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Neurotrasmettitori aminoacidici

Appunti di psicofarmacologia sui Neurotrasmettitori aminoacidici basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Mele dell’università degli Studi La Sapienza - Uniroma1, facoltà di Scienze matematiche fisiche e naturali. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Psicofarmacologia docente Prof. A. Mele

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sull’effetto di inibizione sul trasportatore vescicolare della dopamina (effetto finale: riduzione livelli

dopaminergici). Poiché si sa che l’anfetamina ha come effetto la riduzione dell’attività motoria, è

ragionevole pensare che questo effetto sia mediato dal sistema dopaminergico. (erroreeeeee!!!)

Come si potrebbe dimostrare questo sperimentalmente?

Risposta: con un knock-out …. Con il knock out però, nonostante la somministrazione di

anfetamina non induce un aumento della dopamina, ha come effetto un aumento dei livelli basali

dell’attività motoria, quindi la scelta è troppo radicale. Un modo semplice, a questo punto, è quello

di somministrare un antagonista: si somministra l’anfetamina e un suo antagonista e si osservano se

gli effetti sull’attività motoria si modificano; e in effetti ciò che si osserva è proprio un blocco

dell’azione dell’anfetamina sulla riduzione dell’attività motoria.

2)Il secondo grafico raffigura l’azione dell’MK-801, che ricordiamo, come la fenilciclidina, essere

un antagonista non competitivo del recettore NMDA; vediamo dal grafico che ha lo stesso effetto

sull’attività motoria dell’anfetamina. Anche se agisce su un sistema diverso, ma ha lo stesso effetto

dell’anfetamina, è logico pensare abbia delle ripercussioni anche sul sistema dopaminergico, dal

momento che la dopamina costituisce il neuro stimolatore della locomozione.

Per provare ciò, somministriamo

un antagonista dopaminergico,

come l’ Haloparidolo, che è un

antipsicotico, antagonista dei

recettori D2. Questo grafico è il

risultato di un esperimento in cui

si valuta l’effetto della

somministrazione della

fencilidina (PCP) insieme

all’Halocaridolo sull’attività

motoria. Entrambi i farmaci sono

stati somministrati attraverso una

sostanza veicolo. Il nero

rappresenta il controllo (salina), il blu rappresenta il veicolo per la fenciclidina(che rappresenta

il gruppo di controllo per l’attività della fenilciclidina), tutti gli altri rappresentano i veicoli per

la fenilciclidina somministrata insieme a dosi crescenti di Haloparidolo. Gli animali

somministrati solo con fenilciclidina presentano un’attività motoria molto alta, quelli con la

dose più bassa di Haloparidolo+ fenilciclidina hanno un’attività comparabile. Gli animali

somministrati con dosi più alte di Halocaridolo (0,1 mg/Kg) presentano un’evidente riduzione

dell’attività motoria, che è ancora più bassa negli animali somministrati con la dose più alta di

Halocaridolo (o,3 mg/Kg). Questo effetto ci suggerisce che la PCP (e l’MK) e l’Halocaridolo

competono per lo stesso sito ed agiscono entrambi sul sistema dopaminergico. Da questo grafico

è inoltre evidente come l’Halocaridolo riduca sensibilmente l’attività motoria, cosìcchè può

essere utilizzato come sedativo per gli animali.

Nel grafico in alto vengono mostrati i risultati di tre parametri diversi, attività locomotoria,

stereotipia e atassia di stessi animali somministrati con diverse dosi di fenciclidina. Invece di

misurare l’attività motoria in cm percorsi, i risultati sono mostrati con una scala di Rate, in cui 0

corrisponde ad attività nulla, 5 al massimo dell’attività. Si assegna, quindi, ad ogni gruppo di

animali, un punteggio di attività motoria in base al massimo punteggio che gli animali mostrano

per ogni dose di fenciclidina.

Per l’attività locomotoria si nota che l’andamento è a campana; l’attività motoria aumenta per

dosi crescenti, ma diminuisce man mano si aumenta la dose (la dose più efficace con maggior

numero di animali che mostrano il punteggio massimo per l’attività motoria, 4, è di 5 mg/Kg),

quindi non c’è saturazione dell’effetto.

Per la stereotipia il punteggio massimo (5) è con dosi di fenciclidina di 12,5.

Per l’atassia la dose più efficace (punteggio massimo 4) è 15.

Il grafico mostra 3 punti principali.

- che effetti diversi dello stesso farmaco hanno curve dose-risposta diverse;

- che non tutti gli effetti vanno a saturazione;

- che c’è un esclusione degli effetti, nel senso che un animale atassico difficilmente effettuerà

attività locomotoria o stereotipia.

Quindi il PCP agisce su sistemi diversi con efficacia diversa; i casi in cui manca l’effetto del

farmaco (punteggio 0), quindi,

non sono dovuti a mancanza di

efficacia del farmaco, ma alla

competizione tra differenti

output comportamentali. Tutto

questo per dimostrare come la

PCP esercita i suoi effetti

agendo anche sul sistema

dopaminergico.

