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Siamo andati a studiare la memoria motoria: il soggetto aveva la mano coperta e

guardava un video e doveva raggiungere un target; ruotando il target di 30° senza dirlo al

soggetto, vedevamo come si adattava:

- L’ adattamento è l’angolo di inizio del movimento

- La curvatura è l’angolo finale

Sono due parametri che ci indicano come il soggetto si adegua al cambiamento, e

abbiamo visto che pazienti con Parkinson imparano bene la correzione con la mano

dominante ma l’informazione non passa da un emisfero all’altro, per cui un movimento

realizzato ad esempio con la mano destra non si realizza nello stesso modo nella mano

sinistra. Questo è dovuto a una ritenzione di informazione nella stria nigro striatale.

L’attività dopaminergica serve quindi per il trasferimento interemisferico.

2°video:

Descrizione del paziente: la paziente è quella del primo video, ora sorride, non trema più,

è meno rigida, più veloce e precisa nei movimenti (movimento più fluido e veloce non

cade quando viene spinta), cammina normalmente e muove il braccio sinistro mentre il

destro meno (infatti nel Parkinson è caratteristica l’ asimmetria).

In questo caso non abbiamo somministrato L-dopa, farmaco d’eccellenza per la malattia di

Parkinson, o altri farmaci, si è impiantato un elettrodo nel subtalamo che stimola

eccitando, quindi bilanciando e potenziando la via iperdiretta. Attivando il subtalamo si

agisce sulla via iperdiretta che inibisce il GPi che così inibisce il talamo. In pratica, con

questo sistema tipico della Sistem oscillators theory, sfruttiamo la frequenza di scarica dei

nuclei coinvolti nel circuito. Ad esempio stimolando a 130 Hz, andando sovrappormi a

circuiti con frequenza più bassa o mettendo in risonanza altri circuiti, si è visto che in

pazienti affetti da malattia di Parkinson o distonia, si migliora il cammino poichè mi

sovrappongo a circuiti con frequenza più alta che danno rigidità e che si istaura in caso di

carenza di dopamina che accentua l’attività del circuito dello striato.

Supereccitando la via diretta si ha un’attivazione del subtalamo a fronte di una

degenerazione della sostanza nigra; in pratica si ha una sorta di compensazione.

Attraverso la connessione dei circuiti e stimolandoli con frequenze diverse si possono

ovviare ai vari problemi del Parkinson.

3° video:

Descrizione del paziente: bambina con postura estremamente distorta, non riesce a

raddrizzarsi, deambula anche se male, non ha problemi di equilibrio ma la cosa più

evidente è la postura fissa della schiena associata con una componente mobile si ha

quindi una contrazione muscolare volontaria con movimenti a volte involontari

(contrazione tonico/clonica).

Diagnosi: il problema è un eccesso di movimento per cui vi è una riduzione del ”freno”

con lesioni nigro-striatali, in pratica si ha un’aberrante attività striatale con aumento

della via diretta. Ciò determina un’aberrante plasticità corticale che dà la sintomatologia

variegata mobile-fissa tipica della distonia che è già estremamente invalidante nei 62

bambini di 9-10 anni. La distonia è caratterizzata dà da ridotta attività del GPi sul

subtalamo che porta a una sintomatologia molto invalidante, progressiva e generalizzata.

4° video:

Descrizione del paziente: Stessa bambina del caso precedente, la postura ora è normale,

la schiena è dritta e il cammino è normale. Si evidenziano le batterie della stimolazione

cerebrale profonda impiantato nel GPi. Il miglioramento dei sintomi si evidenzia dopo

6-12 mesi perché deve ripristinarsi la corretta informazione motoria corticale.

5°video:

Descrizione del paziente: Il paziente ha un tremore, soprattutto alla mano sinistra.

Rispetto al caso della signora affetta dalla malattia di Parkinson, che aveva un tremore a

riposo, qui si ha un tremore d’azione, cioè durante il movimento. Questi pazienti non

riescono più a mangiare e a bere da soli.

Diagnosi: il problema è in partenza o in uscita. In questo caso a livello talamico, e la

patologia che caratterizza tali sintomi è il tremore essenziale.

Per ridurre i sintomi anche qui si ricorre ancora all’impianto di un elettrodo per la

stimolazione cerebrale profonda ad attività inibitoria, talvolta preceduta da un’attività

lesionale.

6° video:

Descrizione del paziente: Il paziente fatica a muoversi, la sua mano destra è contratta,

trema e si muove con difficoltà. Questa sintomatologia è diversa da quella della signora

con la malattia di Parkinson (ipertono plastico) qui si ha un ipertono spastico (in questo

caso si ha un coinvolgimento corticale). Il tremore ha delle caratteristiche che lo

contraddistinguono quali frequenza, distribuzione e struttura, ad esempio il Parkinson ha

una frequenza di 7-9 Hz, presente a riposo e posturale è quindi una malattia cinetico-

rigida.

Diagnosi: il problema è un evento emorragico che coinvolge la porzione mesiale del

peduncolo cerebrale di sinistra, il fascicolo longitudinale mediale e in particolare la

sostanza nigra.:

- La lesione vascolare ha dato la sintomatologia spastica

- Mentre la lesione della sostanza nigra, con riduzione dei recettori dopaminergici,

ha dato i sintomatologia simil-Parkinson.

In pratica questo è un Parkinson traumatico/vascolare, dovuto ad un insulto vascolare. Il

tremore in questo caso è fluttuante, cioè presente solo in quelle attività in cui è coinvolto

solo il sistema adrenergico. Si ricordi che nel Parkinson durante il sonno non si hanno

tremori perché il sistema adrenergico si silenzia.

7°video:

Descrizione del paziente: la paziente non riesce a stare ferma, ha movimenti involontari

(discinesie), non segue i movimenti indicati con gli occhi e ha un decadimento cognitivo 63

importante per cui non riesce ad eseguire anche semplici movimenti indicati

dall’operatore. Inoltre durante la deambulazione si hanno vistosi sbandamenti.

Diagnosi: il problema è un eccesso di movimento, associato ad una rigidità assiale. È un

una probabile degenerazione progressiva dello striato con perdita della via diretta e

inibizione (degenerazione) del GPi. Questa è una malattia molto grave che porta alla

progressiva degenerazione di tutte le altre vie dei gangli della base e nelle fasi finali

diventa una malattia cinetico-rigida. Questa malattia è la Corea di Huntington.

8° video

Descrizione del paziente: paziente molto lento che deve guardare i movimenti fatti da altri

per eseguirli, fatica ad eseguire i movimenti che inoltre sono piuttosto rigidi e a scatti e

inoltre ha difficoltà a deambulare.

Diagnosi: c’è solo rallentamento motorio associato a difficoltà ad iniziare il movimento.

Non si riscontrano movimenti involontari o eccesso di movimento. Questi sintomi

porterebbero a pensare a talamo poco attivo o problemi alla corteccia o ancora a un

Parkinson, visto che non tutti i paziente affetti da tale malattia tremano o il talamo

potrebbe essere troppo inibito.

In realtà questo è un caso particolare di malattia psichiatrica, senza lesione a nessun

circuito, stava simulando i sintomi del Parkinson.

In un video successivo si vede la paziente che ha movimenti rapidi e coordinati e non ha

più bisogno di guardare gli altri per eseguire i movimenti, questi sono gli effetti di un

antipsicotico. 64

Barriera emato-liquorale

La circolazione ematica cerebrale ha due ingressi: carotidi e arterie vertebrali.

Il circolo di Willis permette una distribuzione del flusso maggiore su carotidi o vertebrali in

funzione di restringimenti determinati da patologie di vasi. Il doppio sistema in ingresso è

vantaggioso perché se uno dei vasi in ingresso si blocca la circolazione è garantita dal resto del

sistema.

La regolazione della pressione arteriosa nel cranio è efficacemente regolata attraverso i barocettori

in corrispondenza della biforcazioni delle carotidi.

La pressione di perfusione endocranica in qualsiasi situazione è mantenuta la più costante possibile,

a discapito di una sottrazione di volume ematico da altri distretti, soprattutto la vascolarizzazione

cutanea e la circolazione mesenterica sono distretti che possono essere chiusi per fornire più volume

ematico alle altre componenti.

I sistemi di controllo carotideo sono efficaci per mantenere costante il valore della pressione e sono

aiutati nella funzione anche da altri componenti sensoriali che sono i glomi carotidei. Mentre i

barocettori sono nella parete delle arterie e risentono della distensione o del rilasciamento, i glomi

carotidei misurano pO , pCO e pH.

