo (ad

ex a seconda del danno subito) e durante questi periodi compiono moltissimi cicli di divisione, entrando in

senescenza molto dopo rispetto ad altri tipi cellulari in grado di proliferare.

I cicli di divisione sono scanditi da due tipi di divisione:

• Simmetrica – produzione di due cellule figlie uguali

• Asimmetrica – produzione di due cellule figlie non identiche (una staminale ed una diversa, magari

già con qualche marcatore di differenziamento espresso)

2. POTENZIALITÁDIFFERENZIATIVA

Anche questa potenzialità deve essere mantenuta stabile nel tempo, per tutta la durata della vita

dell’organismo.

Descrive il numero ed il tipo di cellule differenziate e mature che possono essere generate a partire da una

certa cellula.

Una cellula differenziata è una cellula che ha iniziato l’espressione di una determinata batteria genica e che

di lì a poco inizierà a possedere un certo corredo proteico, ma anche una certa morfologia, che la

porteranno ad essere terminalmente differenziata.

Una cellula staminale è una cellula indifferenziata, a prescindere che si trovi nel feto o nell’organismo

adulto, con elevata potenzialità differenziativa.È quindi in grado di differenziare. A partire dalle sue divisioni

si possono generare diversi tipi di cellule differenziate.

La potenzialità differenziativa delle cellule staminali è variabile e si divide in:

• Totipotente

• Pluripotente

• Multipotente

• Unipotente

Come abbiamo già detto, lo zigote è totipotente perchè origina cellule embrionali ed extraembrionali; la

cellula staminale embrionale è pluripotente perchè origina solo cellule embrionali; le cellule staminali

somatiche sono multipotenti perchè danno origine solo a cellule differenziate proprie del tessuto in cui

risiedono.

Inoltre, la potenzialità differenziativa e la potenzialità proliferativa diminuiscono man mano che l’organismo

si sviluppa e passa da totipotente a unipotente. Allo stadio iniziale di zigote il livello proliferativo richiesto è

molto elevato, idem per la velocità di proliferazione visto che si deve organizzare tutto un organismo

intero. Elevata è anche la potenzialità differenziativa nello zigote.

Grazie a queste due potenzialità (proliferativa e differenziativa) le cellule staminali sono in grado di fare

automantenimento e garantire il mantenimento dell’omeostasi ed integrità tissutale negli organismi

pluricellulari, per tutta la vita dell’organismo. Queste potenzialità descrivono quindi la staminalità.

Precisiamo che l’automantenimento è costituito da:

• self-maintenance – stabilità delle stesse cellule staminali e delle loro proprietà nel tempo

• self-renewal – fa parte del self-maintenance ed è la capacità proliferativa della staminale finalizzata

al mantenimento del pool di se stessa (anche se differenzia non depaupera il pool di origine, ma si

auto rinnova e nel contempo fa differenziamento)

Ricordiamo comunque che la definizione di cellula staminale è necessariamente legata al tipo di organismo

ed al contesto in cui la cellula si trova. Tasso di differenziazione e tasso di proliferazione dipendono dalla

necessità del tessuto in cui si trovano e questo descrive la flessibilità nell’attuazione delle diverse proprietà

funzionali delle cellule staminali.

La nicchia aiuta infatti a preservare le due potenzialità delle staminali ed è formata anche da cellule non

staminali che condizionano le staminali e le loro funzioni.

OMEOSTASI TISSUTALE E RUOLO FISIOLOGICO DELLE CELLULE STAMINALI

SOMATICHE ADULTE

Funzionalmente quindi le proprietà funzionali rendono possibile:

AUTOMANTENIMENTO –

a. self-maintenance; è la capacità di mantenimento del compartimento

staminale e delle loro proprietà stabili nel tempo. Ne fa parte anche il self-renewal, ossia

l’autorinnovamento, che rappresenta la capacità proliferativa della staminale finalizzata al

mantenimento del pool di se stessa stabile nel tempo (anche se differenzia non depaupera il pool di

origine, ma si autorinnova e nel contempo fa differenziamento).

OMEOSTASI TISSUTALE –

b. è la capacità delle staminali di mantenere il tessuto di cui fanno

parte; quindi di differenziare in fenotipi che compongono quel determinato tessuto. Più

precisamente devono generare tutte le genealogie cellulari proprie di quel tessuto e dei vari

compartimenti cellulari, a seconda della complessità del tessuto. Esistono quindi dei modelli di

gerarchie cellulari per l’omeostasi tissutale, i quali possono essere più o meno complessi (più sale il

numero di fenotipi cellulari presenti nel tessuto e più queste gerarchie sono complesse).

Un esempio di gerarchia cellulare è quella del sistema emopoietico (detto anche sistema ematopoietico).

Il sistema emopoietico è il sistema per la generazione del sangue. È un tessuto molto attivo e continuo, con

ricambio anche abbastanza veloce.

A monte di tutti i fenotipi cellulari del sistema emopoietico che si originano c’è la cellula staminale, che

risiede nella nicchia staminale. Poi si ha una serie di passaggi molto complessi caratterizzati dalla

formazione di progenitori più o meno immaturi ed infine si giunge alla formazione di una serie di cellule

differenziate. Tra i fenotipi che si originano distinguiamo:

• cellule NK

• cellule T (linfociti T)

• cellule B (linfociti B)

• cellule dendritiche

• monociti

• neutrofili

• eosinofili

• basofili

• eritrociti

La complessità dei fenotipi da originare riflette la complessità della nicchia staminale. Per quanto riguarda i