Un altro metodo a questo

proposito potrebbe essere

quello di depletere il sistema

dopaminergico, sottraendo

dopamina al cervello tramite ad

esempio lesione chimica con 6-

OHDA; questo sistema devrebbe avere i lvantaggio di non andare ad alterare l’attività spontanea

del sistema dopaminergico.

L’anfetamina o il PCP inducono un inversione di questo effetto, ovvero della riduzione di

attività motoria indotta da 6-OHDA, mentre la caffeina no. Da ciò si può dedurre che la caffeina

non agisce sul sistema dopaminergico; guardando i risultati della caffeina, inoltre, si nota come,

nonostante lesione del del sitema dopaminergico con 6-OHDA, la 6-OHDA non induce

riduzione dell’attività motoria spontanea, portando a concludere che il sistema dopaminergico

non agisce sull’attività motoria.

Effetti psicologici riportati dopo assunzione di PCP

- Alterazioni dell’immagine corporea

- Sentimenti di isolamento/solitudine

- Sonnolenza ed apatia

- Negativismo/ostilità

- Euforia

- Stati ipnagonici (sogno).

Proprio perché induce questi effetti psicologici, la PCP è utilizzata come modello farmacologico

di schizofrenia. Dall’immagine a sinistra

possiamo vedere, in

base alle dosi

somministrate, a quali

siti si lega la PCP e

quali effetti clinici

induce ogni dose.

EAA Plasticità La figura mostra

l’attivazione con uno

stimolo tetanico di

collaterali di Schaffer. Le

stimolazioni sono state

effettuate a diverse

frequenze: a 50 Hz per

o,5 s otteniamo un

potenziamento di queste

cellule e un ritorno ai

livelli basali; aumentando il valore a 100 Hz otteniamo un attivazione stabile delle cellule post-

sinaptiche. Questo effetto può essere bloccato somministrando AP5, che è un antagonista dei

recettori NMDA.

EAA Plasticità-meccanismi LTP

Il modello prevede con un singolo stimolo il rilascio di Glu e l’attivazione di AMPA; con uno

stimolo tetanico, invece, prevede che si abbia un rilascio sostenuto di Glu che attiva AMPA e

anche NMDA, con conseguente sblocco dal Magnesio e ingresso intracellulare di calcio; il

calcio andrà ad innsecare tutti i meccanismi trasduzionali (trascrizione,

traduzione,fosforilazione recettori ecc.) che serviranno a indurre plasticità strutturale.

Da qui l’ipotesi che questi recettori siano importanti per la memoria. Questo assunto nasce dal

presupposto che la possibilità di mantenere in memoria delle informazioni stabili, dopo un

singolo stimolo, sia mediata da un attivazione cellulare stabile e da cambiamenti strutturali; da

qui, semplificando, si deduce che la plasticità (LTP) è un evento alla base della memoria

La stretegia più semplice per provare che l’LTP sia alla

base della memoria è andare ad agire sui recettori

NMDA. Questo è un task di riconoscimento degli

oggetti, in cui l’animale deve riconoscere due oggetti, e

dopo che uno dei due oggetti viene cambiato, si misura il

tempo

di

riconoscimento dei due

oggetti.

Effetti della

somminstrazione di salina o di

MK sulla memoria in questo

task; MK è un antagonista non

competitivo dei recettori

NMDA, che abbiamo visto passa

la b.ematoencefalica e per questo

motivo è più utilizzato di AP-5 o di altre sostanze.

Vediamo che la somministrazione di MK, che induce il blocco dei recettori NMDA, inibisce il

riconoscimento a sia a breve termine che a lungo termine degli oggetti.

Hippocampal CA3 NMDA receptors in spatial memory

Morris test, per la memoria spaziale. I parametri valutati sono, durante l’apprendimento, la

latenza a raggiungere la piattaforma, e durante la fase di test, il tempo trascorso nel quadrante

dov’era presente la piattaforma.

La somministrazione di MK-801 induce deficit in questo task; induce blocco dei recettori

NMDA ed agisce negativamente sia sulla memoria oggettuale che su quella spaziale.

Il knock out per il recettore NMDA o per

una subunità del recettore NMDA, in

particolare per GluR1 che è quella

costitutiva, non mostra LTP.

Gli stessi knock out sottoposti a test di

memoria spaziale sono perfettamente in

grado di trovare la piattaforma; non hanno

LTP, ma hanno la memoria intatta.

Da qui si deduce che l’LTP in questo caso NON è ALLA BASE DELLA MEMORIA e che,

quindi, ci sono diverse forme di plasticità nel cervello, fra cui lo stesso LTP, che possono essere

alla base delle memoria.

L’LTP è importante perchè ha permesso attraverso stimolazione ad alta frequenza di fibre

recettoriali(100 Hz) di destrutturare tutti i processi molecolari alla base della memoria, ma NON

è LA MEMORIA STESSA.


PAGINE

13

PESO

7.63 MB

AUTORE

ludide

PUBBLICATO

7 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in neurobiologia
SSD:
Docente: Mele Andrea
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher ludide di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Psicofarmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università La Sapienza - Uniroma1 o del prof Mele Andrea.

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