Neuropsicologia - fondamenti anatomo fisiologici dell'attività mentale

Capitolo 2 – Il neurone e le cellule gliali

Coloranti importanti:

• Colorante di Nissl (Corpo di Nissl), non si vedono nella loro completezza;
• Colorante di Golgi, si vedono nella loro completezza (corpo cellulare, assoni e dendriti).

I neuriti dei vari neuroni non sono uniti fra loro ma comunicano per contatto. Quindi il neurone è l’unità fondamentale del cervello.

Teoria del neurone

Quando un neurone fa sinapsi con un’altra cellula si dice che la innerva, o fornisce l’innervazione.

Il citoplasma del terminale assonico è diverso dal citoplasma assonico per le seguenti caratteristiche:

• Non ci sono microtubuli;
• Sono presenti vescicole sinaptiche;
• La superficie interna della membrana è densa di proteine elevate;
• Presenza di molti mitocondri richiesta d’energia.

Trasmissione sinaptica

Passaggio dell’informazione presso la sinapsi da un neurone ad un altro. Il citoplasma dendritico è simile a quello assonico. Steward scoprì che a volte i poliribosomi sono presenti appena sotto una spina, ciò vuol dire che la trasmissione sinaptica può dirigere la sintesi proteica locale.

Classificazioni dei neuroni

• Numero dei neuriti: 1 = unipolare, 2 = bipolare, 3 o più = multipolare
• Dendriti: variano in base alla zona del cervello. Es: nella corteccia cerebrale abbiamo le cellule piramidali e cellule stellate. Se i dendriti hanno delle spine allora sono detti spinosi altrimenti sono detti non spinosi. Nella corteccia le cellule piramidali sono tutte spinosi, quelle stellate possono esserlo oppure no.
• Connessioni: I neuroni che hanno neuriti sulla superficie del corpo (pelle o retina) sono detti neuroni sensoriali primari. Neuroni che hanno connessioni con i muscoli e comandano i movimenti sono detti motoneuroni. Neuroni che hanno connessioni solo con altri neuroni sono detti interneuroni.
• Lunghezza dell’assone: Neuroni che hanno assoni lunghi che vanno da una parte all’altra del cervello sono detti neuroni del I tipo del Golgi (es: cellule piramidali). Neuroni che hanno assoni corti che non vanno molto al di là del corpo cellulare sono detti neuroni del II tipo del Golgi (es: cellule stellate).
• Neurotrasmettitori: I neuroni possono essere classificati in base ai neurotrasmettitori che rilasciano. Ad es. gli interneuroni rilasciano acetilcolina presso la sinapsi, per questo motivo sono detti colinergici.

La glia

Gli astrociti:

• Regolazione del contenuto chimico dello spazio extracellulare;
• Rimozione attraverso speciali proteine, dei neurotrasmettitori rilasciati nello spazio intersinaptico;
• Controllo della concentrazione extracellulare di sostanze che possono interferire con le attività del neurone (es: ioni potassio);
• Possiedono recettori dei neurotrasmettitori.

L’oligodendroglia e le cellule di Schwann rivestono l’assone attraverso strati di membrana, la mielina, che si avvolge a spirale all’assone (guaina mielinica). La guaina si interrompe periodicamente lasciando scoperte parti dell’assone. Queste zone sono chiamate nodi di Ranvier.

La mielina serve a far propagare più rapidamente l’impulso nervoso lungo l’assone.

Cellule ependimali: Rivestimento dei ventricoli all’interno del cervello. Hanno anche un ruolo nel determinare la direzione della migrazione durante lo sviluppo cerebrale.

Microglia: Funzionano come fagociti per eliminare residui di glia e neuroni morti o in via di degenerazione.

Capitolo 3 – La membrana del neurone a riposo

Citosol e fluido extracellulare

H₂O + Ioni: L’acqua è una molecola polare, buon solvente, con legami covalenti polari.

Ioni

Atomi o molecole con carica elettrica netta:

• Cationi: carica positiva
• Anioni: carica negativa

Le sostanze polari sono idrofile. Le sostanze non polari sono idrofobe, es i lipidi.

Canale ionico

Proteine che attraversano la membrana. Un canale in base alle caratteristiche delle subunità (gruppi R e dimensioni del poro) può essere permeabile solo ad alcuni ioni (K⁺, Na⁺).

Variabilità all’accesso o dipendenza

I canali con queste proprietà possono aprirsi o chiudersi in base a cambiamenti nel microambiente locale della membrana.

Pompe ioniche: Enzimi che usano l’energia derivata dall’idrolisi dell’ATP per trasportare determinati ioni attraverso la membrana.