2 2

In maniera immediata la detection di questi tre parametri è usata dal SNC per regolare il sistema

respiratorio. Il metabolismo delle cellule dei glomi è molto più alto delle altre cellule e il flusso di

sangue solitamente è molto alto → entra sangue arterioso ed esce sangue arterioso.

- Quando la pressione ematica scende sotto 160 mmHg il sangue in entrata ha flusso rallentato, le

cellule del glomo possono assumere ossigeno dal sangue più facilmente e il valore in uscita è

molto minore → in questo caso il segnale è destinato non più ai centri di controllo della

respirazione ma anche a quelli di controllo della P arteriosa, quindi ho incremento di frequenza e

forza di contrazione cardiaca e vasocostrizione.

- Quando la pressione va al di sotto di 40 mmHg, il ristagno di sangue nei vasi aumenta l’acidità e

si ha una risposta passiva del sistema venoso cerebrale che provoca innalzamento della pressione

fino a 300 mmHg.

Principio di Starling nel microcircolo: la quantità di fluido che viene filtrato nel microcircolo

dipende dalla regolazione delle pressioni idrauliche e colloidosmotiche nel capillare e

nell’interstizio.

La scatola cranica è un sistema chiuso, quindi le variazioni di volume extracellulare (es: edema)

determinano un aumento di pressione intracranica. Il sistema deve essere costruito in modo da avere

un flusso paravascolare liquido.

9

Solitamente / del liquido sono recuperati con il sistema venoso. Nel sistema periferico ci sono i

10

linfatici nel microcircolo e quindi questo piccolo accumulo segue una via diversa di ritorno al

circolo ematico attraverso il circolo linfatico → se la pressione aumenta, il fluido in eccesso viene

raccolto dal linfatico e torna al dotto toracico. 65

Il SNC non ha un sistema linfatico vero e proprio, ma le cellule gliali circostanti ai neuroni hanno

anche funzione di tipo linfatico e in questo modo garantirebbero una costanza del volume

extracellulare → glymphatic.

La pressione idraulica dell’interstizio è il risultato della fluttuazione delle altre pressioni →

dipende dall’efficienza di spinta e richiamo nei confronti del liquido. Per questo è una pressione

negativa, cioè risucchiante. Se il sistema diventa inefficace e si riempie di liquido, si mettono in

moto i linfatici che riassorbono l’eccesso.

Nel nostro organismo abbiamo due sistemi di fluidi: i fluidi intracellulari e quelli extracellulari. Le

membrane cellulari, che sono mezzi di filtrazione più o meno permeabili per le sostanze, vanno a

costituire un limite tra i due liquidi, da cui la capacità di segregare un metabolismo (quello

cellulare), il che porta alla differenziazione delle composizioni dei due fluidi.

3 componenti liquide nel SNC:

- Fluido extracellulare

- Fluidi contenuti nel sistema cardiovascolare

- Vi sono spazi vuoti nel cranio con liquido cerebrovascolare. Queste strutture sono dette

ventricoli (2 laterali, terzo ventricolo, quarto ventricolo). Dal quarto ventricolo il liquido va in

una struttura capiente che avvolge la superficie di cervello e midollo spinale → spazio

subaracnoideo, in continuità con le cavità ventricolari. Lo stesso liquido che vi fluisce ricopre

completamente la struttura di cervello e midollo spinale.

"

Punti di scambio:

- Esistono delle cellule, le cellule ependimali, nei ventricoli, che determinano il transfer di fluido

e di sostanze da e per il fluido extracellulare e fluido cerebro-rachidiano

- Poi ci sono dei sistemi di contatto tra sangue cerebrale e fluido extracellulare, una sorta di filtro

che corrisponde alla barriera emato-encefalica, che con la sua permeabilità molto selettiva va a

determinare la composizione del fluido extracellulare 66

- Barriera emato-liquorale: attraverso i plessi coroidei va a determinare la costituzione del

liquido cefalorachidiano

Per mantenere costante il volume del sistema, devono essere mantenuti i singoli volumi.

I due sistemi sono definiti “barriera” perché l’endotelio dei capillari in queste sedi non è molto

permissivo agli scambi in maniera spontanea passiva. Gli endoteli della barriera ematoencefalica e

ematoliquorale sono come colini a maglie rispettivamente molto sottili (BEE estremamente

selettivo) o un po’ più larghe (BEL fa passare più sostanze).

La protezione del cervello serve ad evitare il contatto con agenti patogeni.

Un altro ruolo della barriera è quello di non far passare verso il sistema circolatorio tutte quelle

sostanze utili per il cervello, ad esempio i neurotrasmettitori o i loro sottoprodotti che

implicherebbero alta attività metabolica per essere ricostituiti se persi nel sangue.

A livello anatomico al di sotto della scatola cranica si riconoscono 3 membrane:

- Dura madre: struttura connettivale rigida, romperla è difficile, membrana

più esterna

- Aracnoide: forma di tela di ragno con spazi e zone piene

- Pia madre: membrana delicata sulla superficie cerebrale

All’interno c’è uno spazio virtuale (spazio subaracnoideo) in cui fluisce il

liquido cefalorachidiano. Queste 3 membrane ricoprono completamente il

cervello ma anche tutto il midollo spinale.

Un elemento molto importante è il luogo di produzione del liquido

cefalorachidiano che viene identificato con i ventricoli cerebrali, camere del

cervello dove appunto viene prodotto il liquido. Ci sono due elementi, pari e simmetrici, paralleli e

laterali che si sviluppano dalla parte anteriore alla parte posteriore del cervello che sono i due corni

del primo ventricolo; questi elementi hanno una forma più o meno a C, lo si può vedere dalla

componente frontale fino alla componete occipitale poi temporale del sistema. Queste due cavità

sono parallele e confluiscono attraverso un canale in un altro ventricolo (il terzo) che rappresenta il

punto di congiunzione dei due coni ventricolari. Questo terzo ventricolo è in diretta continuità

attraverso un altro canale con il quarto ventricolo, e da questo parte la circolazione extracerebrale

del liquido. Ci sono poi delle valvole che permettono il passaggio del liquido che è passato nel terzo

e poi nel quarto ventricolo, attraverso l’acquedotto del Silvio, nello spazio aracnoideo i

cosiddetto spazi subdurali. Queste formazioni valvolari sono regolate da aspetti di tipo pressorio:

quando la pressione all’interno delle camere ventricolari aumenta, si apre la valvola ed il liquido

fuoriesce dalle componenti intracerebrali alle componenti extracerebrali. 67

Peso del cervello

Ci sono tre motivi per ridurre la componente di peso complessivo del cervello:

- Evitare la compressione

- Evitare lo schiacciamento sulla base

- Evitare che le forze che agiscono dall’esterno possano corrompere la struttura del cervello.

Il cervello è “appeso” alla scatola cranica per mezzo della falce cerebrale, e già questo limita la

tendenza del cervello a schiacciarsi contro la base cranica.

Il sistema del liquor è particolarmente efficace per ridurre la “massa” cerebrale, sfruttando il

principio di Archimede.

Peso del cervello in situ = Peso del cervello in aria · (1- Ps /Ps )

liquor tessuto

1500g x (1- 1.007/1.004)= circa 48g

Sostenere una massa di 50g e non 1500g è una bella differenza. La massa è ridotta, e questo è

importante soprattuto nei processi di tipo accelerativo, che possono agire anche sul cervello

all’interno della scatola cranica, devono tenere conto della massa del cervello. Se si immagina un

individuo che subisce una rapida accelerazione verso l’avanti (come in caso di frenata brusca), sul

cervello agisce una forza F=m·a che spinge contro la scatola cranica. Diminuire la massa ha un

effetto demoltiplicatore importante.

Un terzo motivo è sempre di natura fisica: se io applico una forza alla dura madre, essendoci un

liquido, questa forza verrà distribuita sulla superficie complessiva del cervello e la pressione verrà

attutita.

Produzione del liquor

Avviene a livello dei plessi corioidei: sono costituiti da epitelio secernente, con vari organuli e un

orletto a spazzola estremamente sviluppato. Sono in diretto contatto con il sistema vascolare

cerebrale e trasferiscono acqua e soluti tra sistema ematico e sistema del liquido cefalorachidiano.

Se si misura il flusso ematico si può vedere che è molto alto: 3 ml/g/min

⇒ si producono 0.2/0.5 ml/mil = 720 ml/dì.

