Neurotrasmettitori aminoacidici

Psicofarmacologia e neurotrasmettitori amminoacidici

Glu e aspartato, eccitatori / GABA, inibitorio

Un po' di storia:

Si misurano alti livelli di glu nel cervello ('54). Neurotrasmettitore a livello delle giunzioni neuromuscolari di gambero ('59). Solo negli anni '60 Curtis, che lavorava con un elettofisiologo, effettuò delle somministrazioni elettroforetiche di Glu in alcuni preparati e quello che vide fu una forte componente eccitatoria. Il problema che notò era la mancanza di stereo selettività per L-Glu o per D-Glu, e la conclusione che trasse fu che il Glu non era un neurotrasmettitore, e l'attività sinaptica non era dovuta al rilascio di neurotrasmettitore. Oggi ovviamente si sa che non è così, sappiamo che il Glu funziona come neurotrasmettitore e si sa che tutti questi amminoacidi come il Glu non hanno elevata stereo selettività nei confronti dei recettori per il Glu.

EAA sintesi

2 vie biosintetiche per il GLU:

• Transamminazione dell'alfa chetoglutarato ad opera dell'alanina amminotranferasi.
• Quella più utilizzata nel cervello è la conversione da glutammina a glutammato ad opera della glutamminasi.

Il glutammato può essere riconvertito a glutammina dalla glutammina sintetasi. La glia ha un ruolo fondamentale nella sintesi del GLU. Il glu viene immagazzinato nelle vescicole nel terminale glutammaergico; una volta rilasciato viene riassorbito sia dalla cellula gliale che dal neurone. Nelle cellule gliali il glu viene ritrasformato a glutammina (la glutammina è essenzialmente una sostanza inattiva e viene depositata all'interno delle cellule gliali). Esistono diversi trasportatori per il glu, le cellule gliali inoltre esprimono diversi recettori per il glu. La glutamminasi invece è localizzata soprattutto a livello dei terminali neuronali.

Modello rilascio-assorbimento GLU

Il glu viene rilasciato, riassorbito attraverso trasportatori specifici dalla glia, convertito in glutammina, che non ha assolutamente alcun effetto sul neurone post-sinaptico, quindi può essere tranquillamente rilasciata a livello perisinaptico, riassorbita poi al livello del neurone, riconvertita a glutammato, riassorbita nelle vescicole e pronto per essere rilasciato. La ragione di tutto questo è misteriosa, però il sistema così funziona; la cosa interessante è che modulando l'attività delle cellule gliali possiamo modulare il rilascio glutammatergico.

EAA immagazzinamento

Trasportatori vescicolari:

Glu 1 - Glu 2, hanno localizzazioni complementari a livello cerebrale. Il 2 è più abbondante a livello corticale e ippocampale, l'altro nel talamo. Questa diversa localizzazione consente, utilizzando farmaci specifici, di poter manipolare le concentrazioni di glu in un'area specifica piuttosto che in altre.

EAA il riassorbimento

Trasportatori di membrana:

Sia sulle cellule gliali che sui neuroni. Glu1, 2, 3 in immagine, ma in realtà i trasportatori sono 5, poiché Glu 4 e Glu 5 hanno una localizzazione altamente specifica: il primo sulle c. di Purkinje, il secondo sulle cellule retiniche. Glu 1,2,3, sono abbastanza distribuiti uniformemente: 1,2 sono soprattutto gliali, il 3 è soprattutto neuronale. Si differenziano per diverse caratteristiche: dipendenza ionica, localizzazione cellulare (glia o neuroni), localizzazione neuroanatomica, specificità per il substrato. Alterazioni di queste molecole possono dare informazioni sulla funzionalità del sistema coinvolto. L'interpretazione dello stato funzionale di un sistema sulla base di una singola molecola come un recettore non è semplice, però facendo riferimento per esempio al trasportatore delle monoammine, si vede che facendo un knock-out ci troviamo una riduzione dei livelli recettoriali da cui deriva da un malfunzionamento del sistema. In definitiva, questi costituiscono dei marcatori che possono essere utilizzati per darci indicazioni della funzionalità di un sistema. In particolare in alcune patologie, come il morbo di Alzheimer, è stata riscontrata un'alterazione del numero dei trasportatori sull'immagine. Questo dato può darci informazioni sia di tipo strutturale, in quanto pazienti affetti da AD presentano un minor numero di terminali glutammatergici, che funzionale, in quanto nelle cellule che presentano un minor numero di terminali sinaptici diminuisce il re-uptake del glu e vi è di conseguenza una riduzione dei trasportatori.

EAA neuroanatomia

Vie glutammatergiche

• È molto difficile poter marcare vie glutammatergiche, soprattutto quelle dell'aspartato e del glutammato, che sono neurotrasmettitori endogeni aminoacidici, molecole molto piccole, per i quali è molto difficile trovare un marcatore adatto; l'identificazione di queste vie avviene perciò marcando i recettori o i trasportatori. Non vi è quindi una mappa completa di queste vie.
• Generalizzando, si può dire che la maggior parte delle vie efferenti dalla corteccia sono in gran parte glutammatergiche.

EAA recettori

Si distinguono 4 classi di recettori ionotropici (AMPA, NMDA, KAINATO e DELTA), di cui AMPA, NMDA e KAINATO sono i più studiati, e 3 classi di recettori metabotropici che vedremo in seguito. Ciascun recettore è un tetramero costituito da diverse subunità, denominate secondo nomenclatura più vecchia e alcune più recenti.

EAA recettori ionotropici non-NMDA

Dal punto di vista farmacologico, non esistono farmaci che distinguano i recettori AMPA dai KAINATO, cosicché questi vengono classificati come recettori non-NMDA, mentre viene più semplice distinguere farmacologicamente queste due classi di recettori dai recettori NMDA, ottenendo una suddivisione dei recettori glutammatergici in recettori non-NMDA e recettori NMDA. Recettori non-NMDA: sono tetrameri composti, gli AMPA da 4 diverse possibili subunità, i KAINATO dall'interazione di 5 diverse possibili subunità. Sono recettori che mediano la trasmissione veloce, centrale nei fenomeni di attivazione e disattivazione. Sono permabili generalmente al potassio.