Diffusione

Movimento di ioni da una regione ad alta concentrazione ad una a bassa concentrazione. La differenza di concentrazione viene detta gradiente di concentrazione.

Lo scambio di ioni attraverso la membrana per diffusione necessita:

• Presenza di canali ionici permeabili
• Presenza di gradiente di concentrazione

Catodo e anodo

• Anodo: Polo positivo perché attira gli anioni
• Catodo: Polo negativo perché attira i cationi

Corrente elettrica

Quantità di cariche elettriche in movimento. Il simbolo è I e si misura in AMP (Ampère).

Potenziale elettrico

Voltaggio, differenza di carica fra anodo e catodo, se la differenza aumenta, fluisce più corrente. Il simbolo è V e si misura in Volt.

Conduttanza elettrica

Misura della facilità con cui una carica elettrica può migrare da un punto all’altro (Simbolo g, si misura in S, Siemens).

Resistenza elettrica

Misura della difficoltà con cui può migrare una carica elettrica (simbolo R, si misura in Ω, Ohm, R= 1/g).

Legge di Ohm

I=g*V

Potenziale di membrana

Vm, può essere a riposo o no. Quando il neurone non genera impulsi il suo interno è elettricamente negativo rispetto all’esterno. Questa differenza fissa viene detta Potenziale di membrana = -65mV.

Potenziale di equilibrio ionico

Differenza di potenziale elettrico che equilibra esattamente un gradiente di concentrazione ionica.

Forza di conduzione ionica

Vm – Eion

Pompa sodio – potassio

È un enzima che idrolizza ATP (energia, circa il 70% della quantità usata dal cervello) in presenza di Na⁺ all’interno della cellula. Funziona contro il gradiente di concentrazione.

Pompa del calcio

Enzima che trasporta attivamente Ca²⁺ fuori dal citoplasma attraverso la membrana cellulare.

Il potenziale di equilibrio per uno ione, non è altro che il potenziale di membrana risultante qualora la membrana sia selettivamente permeabile a quello ione.

Depolarizzazione

Cambiamento del potenziale di membrana dal normale valore a riposo (-65mV) a un valore meno negativo. L’incremento di Potassio (K⁺) extracellulare depolarizza i neuroni.

Capitolo 4 – Il potenziale d’azione

Generazione di un potenziale d’azione

Come si genera un potenziale d’azione? Es: Una puntina penetra nel piede. La membrana delle fibre nervose viene messa in tensione, i canali permeabili al Na⁺ si aprono. La membrana con l’ingresso degli Na⁺ si depolarizza (il citosol diventa meno negativo). Se questo raggiunge un livello critico (soglia), si genera il potenziale d’azione. Se il livello soglia non viene raggiunto nel neurone non succede niente.

Nei potenziali d’azione multipli la frequenza di scarica dipende dall’intensità della corrente depolarizzante. Se arriva al livello soglia, si ha circa 1 potenziale al secondo (1Hz), se aumentiamo oltre allora ne abbiamo circa 50 al secondo (50 Hz). La frequenza massima è di circa 1000 Hz.

Una volta che un potenziale d’azione è iniziato, non è possibile cominciarne un altro per circa 1 ms. Questo periodo di tempo è detto periodo refrattario assoluto. Per molti ms dopo questo periodo è difficile iniziare un potenziale d’azione, la quantità di corrente richiesta per depolarizzare il neurone fino alla soglia è più alta. Questo periodo (in cui è più difficile iniziare un potenziale d’azione) viene detto periodo refrattario relativo.

La depolarizzazione della cellula durante il potenziale d’azione è causata dall’entrata di ioni sodio attraverso la membrana, la ripolarizzazione è dovuta all’uscita di ioni potassio.

Canale voltaggio-dipendente selettivo per il sodio

È una proteina che forma un poro nella membrana altamente selettivo per gli ioni Na⁺. Questo poro si apre e si chiude in base ai cambiamenti del potenziale elettrico della membrana.

I canali possono essere bloccati da delle tossine: es TTX, oppure aperti anche a sproposito: es: Batracotossina.

Canale voltaggio-dipendente selettivo per il potassio

Si aprono quando la membrana è depolarizzata e permettono la fuoriuscita degli ioni K⁺. Si aprono in ritardo, dopo circa 1 msec rispetto a quelli per il sodio. Servono a ristabilire il potenziale di membrana (rettificatore del ritardo). Sono formati da 4 subunità unite a formare il poro. Sono sensibili ai cambiamenti del campo elettrico attraverso la membrana.