Volume CSF: ~ 140 ml di cui:

23 ml ventricoli

117 ml spazi subaracnoidei

Rinnovo CSF: circa 4 volte al dì

Siccome il sistema non aumenta di volume quanto liquor viene prodotto, tanto ne viene riassorbito.

La composizione del liquido cefalorachidiano ha un contenuto in proteine estremamente basso; c’è

un problema con il tamponamento delle sostanze acide → una delle funzioni della BEL è fornire al

sistema una possibilità di sorpassare il deficit funzionale portando via le componenti acide del

liquor attraverso rinnovamento piuttosto che con il tamponamento.

Il liquor ha una circolazione che parte dai 2 ventricoli laterali, confluisce nella porzione terminale

dei due corni di Ammone e trasferisce il liquido nel III ventricolo, dal quale con l’acquedotto del

Silvio arriva al IV ventricolo (parete posteriore del tronco dell’encefalo). 68

Il contatto con le strutture del tronco encefalico

permette di esplicare una funzione del liquor.

Parte della sensibilità alla CO nei centri

2

respiratori del tronco dell’encefalo è mediata

dalla circolazione del liquor.

Nel IV ventricolo ci sono 2 forami di Luschka e

Magendie con cui il liquor passa negli spazi

subaracnoidei.

Per analizzare la composizione del liquor si fa un

prelievo in corrispondenza della colonna vertebrale lombare (puntura lombare).

Composizione del liquor

È assimilabile a un liquido extracellulare, simile al plasma.

La quantità di proteine sono circa 7 g/l per il plasma e molto più bassa

nel liquor.

Cellule dell’epitelio del plesso coroideo: giunzioni occludenti,

trasporto paracellulare solo per le componenti gassose che attraversano

la barriera senza ostacoli.

Il motore che genera la forza per il trasferimento

degli ioni è la pompa sodio/potassio in

corrispondenza della parete antiluminale (verso il

liquor). Questa pompa ha la funzione di trasportare

+ +

verso l’esterno 3 ioni Na e di trasportare 2 ioni K

nella cellula. Se si avvelena la pompa, tutto il

sistema di trasporto di sostanze ionizzate viene

bloccato nel sistema.

Trasporto di potassio fuori del liquor: la presenza di

+

K fuori provocherebbe una depolarizzazione delle

cellule, quindi c’è bisogno di ripulire l’eccesso di

potassio del liquor.

Per mantenere un equilibrio tra le componenti

ioniche, l’entrata del potassio e l’uscita del sodio

determinano un movimento di ioni attraverso la

parete luminale della cellula. Sono 3 sistemi di trasporto, o dei cotrasportatori o degli antiporti.

Nei plessi c’è anidrasi carbonica, che converte CO entrata spontaneamente in H CO quando

2 2 3

+ 3–

reagisce con H O. L’acido ionizza costituendo H e HCO . La CO quindi determina un aumento

2 2

dell’acidità che deve essere tamponato.

+

L’H viene immediatamente scambiato con il sangue, dove trova una quantità di proteine adeguata

per il tamponamento. 69

3–

Lo ione HCO invece è un buon tampone, viene riversato nel liquor per costituire una riserva di

tampone laddove le proteine sono basse.

Trasporti sul lato luminale:

- + –

Cotrasporto Na – Cl . Il sodio estruso nel liquor viene recuperato nella parte luminale. Il

cotrasporto del cloro è determinato dalla necessità di mantenere equilibrio elettrochimico.

- 3– –

Antiporto HCO – Cl . Lo ione bicarbonato va dal sangue verso la cellula, costituendone una

riserva alcalina, e viene fatto uscire il cloro che era entrato con il sodio.

- ⇒

+ + +

Antiporto H Na H va verso il sangue ed entra sodio.

Trasporti lato antiluminale - vengono immessi nel liquor:

- –

Cl

- 3–

HCO

Il sistema è calibrato in modo da ottenere un equilibrio costante.

Trasporto di farmaci nel liquido cerebrospinale

La barriera è molto poco permeabile a sostanze nel sangue circolante.

Antipirina: non potrebbe passare la barriera perché ha una solubilità bassa nello strato lipidico. Se si

acetila l’antipirina, il farmaco diventa più liposolubile e quindi è facilitato il passaggio nella

barriera.

Tutte le sostanze che hanno effetti centrali come ad esempio i sonniferi o gli anestetici sono stati

costruiti per avere elevata liposolubilità e attraversare facilmente il sistema.

Vie di eliminazione del liquido cerebrospinale

Il passaggio dal liquido cefalo-rachidiano (che è

segnato in giallo) al sistema venoso (che è segnato

in blu) avviene a livello delle strutture venose della

volta cranica attraverso le granulazioni del

Pacchioni. La presenza delle granulazioni del

Pacchioni va a determinare delle impronte sullo

scheletro osseo.

Le granulazioni del Pacchioni sono vere e proprie

valvole che funzionano quando il gradiente di

pressione fra un ambiente e l’altro diventa efficace

nel far passare il flusso dal sistema. La valvola è

normalmente chiusa; nel momento in cui la pressione del liquido cefalorachidiano aumenta e

raggiunge un livello sufficiente per aprire la granulazione di Pacchioni, il flusso di liquido cefalo-

rachidiano attraverso il seno venoso diventa positivo. Quindi è un flusso che dipende

sostanzialmente dai livelli pressori che esistono fra i due ambienti dello spazio subaracnoideo e del

sistema venoso. 70

La formazione del liquor è costante indipendentemente dal

valore pressorio nelle camere ventricolari. L’eliminazione

(riassorbimento nei seni venosi) invece è nulla quando la

pressione è inferiore a 70 mmHg, mentre aumenta quando

la pressione tende ad aumentare. C’è un punto di equilibrio

fra le due curve che stabilisce il valore normale di pressione

quando la quantità di produzione e riassorbimento sono di

valore identico.

Può accadere che il riassorbimento non sia adeguato alla

produzione. In questo caso ho una compressione delle strutture cellulari nervose. Accumulo

anomalo di liquor in un bambino → trasformazione della scatola cranica che tende ad allargarsi

perché le suture del cranio non sono ancora formate completamente idrocefalo.

Barriera ematoencefalica

È ancora più restrittiva della BEL.

È stata scoperta per caso attraverso esperimenti di

perfusione di coloranti in animali da laboratorio → tripan

blu nel topo. Il colorante viene fissato in tutti i tessuti ma

non penetra nel cervello.

Funzioni della barriera:

- Mantiene un ambiente stabile, regolando la

composizione del fluido extracellulare nel cervello

- Protegge i neuroni dai neurotrasmettitori circolanti (Na

e Glu)

- Preclude il passaggio di molti agenti neurotossici contenuti negli alimenti

- Regola l’ingresso di farmaci e composti endogeni. Alcol e cannabis passano la barriera.

- Controlla l’infiltrazione cellulare, prevenendo l’adesione piastrinica e l’attivazione dei sistemi

di coagulazione, e regolando l’ingresso di leucociti durante la risposta immunitaria ed uno stato

infiammatorio.

- Ha un ruolo importante durante le situazioni patologiche: cellule endoteliali, cellule della glia e

macrofagi perivascolari possono essere

direttamente coinvolti nella risposta neuro-

immune

Zone senza barriera:

- IV ventricolo → possibilità di controllo sulle

strutture di controllo pressorio, respiratorio…

- Ghiandola pineale e ipofisi → secrezione

ormonale, necessitano di una

vascolarizzazione particolare 71

- Organi subcommissurali

- Organi subfornicali

- Area postrema posteriore

In tutti questi elementi e in particolare nell’area postrema, la mancanza della barriera emato-

encefalica determina scambi facilitati dal sangue verso il cervello e dal cervello verso il sangue.

Sotto all’area postrema sono presenti le zone di controllo del respiro e l’assenza di barriera emato-

encefalica viene correlata con la capacità di facilitare gli scambi in questa zona che dev’essere

estremamente sensibile alle variazioni di pH.

Studi sul canguro Wallaby

Lo studio della barriera emato-encefalica è stato fatto in maniera specifica su un canguro la cui

barriera emato-encefalica si forma più tardi nel tempo.

Nel grafico si vede il diagramma del completamento della

barriera emato-encefalica rispetto al momento della nascita;

già prima della metà della gravidanza la barriera dell’uomo è

totalmente formata: nel feto che sta crescendo gli scambi che

avvengono fra sangue materno e sangue fetale hanno anche

una barriera rispetto all’encefalo del bambino.

Il momento di chiusura della barriera nella pecora, nel

porcellino d’india, nel maiale precede ancora la nascita.

Nel gatto e nel ratto, invece, la chiusura della barriera emato-

encefalica è postnascita: questo espone queste categorie di animali ad una facilità nell’avere contatti

con il mondo esterno; tutti gli aspetti di tipo infettivo che determinano una forte percentuale di

morte post-natale in questi animali sono da attribuire alla mancanza di barriera.

Nella parte più a destra del grafico si vede che la barriera emato-encefalica del Wallaby è

estremamente lenta nella sua formazione e ci vogliono circa 27 giorni di tempo dopo la nascita per

avere una chiusura completa → resta una finestra estremamente ampia (circa un mese) per

analizzare che cosa succede in un animale in assenza di barriera. Per questo il Wallaby è stato scelto

come modello animale per lo studio della funzionalità della barriera.

Rapporto tra astrociti e capillari

cerebrali

C’è un rapporto stretto tra cellule della glia

e strutture neuronali, che ha fatto

inizialmente pensare che la barriera fosse

costituita dai prolungamenti delle cellule

della glia che avvolgono sia i neuroni sia i

capillari.

Non è così! La BEE è costituita da un

complesso sistema cellulare: 72

- Cellule endoteliali, strettamente connesse fra loro con giunzioni

occludenti e prive di fenestrature, che formano la parete dei capillari

cerebrali

- Una membrana basilare continua, circondata da periciti, e una

guaina formata dai piedi terminali degli astrociti gliali

Tight junction → Addirittura le cellule si fondono tra loro nelle zone

occludenti.

Le giunzioni strette sono caratterizzate dalla presenza di alcune proteine (la vinculina e

la caderina), che determinano un’unione delle due componenti della membrana

cellulare in maniera estremamente forte e vincolante. Questo fa sì che il passaggio di

sostanze attraverso la zona paracellulare (fra la membrana cellulare e la membrana

cellulare affiancata) sia estremamente difficoltoso.

Esperimenti: inietto ai due lati, se si inietta un colorante all’interno del capillare la

perossidasi di rafano rimane nel capillare e non percola nelle zone di transizione. Se

inietto nel SN non c’è fuoriuscita nella zona delle giunzioni strette.

Modificazioni della permeabilità della barriera

Sostanze che alterano la funzione della barriera:

- Bradikinina, istamina, serotonina, glutamato

- ATP, ADP, AMP

- Adenosina, fattore di attivazione delle piastrine (PAF)

- Fosfolipasi A2, acido arachidonico, prostaglandine, leukotrieni

- Interleukine: IL-1, IL-1, IL-6

- Tumour necrosis factor (TNF), le proteine che inibiscono i macrofagi (MIP1 e MIP2)

- Il polipeptide C3a-desArg, derivato dal complemento

- Radicali liberi, ossido nitrico

Sostanze che migliorano la funzione della barriera:

- Steroidi, elevate quantità di AMP ciclico, adrenomedullina e sostanze noradrenergiche

Rottura della barriera ematoencefalica

Farmaco ETH1001 disgrega la barriera → quando viene iniettato c’è un’immediata caduta della

• resistenza del capillare che indica un incremento della permeabilità.

Soggetto con tumore: voglio rompere la BEE per introdurre farmaci. Somministro uno zucchero a

• concentrazione elevata, creo uno shock osmotico nella barriera e tutte le aree che prima nn erano

in contatto con il territorio vascolare mostrano poi una permeabilità.

Lo shock osmotico può essere graduato → permette un’apertura temporanea.

Applicazione di campi magnetici

• Trojan horse: sono molecole combinate ai farmaci che permettono l’infiltrazione delle sostanze

• attraverso la barriera. 73

Trasporti attraverso la

barriera ematoencefalica

- Ci sono alcune particelle che

possono, grazie alla loro solubilità,

passare attraverso le tight junctions

- Diffusione passiva: gas e sostanze

altamente liposolubili. Questo tipo

di diffusione dipende direttamente

dal gradiente a cavallo

dell’endotelio, dalle dimensioni

della molecola e dal grado di

ionizzazione

- Proteine trasportatrici specifiche: glucosio, entra in quantità dipendente dalla concentrazione del

trasportatore. Cotrasporto: sostanze ionizzate e aminoacidi.

- Transcitosi: mediata da recettore o per inglobamento in membrana

- Azione metabolica della barriera: alcune sostanze entrano nella cellula endoteliale, vengono

metabolizzate e la nuova sostanza che si forma può essere trasferita nelle strutture cerebrali.

Mantenimento del pH +

La barriera è totalmente impermeabile agli ioni H → il

SNC necessita dell’informazione sull’acidità dell’ambiente

per regolare le modificazioni di acidità o alcalinità di

origine metabolica.

C’è un problema legato alla capacità di segnalare a livello

centrale, dove avviene la regolazione del pH: nella zona del

ponte, in cui sono contenuti i centri respiratori e soprattutto

il centro regolatore del respiro, c’è un’area chemosensibile

+

capace di riconoscere alcune sostanze (come l’H ). Da

questa zona chemosensibile centrale dipende l’analisi della

concentrazione dell’acidità del sangue e la stima della

variazione dell’acidità (nel senso dell’aumento o della

diminuzione, dell’acidosi o dell’alcalosi) di tipo metabolico.

La quantità di CO nel sangue può essere vista come acidità

2

di tipo respiratorio, passa nella BEE per diffusione passiva, 3– +

trova anidrasi carbonica nella struttura interstiziale, si forma HCO e H .

+

In funzione della quantità di H prodotto nello spazio interstiziale il centro respiratorio manda un

+

segnale per modulare l’attività respiratoria. Se ho molta CO nel sangue, ho molti H nel sistema e

2

questo innalzamento dell’acidità provoca uno stimolo all’incremento di ritmo e profondità della

respirazione → elimino CO .

2 74

Sostanze ionizzate

C’è una pompa sodio-potassio nel lato

antiluminale, l’unica differenza è che il trasporto

delle componenti di sodio e bicarbonato è legato

ad cotrasporti e antiporti:

– 3–

Cl con HCO

• + +

Na vs H

Il sodio quindi può entrare o con l’antiporto o

con un canale non convenzionale perché non è

sensibile a tetrodotossina.

+

Viene controllata la concentrazione di K nel liquido interstiziale e c’è produzione di sostanze

tampone che vengono riversate nell’interstizio.

Liposolubilità e attraversamento della barriera

L’esame del rapporto di liposolubilità indica quanto

una sostanza può passare bene attraverso la barriera

ematoencefalica. Queste sostanze sono raggruppate in

3 zone del grafico:

- Sostanze che passano molto bene: es. diazepam

antidepresivo, nicotina, etanolo, eroina…

- Sostanze che passano molto male la barriera: es.

penicillina, non può essere utilizzata ad esempio

nelle encefaliti perché non può raggiungere il focus

di infezione.

- Sostanze come L-DOPA e glucosio hanno una ⇒

buona presenza nella barriera ma hanno un basso coefficiente di partizione olio-acqua hanno

trasportatori specifici, come anche gli amminoacidi essenziali

Trasportatori specifici

Oltre al glucosio, (che utilizza

GLUT 1 sia sulla membrana

luminale che su quella antiluminale)

ci sono dei trasportatori specifici

per gli amminoacidi essenziali.

Possiamo distinguere le componenti

amminoacidiche in tre popolazioni:

- Amminoacidi neutri con ⇒

ramificazioni o catene cicliche

trasportatore L 75

- ⇒

Glicina e amminoacidi neutri con catene corte o catene polari trasportatore A

- ⇒

Amminoacidi specifici (alanina, serina e cisteina – presentano il complesso ASC-)

trasportatore ASC

In questo caso sono trasporti attivi e trasporti facilitati, sono dei trasporti di tipo saturabile perché

dipendono dalla concentrazione del trasportatore. Possono essere sodio-indipendenti (trasportatore

L) o sodio-dipendenti (trasportatore A e ASC). Quindi ogni amminoacido ha un canale di trasporto

differenziato.

Avviene anche un cotrasporto delle sostanze aminoacidiche, ad esempio la glicina può essere

accoppiata al sodio → sono dei cotrasporti limitati dalla concentrazione di altre sostanze. Se il sodio

è in quantità bassa c’è una downregolazione del trasporto di glicina.