Combinazione ortodromica

Il potenziale d’azione si propaga in tutte e due le direzioni dell’assone. Se la propagazione avviene nella direzione contraria (sperimentalmente) viene detta antidromica.

La velocità di conduzione del potenziale d’azione aumenta con l’aumentare del diametro dell’assone. Il potenziale d’azione salta da un nodo di Ranvier ad un altro. La conduzione saltatoria: la guaina mielinica dell’assone aumenta la velocità di propagazione.

Capitolo 5 – La trasmissione sinaptica

Sinapsi elettriche

Avvengono nelle giunzioni comunicanti. Attraverso pori chiamati connessioni (formati da 6 subunità di proteine chiamate connessine), che lasciano passare le correnti ioniche dal citoplasma di una cellula ad un’altra. Le cellule connesse tra loro tramite le giunzioni comunicanti sono dette elettrotonicamente accoppiate. Sono trasmissioni veloci e sicure. Sono la maggior parte delle sinapsi.

Sinapsi chimiche

Lo spazio intersinaptico è quella fessura che separa la membrana presinaptica da quella postsinaptica. La porzione presinaptica della sinapsi (di solito un terminale assonico) è detta elemento presinaptico.

Vescicole sinaptiche: Nel terminale sono quelle che contengono il neurotrasmettitore. Vescicole di dimensioni maggiori, sono dette anche vescicole a nucleo denso e scuro per le proteine che contengono.

Specializzazioni di membrana: Accumuli di proteine adiacenti alle membrane e inseriti su entrambi i versanti della fessura sinaptica.

Zone attive: Siti del rilascio del neurotrasmettitore (a forma di piramide).

Densità postsinaptica: Proteina che attraversa la zona densa della membrana postsinaptica. Contiene i recettori per il neurotrasmettitore, che convertono il segnale chimico in segnale intracellulare.

Tipi di sinapsi

• Sinapsi assodendritica: La membrana postsinaptica si trova su un dendrite.
• Sinapsi assosomatica: La membrana postsinaptica si trova sul corpo cellulare.
• Sinapsi assoassonica: La membrana postsinaptica si trova su un altro assone.
• Sinapsi dendrodendritiche: Sinapsi che avvengono tra dendriti.

Sinapsi del I tipo Gray

Le specializzazioni di membrana sono più dense sul lato postsinaptico (asimmetriche) – eccitatorie.

Sinapsi del II tipo Gray

Le specializzazioni di membrana hanno uno spessore simile (simmetriche) – inibitorie.

Giunzione neuromuscolare

Sinapsi chimiche tra gli assoni dei motoneuroni del midollo spinale e dei muscoli scheletrici. Sinapsi molto grande. La membrana postsinaptica si chiama placca motrice, contiene delle piccole pieghe, allineate con le zone attive del terminale presinaptico, dove sono presenti i recettori per il neurotrasmettitore.

Neurotrasmettitori

• Aminoacidi: Piccole molecole organiche con un atomo di azoto. Vengono incorporate e poi rilasciate dalle vescicole sinaptiche.
• Amine: Possono coesistere in uno stesso terminale assonico.
• Peptidi: Grandi molecole incorporate e rilasciate dai granuli secretori.

Neuroni diversi rilasciano nel cervello neurotrasmettitori diversi. La trasmissione sinaptica veloce, nella maggior parte delle sinapsi del SNC, è mediata dagli aminoacidi glutammato (Glu), acido gamma-aminobutirrico (GABA) e glicina (Gly). L’amina acetilcolina (ACh) media la trasmissione sinaptica veloce nelle giunzioni neuromuscolari.

Trasportatori

Sono proteine che hanno il compito di concentrare i neurotrasmettitori all’interno delle vescicole (amine e aminoacidi). Per i peptidi i meccanismi sono diversi. Nel RE rugoso viene sintetizzato il peptide che poi viene scisso nell’apparato del Golgi per andare a costituire il NT attivo. I granuli secretori gemmano nel Golgi e mediante trasporto assoplasmatico vengono portati al terminale assonico.