Funzione metabolica

La L-DOPA è un farmaco usato per la cura del morbo di

Parkinson. Può passare liberamente sia la membrana

luminale sia la antiluminale, ma la quantità deve essere

regolata. Per questo motivo all’interno della struttura ci

sono enzimi che degradano la L-DOPA e la trasformano

in dopamina.

Quando aumenta la concentrazione di L-DOPA

all’interno della cellula, questa sostanza viene quindi

trasformata in dopamina, che può uscire dal cervello ma

non vi può rientrare. A sua volta la dopamina viene

trasformata dalla monoaminoossidasi in un composto

acetilato ed eliminata dalla membrana.

Quindi quella quota di L-DOPA che viene trasformata in dopamina non ha più capacità di essere

introdotta nel cervello e metabolizzata in quanto tale.

Patologie correlate alla barriera ematoencefalica

- -

Trasporto del glucosio Megaloencefalia

- -

Glucopenia cerebrale Sindrome di Down

- -

Segni e sintomi ipoglicemici in Trasporto dei virus

-

normoglicemia Localizzazione encefalica dell’HIV

- -

Stupore Trasporto di aminoacidi neutri

- -

Tossicità da aspirina Encefalopatia epatica

- -

Trasporto dell’insulina Iperfenilalaninemia

- -

Edema cerebrale nella chetoacidosi Efficacia terapeutica di a-metildopa, a-

diabetica metilparatirosina, L-dopa

- -

Obesità (per inibizione del centro della Trasporto dei precursori della sostanza

sazietà) amiloide

- -

Trasporto di IGF Malattia di Alzheimer 76

Controllo della pressione arteriosa

Il circolo è formato da circoli distrettuali; il flusso nei vari distretti deve essere mantenuto il più

costante possibile. Il circolo mesenterico e cutaneo possono modificare il loro flusso in certe

condizioni. Es: controllo temperatura corporea, si può aprire o chiudere il circolo cutaneo con

vasodilatazione o vasocostrizione per disperdere o trattenere calore.

L’unico circolo distrettuale a flusso sempre costante è quello cerebrale.

Nel sistema circolatorio ci sono 3 elementi che generano la pressione arteriosa:

- Pressione di propulsione

Dipende dalla forza di contrazione del cuore. Il sistema circolatorio può essere visto come una

serie di tubi e una siringa, la forza di contrazione del cuore è la pressione esercitata sulla siringa.

In una prima fase c’è una contrazione isovolumetrica perché la valvola aortica è chiusa. A circa

80 mmHg la valvola aortica si apre, la contrazione del cuore prosegue nel tempo con un aumento

di pressione fino a circa 120 mmHg e poi c’è il rilasciamento con la caduta di pressione e la

chiusura della valvola. Questo fa sì che nel tubo a valle si crei una pressione oscillatoria. Il

mantenimento di un flusso costante sia in sistole sia in diastole è possibile grazie all’elasticità dei

vasi. Nella diastole la forza che sostiene il flusso è quella della tensione elastica dei vasi che

erano stati tesi nella sistole.

Regolazione orto/para simpatica: un’iperattività ortosimpatica migliora la forza di contrazione,

mentre il parasimpatico ne riduce la forza.

Legge di Starling: la quantità di sangue espulsa da un ventricolo è proporzionale alla quantità di

sangue contenuta nel ventricolo stesso. Se aumenta il riempimento, aumenta la forza di

contrazione del cuore non per effetto del controllo nervoso ma per la curva tensione-lunghezza di

contrazione del ventricolo.

- Pressione di riempimento

Indica lo stato di riempimento del letto vascolare. Per misurarla bisogna arrestare la pompa

temporaneamente, lasciare che le pressioni si distribuiscano equamente all'interno del letto e

vedere il rapporto tra il volume del letto vascolare e il volume del liquido contenuto all'interno,

quindi del sangue. La pressione di riempimento dipende dal rapporto tra il volume di sangue e il

volume dell’albero circolatorio.

Esiste una curva della gittata cardiaca che corrisponde alla curva del ritorno venoso, la quale ha

un andamento a caduta → a 0 mmHg ho circa 5 l di gittata cardiaca e la gittata si annulla per un

valore pressorio pari alla pressione di riempimento del sistema cardiovascolare.

A cuore fermo, quando si sono ristabilite le pressioni, c'è una pressione di circa 14 mmHg, che

indica lo stato di riempimento del sistema. Il sistema è sicuramente pieno perché se volume del

contenitore e volume del contenuto fossero identici, la pressione di riempimento sarebbe unitaria.

I fattori che possono modulare la pressione di riempimento vanno attribuiti a variazioni del

volume del contenuto (es: trasfusione, emorragia…) e a fattori che dipendono dal volume del

contenitore. Il simpatico e parasimpatico possono modulare le PRU e quindi il diametro vasale.

Quando si parla di volume del sangue bisogna ricordare che il volume di acqua extracellulare è

regolato dall’apporto e dall’eliminazione di acqua; è il rene che decide quanta acqua trattenere 77

nel corpo grazie a processi che avvengono a livello dell’ansa di Henle e del dotto collettore in cui

avviene il riassorbimento facoltativo (ormone antidiuretico).

Il volume dei liquidi è generalmente mantenuto costante.

- Pressione idrostatica

Noi siamo animali a sviluppo verticale, esiste la pressione idrostatica che dipende dalla colonna

di liquido sottoposta alla forza gravità. Passando da sdraiato (clinostatismo) a ortostatismo

cambiano le pressioni e i volumi soprattutto negli arti inferiori → 0.5 l di sangue vanno nelle

parti declivi e questo trasferimento di volume determina modificazioni della pressione.

La gittata cardiaca dipende dal valore pressorio, che si oppone all’eiezione del sangue.

" La pressione di propulsione rappresenta un punto di regolazione importante: in base alla

regolazione della pompa cardiaca il sistema risponde in modo differente. Essendo il cuore una

pompa che dipende dal riempimento venoso, ritorno venoso e gittata cardiaca devono essere

regolati insieme per mantenere costante la quantità di sangue.

- Inotropia positiva: aumenta la forza di contrazione

- Inotropia negativa: diminuisce la frequenza di contrazione

- Cronotropia positiva: aumenta la frequenza di contrazione

- Cronotropia negativa: diminuisce la frequenza di contrazione

Grafico che mette in relazione tutti i parametri di cui bisogna tenere conto per regolare il parametro

finale, la pressione arteriosa. Il valor medio è 100 mmHg in un soggetto normale.

Dipende dal prodotto della GC per le RPT (resistenze periferiche totali).

La gittata è data dal prodotto del volume d’eiezione per la frequenza cardiaca.

Le RPT dipendono dal raggio arteriolare (controllo nervoso) e dalla viscosità del sangue

(presenza delle emazie nel sangue stesso → se aumentano o diminuiscono per policitemia o

anemia la viscosità del sangue cambia). 78

Una riduzione della

viscosità influenza la

velocità del flusso,

quindi un soggetto

anemico ha una buona

quantità di flusso

turbolento e questo

porta via energia.

Il volume d’eiezione è

determinato dalla

quantità di sangue nel

cuore alla fine della

diastole → riempimento

ventricolare passivo e

attivo. Ci sono circa 120

ml di sangue alla fine

della diastole e l’eiezione

con una GC di 5l/min è stimata a 70-75 ml per 70 bpm.

La pressione ventricolare influenza il volume telediastolico ventricolare. Quando le valvole

atrioventricolari si aprono, la pressione del ventricolo si uniforma con l’atrio che contiene sangue

entrato passivamente. Alla fine della contrazione sono rimasti circa 50 ml di sangue (volume

residuo). In funzione del ritorno venoso si ha il valore della pressione atriale, stimabile intorno

a 0 mmHg. Tutti i fattori che determinano un rialzo di questa pressione determinano un’influenza

sul ritorno venoso. Il ritorno è determinato da un ∆P fra periferia e atrio. Se l’atrio è a P=0 la

pressione di riempimento è sufficiente a portare sangue al cuore, se aumenta la P entra meno

sangue. Se la pressione diventa minore di 0, facilita il ritorno venoso funzionando come un

risucchio che richiama sangue al cuore.

La pressione venosa è dipendenza diretta di:

Volume ematico, quindi del liquido extracellulare che dipende dall’assorbimento e

eliminazione di acqua.

L’altro fattore che può influenzare la pressione venosa è la pompa muscolare → quando

siamo in piedi il ∆P dai piedi verso al cuore lotta contro la forza di gravità perché:

- Ci sono le valvole nelle vene degli arti inferiori e oltre a garantire l’afflusso unidirezionale

spezza la colonna che preme sulle parti declivi.

- La posizione anatomica delle strutture vascolari venose nelle vicinanze del muscolo sfrutta

la contrazione muscolare come pompa accessorie per facilitare il ritorno venoso al cuore.

Oltre alla pompa muscolare la pressione venosa è anche determinata dai movimenti

respiratori, che fanno cambiare la pressione nella cassa toracica. In inspirazione la pressione

è più negativa, facilitando il flusso di aria verso il polmone. Nella cassa toracica scorrono i

grossi vasi tra cui le due vene cave. Quando la pressione aumenta in espirazione le vene cave

79

vengono compresse e il sangue si arresta nel decorso verso il cuore. Quando la pressione

diminuisce in inspirazione, il sangue viene aspirato per via della dilatazione delle vene cave.

Con la respirazione cambia anche la pressione intra-addominale in senso alternato → nella

fase inspiratoria aumenta la pressione intra-addominale poiché il diaframma si abbassa e

preme contro i visceri. Nell’addome passa la vena cava inferiore, per cui in fase inspiratoria si

trova un buon flusso nel torace (vena cava dilatata nel torace) ma il flusso dall’addome al

torace è fermato nel passaggio attraverso il diaframma (vena cava inferiore compressa

nell’addome). Tutte le manovre che determinano modificazioni del flusso addominale come la

manovra di Valsalva (↑ pressione intratoracica con espirazione forzata a bocca e naso chiuso)

determinano aumento di pressione sia in torace sia in addome e quindi rendono più difficile il

ritorno venoso.

Anche nel torchio addominale si compiono sforzi che aumentano la pressione.

Componente di controllo nervoso del sistema:

Simpatico: attivatore, agisce sulla forza di contrazione del cuore e sul raggio arteriolare con

vasocostrizione aumento della pressione.

C’è un’attivazione simpatica anche a livello delle vene, che determina vasocostrizione. Il

simpatico agisce anche sulla milza determinando la spremitura dell’organo.

Adrenalina plasmatica secreta ad esempio dalle ghiandole surrenali. Se c’è adrenalina

circolante (in stato di stress) questo incremento determina vasocostrizione, più forza di

contrazione del cuore e quindi aumento della pressione arteriosa.

Attività di tipo parasimpatico: agisce sulla frequenza cardiaca come riduttore, sull’attività

arteriolare determinando vasodilatazione; il calo del tono simpatico sul nodo del seno

diminuisce la forza di contrazione del cuore. + +

Controlli locali sul raggio arteriolare: O stimola vasocostrizione - K , CO e H , osmolarità,

2 2

metaboliti come NO (vasoilatazione periferica), agenti dannosi.

La temperatura corporea in aumento fa aumentare la frequenza.

L’ematocrito influenza la viscosità del sangue.

Farmaci β bloccanti → blocco i recettori β1 cardiaci (a volte anche i bronchiali → tosse secca nel

paziente per broncocostrizione). Questi farmaci modulano la frequenza cardiaca e in parte la forza

di contrazione del cuore. In quelli di ultima generazione c’è anche un’azione di vasodilatazione

periferica, per cui ci si aspetta un buon effetto di riduzione della pressione.

Tuttavia se si interviene su un parametro il sistema, che tende all’omeostasi, cerca di rispondere ad

esempio modificando la resistenza arteriolare o agendo sulla funzione renale.

Per questo la regolazione farmacologica della pressione arteriosa è molto difficile → bisogna

sempre usare farmaci in combinazione che possano agire su rene, SN e cuore.

La combinazione di farmaci (es: β bloccante + diuretico) è un approccio molto positivo, ma alcuni

farmaci hanno un’azione che diminuisce col tempo quindi bisogna continuare a cambiare il

farmaco. 80

Valori della pressione arteriosa

Il valore della pressione normale è stato definito dall’OMS come un

valore che deve approssimarsi a 70 mmHg di minima e 120 mmHg

di massima.

I valori di pressione diastolica sono accettati normali fra 70 e 90

mmHg.

I valori di pressione massima sono accettati fra 110 e 140 mmHg.

Le situazioni patologiche sono dette ipertensione o ipotensione.

La misura della pressione è fatta con lo sfigmomanometro → si

applica una pressione esterna al braccio sinistro con una pompetta e

la pressione nel manicotto è misurata con un manometro. Man mano

aumenta la pressione si arriva a equilibrare e poi superare la

pressione sistolica; mettendo il fonendoscopio sull’arteria brachiale

si sente che a 200 mmHg non ci sono suoni; si fa calare pian piano la

pressione e man mano che diminuisce raggiunge la Pmax del

soggetto → il valore è stabilito dal suono di uno schiocco per la rapida apertura e rapida chiusura

dell’arteria brachiale. Quando si raggiunge la pressione minima non si sente più il suono.

Unità di misura della pressione

Atmosfere (atm)

• Millimetri di mercurio (mmHg, o torr)

• Pascals (Pa) o più comunemente kiloPascals (kPa)

1 atm = 760 mmHg = 101.32 kPa

P = 100 mmHg = 0.13 atm = 13.33 kPa

La pressione arteriosa si modifica con l’età per via

dell’irrigidimento delle componenti elastiche dei

vasi, ci sono inoltre depositi di colesterolo sulle

arterie che ne riducono elasticità e diametro.

Oltre 50 anni c’è un naturale incremento della

P .

MAX

Regolazione della pressione

- Componenti nervose

- Componenti intrinseche vascolari

- Componenti renali

Il grafico riunisce le diverse componenti di controllo dividendole in 2 modalità: in ascisse è indicata

la velocità con cui i vari sistemi entrano in azione: ci sono alcune azioni che sono quasi istantanee,

si esplicano in termine di pochi/qualche decina di minuti; altre si esplicano in varie decine di minuti

o ore; altre ancora si esplicano in termini di giorni. 81

I colori diversi servono per distinguere le componenti

nervose (rosso), vascolari (verde), renale (blu). I tre

gruppi di azioni vedono i nervosi più rapidi, circolatori

intermedi e renale tradivo.

In ordinate è indicato il guadagno del sistema di

regolazione:

- È unitario se il segnale in ingresso è uguale a quello in

uscita.

- È un’amplificazione se il segnale in uscita è maggiore

dell’entrata

- È una perdita di guadagno se il segnale in uscita è

minore di quello in entrata.

L’entità del guadagno dei vari sistemi non è sempre

uguale:

Se si osserva il SN con le sue 3 diverse risposte (chemocettori, barocettori, risposta ischemica

• SNC), il guadagno varia tra 3 e 10 volte → è una risposta pronta, dà un buon tamponamento

dell’insulto pressorio ma tutti i 3 i casi indicano che la risposta tende a diminuire il guadagno in

minuti/ore. È quindi una risposta instabile nel tempo che interviene immediatamente ma non può

mantenere una regolazione costante.

I sistemi vasali sono: rilasciamento da stress, secrezione di renina e filtrazione capillare (legge di

• Starling, se aumenta la P è favorita la filtrazione al riassorbimento) → agiscono meno

immediatamente ma hanno una durata maggiore, sono risposte più stabili.

Il sistema renale interviene lentamente, dopo svariate ore, ma ha un guadagno infinito → l’azione

• è progressiva nel tempo e ripristina in maniera totale il valore della pressione arteriosa.

1. Sistema barocettivo

Stiramento dei barocettori nelle carotidi.

Fu descritto per la prima volta da Parry a fine '700, a proposito di una paziente gravida con forte

ipertensione. Toccandole il collo, schiacciando le carotidi, il valore della pressione tendeva a

diminuire. Parry fece quindi la prima associazione tra “qualcosa” che si trova nelle carotidi e un

metodo efficace per la regolazione della pressione.

La compressione in corrispondenza delle carotidi evoca un riflesso, il riflesso vagale, che va a

determinare un'azione del parasimpatico sul cuore. Quando si esegue questa manovra a un soggetto

normale, per un certo periodo la FC può rallentare o addirittura arrestarsi in maniera improvvisa; il

paziente va in arresto cardiaco, dopodiché il cuore ritorna a battere, con un forte abbassamento della

pressione. La manovra del massaggio carotideo deve essere eseguito solo da un lato, mai da

entrambi, altrimenti si rischia di determinare un arresto cardiaco. È comunque una manovra

efficace, ma deve essere eseguita in maniera accurata e transitoria, onde evitare danni. 82

Heymans → esperimento in cui usa un cane donatore di circolo e uno donatore di SNC in cui fa

circolazione crociata fra il corpo di un animale e la testa dell’altro.