Rilascio del neurotrasmettitore

Il rilascio del neurotrasmettitore è attivato dall’arrivo di un potenziale d’azione nel terminale assonico. La depolarizzazione della membrana provoca l’apertura dei canali per il calcio voltaggio-dipendenti. Gli ioni Ca²⁺ hanno una forte tendenza ad entrare all’interno della cellula. L’innalzamento della [Ca²⁺]_i è il segnale che causa il rilascio del NT da parte delle vescicole, che liberano il loro contenuto attraverso un processo detto esocitosi. La membrana della vescicola si fonde con quella presinaptica nella zona attiva, e il contenuto viene riversato nello spazio intersinaptico. La membrana delle vescicole viene poi recuperata per endocitosi e riempita nuovamente di neurotrasmettitore. Per quanto riguarda i peptidi, anch’essi vengono rilasciati dai granuli a causa dell’innalzamento della [Ca²⁺]_i, ma non nella zona attiva. Serve un treno di PdA per innescare l’apertura dei canali, il processo è molto più lento che per le vescicole.

Recettori

Il NT si lega ai recettori presenti sulla membrana postsinaptica. Esistono più di 100 recettori diversi che si possono dividere in due grandi categorie:

• Canali ionici trasmettitore-dipendenti: Sono formati da 5 subunità unite a formare un poro. Le molecole del NT si legano alle proteine recettrici incastonate nella membrana postsinaptica. Non appena il NT si lega a siti specifici il poro si apre. Sono meno selettivi dei voltaggio-dipendenti. Se passa Na⁺ si ha la depolarizzazione della cellula postsinaptica, determinata dal rilascio presinaptico del NT, generando un potenziale postsinaptico eccitatorio (PPSE). Es: Canali Ach-dipendenti e Glutammato-dipendenti.
• Recettori accoppiati alla proteina G (recettori metabotropici): Le proteine recettrici attivano le proteine G che possono muoversi lungo la faccia intracellulare della membrana postsinaptica. Le proteine G attivano le proteine "effettori" che possono essere: Canali ionici Proteina G dipendenti o enzimi che sintetizzano molecole secondi messaggeri che si diffondono lontano nel citosol. Se passa Cl^- si ha iperpolarizzazione e un potenziale postsinaptico inibitorio (PPSI). Es: Canali Glicina-GABA-Dipendenti.

Autorecettori: Sono presenti nella membrana presinaptica e sono sensibili al NT rilasciato dal terminale presinaptico. Solitamente accoppiati alle proteine G che promuovono la produzione di secondo messaggero. Inibiscono il rilascio e la sintesi del NT per ridurre la sua liberazione quando la sua concentrazione nello spazio intersinaptico diventa troppo elevata.

Eliminazione del neurotrasmettitore

Il NT viene eliminato dalla fessura sinaptica in vari modi: per diffusione, distruzione enzimatica nel terminale o nella fessura stessa, riassorbimento da parte di speciali proteine nel terminale, o viene distrutto enzimaticamente o viene riaccorpato nelle vescicole.

Neurofarmacologia

• Inibitori: Inibiscono il normale funzionamento di proteine coinvolte nella trasmissione sinaptica. Si legano al recettore e bloccano l’azione del trasmettitore. Es: Gas nervino.
• Recettori-antagonisti: Si legano ai recettori, simulando l’azione del NT. Es: Nicotina attiva i canali ACh dipendenti.
• Recettori-agonisti: Recettori ACh nicotinici.

Da molteplici input chimici ed elettrici il neurone produce un unico output: i potenziali d’azione. Questa trasformazione viene detta computazione neurale. La risposta postsinaptica più semplice è l’apertura di un canale trasmettitore-dipendente, la corrente entrante attraverso questo canale depolarizza la membrana postsinaptica (il numero dei canali dipende dalla quantità di NT che viene liberato).

L’unità elementare di NT rilasciato è uguale al contenuto di una singola vescicola sinaptica, viene detta quanto. Il minipotenziale postsinaptico è la risposta postsinaptica alla liberazione spontanea di NT. L’ampiezza del PPSE causato dal PdA presinaptico è un multiplo intero del “mini”.

Analisi quantica

Metodo per confrontare l’ampiezza del potenziale postsinaptico mini con quella del potenziale indotto. Viene utilizzata per determinare quante vescicole rilasciano NT durante la normale trasmissione sinaptica. Es: Giunzione neuromuscolare = 200 vescicole. PPSE di circa 40mV. Sinapsi SNC = 1 singola vescicola. PPSE di pochi mV.

Sommazione dei PPSE

La maggior parte dei neuroni esegue computazioni sofisticate, che richiedono che i PPSE siano sommati tra loro per produrre una depolarizzazione postsinaptica significativa. Integrazione dei PPSE, la forma più semplice è la sommazione dei PPSE:

• Temporale: Sono sommati insieme i PPSE generati dalla stessa sinapsi in rapida successione temporale (entro 1-15 msec uno dall’altro).
• Spaziale: Sono sommati i PPSE provenienti simultaneamente da molte sinapsi sullo stesso dendrite.