Heymans iniettò l'adrenalina nel cane donatore e osservò cosa si modificava nel circolo

dell'accettore. Nel cane B, che riceve solo la componente vascolare dal donatore, si vede diminuita

FC, spiegata dal fatto che l'adrenalina dal circolo del cane A sia passata al cane B determinando una

diminuzione nella forza di contrazione e nella forza cardiaca.

Nel secondo esperimento nel cane B si tagliano i nervi che passano di fianco alle carotidi, nel collo,

e poi si inietta nuovamente adrenalina → la risposta di diminuzione della FC appare completamente

abolita. Heymans dedusse che devono esistere delle strutture all'interno dei vasi del collo capaci di

individuare le oscillazioni della pressione, e che la risposta conseguente all'insulto pressorio deve

passare in maniera forzata per fibre nervose discendenti che attraversano il collo.

In corrispondenza della biforcazione delle carotidi esistono strutture di tipo recettoriale che fanno

parte di due componenti diverse di controllo della pressione: da una parte ci sono i glomi carotidei

(che sono anche a livello dell’arco aortico), dall'altra parte i barocettori carotidei.

- I barocettori sono dei misuratori di pressione, sono situati nella muscolatura quindi all'interno

della tonaca media della parete del vaso, e rispondono a stiramenti della parete. Un aumento

della pressione agisce sulla parete della carotide, ne allarga il lume e stira la parete generando

una risposta di tipo ipotensivo.

Controllano la pressione in condizioni normali.

- Il glomo carotideo è una piccola struttura costituita da un gomitolo di vasi in corrispondenza

della carotide. Hanno una via d’ingresso e una via di uscita, entrambe arteriose. All'interno della

struttura vi sono cellule estremamente voraci di O , il cui metabolismo è di circa 7 volte

2

superiore alle cellule cerebrali. Se il sangue passasse lentamente all'interno del sistema, ne

uscirebbe completamente venoso. In realtà, per effetto della velocità molto elevata del flusso, il

sangue entra arterioso ed esce arterioso, serve quindi a misurare la differenza di pressione

parziale di O tra il sangue in entrata e il sangue in uscita. Normalmente entra sangue arterioso

2

con una pressione parziale di circa 95-100 mmHg ed esce sangue arterioso con una pressione

parziale di 94.99 mmHg il glomo misura che non c'è differenza artero-venosa di O .

2

Se noi abbassiamo la pressione, il flusso all'interno del glomo sarà più basso e le cellule dei

glomi misurano una differenza artero-venosa

più alta del normale, da 95 a 93. Il glomo può

essere allora una misura di allerta delle

variazioni della PA. Non sono utili in termini

assoluti per il controllo della pressione, ma lo

diventano per generare una risposta

compensatoria in situazioni particolari.

I sistemi nervosi afferenti da questi due recettori

convergono nel nervo vago (nervo depressore) e

glossofaringeo (nervi del seno). 83

Centri di controllo bulbari

Tutte le afferenze da chemocettori, volocettori e barocettori vanno al nucleo del tratto solitario. Ha

la funzione di distribuire queste informazioni a diverse strutture:

- Componenti ortosimpatiche: centro vasomotore. Dal nucleo del tratto solitario partono

afferenze che modulano il centro vasomotore, il quale ha un’attività tonica di base,

incrementandone o decrementandone

la frequenza. È coinvolta una via

intermedia che passa per l’area

depressiva → inibisce il centro

vasomotore e le colonne intermedio-

laterali del midollo che sono la via di

uscita dell’ortosimaptico. Se aumenta

la scarica dei barocettori, aumenta

l’attività inibitoria del centro

depressore e quindi ho meno attività

nel centro vasomotore e nei neuroni

delle colonne laterali.

- C’è parallelamente eccitazione

diretta delle strutture del centro

cardioinibitore → strutture motorie

del nervo vago. È costituito dai

nuclei motore dorsale del vago e

ambiguo. Tutte e due queste vie

hanno azione eccitatoria sulle componenti vagali e questo determina iperattività del

parasimpatico. Se aumenta la scarica dei barocettori ho un aumento dell’attività del

parasimpatico e una riduzione ortosimpatico.

- Neuroni inspiratori: modulano l’azione del nervo vago

- Nucleo sopraottico e paraventricolare → quest’ultimo si occupa di volume e salinità del

sistema, quindi tutti i fattori che possono determinare alterazioni pressorie correlate a alterazioni

del liquidi danno informazioni accessorie a questa via che può proiettare direttamente all’area

depressoria del centro cardioregolatore

- Area depressoria ipotalamica: le reazioni di fuga sono determinate centralmente:

Alcuni animali spaventati presentano una caratteristica comportamentale stereotipata, che

dipende dall’amigdala e dall’ipotalamo. Es: uomo irascibile che diventa paonazzo.

Alcuni animali o individui invece hanno un comportamento svenevole in condizioni di paura.

L’opossum ad esempio quando si confronta con altri animali va incontro a vasocostrizione

periferica, pallore cutaneo (diverso da fuga) → l’azione depressoria ipotalamica abbassa il tono

ortosimpatico con una forte dilatazione periferica.

Dall'ipotalamo, quindi, possono scaturire due fenomeni di attività legate al comportamento: la

risposta di rabbia con rossore e fenomeni esplosivi, accompagnati da incremento della gittata 84

cardiaca e della pressione arteriosa, o al contrario un fenomeno di tipo ipotensivo, con pallore

della cute, che dà l'idea di morte presunta dell'animale.

Esperimenti in vitro con un pezzetto di carotide

perfusa a una determinata pressione per studiare

il comportamento dei recettori.

- Sx: risposte toniche (pressione costante).

Si incrementa la pressione nell’arteria, da un

valore basale di 40 fino a 180 mmHg e si vede

cosa succede ai barocettori ai vari livelli.

Sotto 40 mmHg i recettori non sono attivi, poi

esiste una correlazione positiva tra incremento

della pressione e frequenza di scarica fino ai

180 mmHg, in cui il recettore è saturato e quindi non modifica più la sua risposta.

- Nella parte dx si vede il comportamento dei recettori carotidei in funzione di una variazione

pressoria molto simile a quella naturale. La pressione nel vaso oscilla ritmicamente fra sistole e

diastole. Oltre a una risposta tonica il recettore ha risposta fasica con soglia sotto i 50 mmHg. I

recettori sono molto più sensibili alle variazioni in aumento

del valore pressorio che non in diminuzione.

Ciascun recettore è omologato a misurare certi valori di

pressione: l’ambito di risposta è diverso.

C’è quindi una risposta complessiva rappresentata da un grafico

a S italica → c’è un ambito di regolazione particolare del

parametro misurato. Non c’è attività sotto 40 mmHg, la risposta

sale nettamente fino a 80 mmHg, è esplosiva fra 80 e 120 mmHg

per cui piccole variazioni di pressione determinano variazioni

molto ampie della frequenza di scarica e poi si saturano.

Il sistema è molto efficace a livello del valore della pressione

media normale → ma a cosa serve regolare la pressione dove è

normale?

Il sistema dei barocettori è costruito unicamente per le variazioni

di pressione indotte fra clinostatismo e ortostatismo.

Registro continuamente la variazione di pressione in 3-4

giorni: nonostante ci sia una variazione pressoria

fisiologica, la P media oscilla attorno ai 100 mmHg.

Confronto l’animale sano e denervato in una curva che

mostra le oscillazioni pressorie.

La curva azzurra e rossa sono entrambe centrate su un 85

valore di pressione media di 100 mmHg, ma nel soggetto denervato le oscillazioni di pressione sono

molto più ampie.

Quindi il sistema dei barocettori limita le oscillazioni pressorie che si possono avere durante la

giornata, ma non è un sistema che permette di regolare il valore medio della pressione arteriosa.

La pressione arteriosa è determinata da P di propulsione, P di riempimento e P idrostatica. Né la P di

propulsione (o di spinta), né la P di riempimento possono oscillare in questo modo, la P idrostatica è

l’unica che può provocare queste oscillazioni. Quindi il sistema barocettivo, molto rapido e potente,

è messo lì per compensare quelle oscillazioni indotte dalla pressione idrostatica (cioè dal

passaggio da ortostatismo a clinostatismo e viceversa)

C’è una relazione tra l’aumento della pressione e l’aumento dell’attività

dei recettori. Questo va ad agire sui centri cardioeccitatore e

cardioinibitore.

- Le risposte dal recettore da stiramento sono quelle nel grafico: si

vede la curva delle afferenze dei barocettori in rosso, con una soglia e

poi una crescita.

- La curva delle efferenze vagali (blu) ha un incremento di frequenza di

scarica in maniera parallela alle afferenze del barocettore il

sistema parasimpatico aumenta con un incremento della pressione e diminuisce quando la

pressione diminuisce

- L’effetto opposto si ha sull’ortosimpatico (curva verde), che controlla sia la frequenza sia la

contrattilità cardiaca. Quando la pressione aumenta, diminuisce la risposta dell’ortosimpatico e

viceversa.

Incremento di pressione: Diminuzione di pressione:

↑ parasimpatico vasodilatazione e ↓ parasimpatico ⇒

↑ ortosimpatico vasocostrizione periferica

diminuzione della frequenza cardiaca

↓ ortosimpatico e aumento della frequenza cardiaca

Nei soggetti ipertesi il sistema di controllo barocettivo

è ben funzionante, ma è traslato in un altro punto di

regolazione (da 100 a 160 mmHg).

Questo perché il sistema dei barocettori non è un

sistema di regolazione della pressione, ma delle

oscillazioni che la pressione può avere per via dei

cambiamenti di tipo ortostatico e clinostatico. 86

2. Chemocettori +

Costituiscono il secondo sistema, il sistema chemocettivo di controllo di PO , PCO e H . È efficace

2 2

per il controllo della pressione al di sotto dei valori minimi che sollecitano l’attività dei barocettori.

+

Il glomo è formato da un gomitolo di vasi ben perfuso che misura la differenza di O , CO e H in

2 2

ingresso e in uscita → normalmente c’è una differenza molto bassa (praticamente nulla), ma sotto

+

una pressione di 60 mmHg il glomo comincia a percepire variazioni dei livelli CO , O o H in

2 2

ingresso e in uscita. Il metabolismo di queste cellule è accelerato, le cellule catturano l’ossigeno

rapidamente al passaggio. Il valore differenziale segnala al nucleo del tratto solitario

l’abbassamento della pressione.

Questi recettori generalmente sono attivati in casi di ipossia e ipercapnia (aumento CO ) gravi o in

2

caso di ipossia da stasi (es: emorragia).

Curva stimolo-risposta

La curva in basso è la saturazione dell’Hb: in

condizioni normali, quando la PO è circa 100 mmHg,

2

la saturazione di Hb è quasi totale (98%).

A 40 mmHg si mantiene comunque una saturazione del

70%.

Ci sono problemi all’incirca a 20-30 mmHg, dove

ulteriori diminuzioni di pressione determinano

fortissimi desaturazioni dell’Hb.

Le curve di saturazione dell’Hb possono essere

espresse in termini di saturazione e di percentuale di

ossigeno per 100 ml di sangue. L’espressione nelle due

modalità è interessante ad esempio in caso di anemia,

dove la saturazione è alta ma la quantità assoluta è

molto più bassa e quindi la curva risulta schiacciata.

La curva sopra è quella che mette in relazione la PO arteriosa con la risposta ventilatoria.

2

Le due curve rappresentano condizioni di capnia (quantità di CO ) diverse: quella sotto è in

2

ipocapnia, quella sopra normale.

In condizioni normali la risposta ventilatoria alle variazioni di CO è minima. La frequenza di

2

scarica dei recettori è piatta nella parte della curva che corrisponde alla parte piatta della curva di

saturazione dell’Hb.

La risposta che si ha a livello dei glomi avviene quando cala la saturazione del sistema, quindi

intorno a 40 mmHg. 87

Aspetto renale

È un aspetto tradivo di risposta del sistema ma

estremamente efficace. Il bilancio dell’acqua è

funzione dell’eliminazione e dell’assorbimento di

acqua.

Il volume plasmatico influenza il ritorno venoso e

la gittata, che a loro volta influenzano le RPT e

quindi la pressione arteriosa.

Il rene quando sente le variazioni di pressione

arteriosa risponde con un incremento della diuresi.

Prendo un animale e incremento il volume liquido facendogli

bere 400 ml di acqua. Misuro gittata cardiaca, diuresi e

pressione arteriosa la perfusione di liquidi provoca un

incremento della gittata cardiaca, della pressione arteriosa, ma

anche del processo di diuresi per effetto dell’aumento del

volume circolante a livello del glomerulo renale.

Ci sarà un incremento della pressione di filtrazione e la quantità

di urina prodotta sarà maggiore del normale → Il risultato è che

il volume introdotto dopo un certo tempo va a scomparire.

Quando la diuresi torna ad essere normale, seguono anche la

gittata cardiaca e la pressione arteriosa.

Tutto parte da una regolazione che

origina dal SN.

L’ipotalamo è il centro di regolazione

che riceve informazioni sia dai

barocettori arteriosi, sia dai barocettori

cardiopolmonari (nell’atrio del cuore),

sia dagli osmocettori. Tutti portano un contributo da segnali di volume legati ad aspetti diversi.

Diminuzione della pressione arteriosa e del volume, aumento dell’osmolarità: l’ipotalamo integra i

segnali e attraverso un collegamento con l’ipofisi determina la secrezione di ADH → modificazione

di permeabilità del dotto collettore. Più viene secreto, più i dotti diventano permeabili, più c’è

recupero di acqua. Ho anche un effetto vasocostrittore sui vasi. 88

Il sistema di eliminazione renale di acqua e sale e il sistema di

assorbimento di acqua sono legati tra di loro con un equilibrio.

Punto rosso→ condizioni normali, in cui la quantità di liquidi

assunti giornalmente è esattamente uguale a quella di liquidi

eliminati. Come può esserci un incremento della pressione arteriosa

determinata dal volume liquido

circolante?

Noi possiamo avere un’ipertensione o

per alterazione renale o per aumento

del volume plasmatico.

- Patologie renali: sposto la curva di eliminazione urinaria verso dx

mantenendo un volume di assunzione costante

- Aumento volume plasmatico: la retta si sposta verso l’alto

La curva finale mostra 2 situazioni sperimentali:

Curva di eliminazione acuta di liquidi: blu → es. rene isolato. La

curva corrisponde a quella di prima

Curva di eliminazione cronica di

liquidi: rossa. La curva mostra come

si comporta realmente il rene in condizioni croniche. È molto

più ripida e dipende dal fatto che il rene, oltre a eliminare

liquidi, può secernere una sostanza che ha effetto vasocostrittore

estremamente importante.

Quando il rene viene perfuso, la macula densa sente il valore

della pressione e in base a questo regola la secrezione di renina

che trasforma angiotensinogeno in angiotensina I. Questa viene

secreta nel torrente circolatorio e nel polmone e fegato con

l’enzima ACE viene convertita in angiotensina II → è il più

potente vasocostrittore.

Ho quindi una risposta renosistemica di vasocostrizione imponente, con conseguente incremento

della pressione. La curva acuta si trasforma nella curva cronica, in cui per piccolissime variazioni

della pressione arteriosa si hanno imponenti variazioni della eliminazione di liquidi. 89

Osmolarità e liquidi corporei

Ci sono una serie di strutture nel SN, circolatorio, renale, polmonare che consentono di mantenere

una composizione costante sia in termini volumetrici che salini nell’organismo.

L’acqua contiene dei sali, il sistema regola con la sete l’immissione di acqua e con la struttura

renale l’emissione.

Concentrazione

- Mole: 1 M = quantità di sostanza (in g) pari a PM

- n° molecole x M = numero di Avogadro (6,023 • 1023)

- ⇒

Concentrazione [ x ] = n° moli (M o Mm)/l

- Pressione osmotica = pressione esercitata dal numero di particelle in soluzione, per unità di

volume, indipendentemente dal tipo di molecola

- Osmolarità = numero di particelle in soluzione, per litro di soluzione (Osm o mOsm)

- Osmolalità = numero di particelle in soluzione, per Kg di acqua

Nell’organismo la ripartizione dei soluti

permette che la concentrazione dentro e fuori

sia uguale, in modo da mantenere constante il

volume.

- Se le cellule sono in concentrazione

ipotonica, parte dell’acqua migra attraverso

la parete cellulare e riempie le cellule

rendendole rigonfie.

- Se le cellule sono in concentrazione

ipertonica, c’è un richiamo verso il compartimento extracellulare con disidratazione cellulare.

Il processo è regolato da principi osmotici, si genera una forza pressoria a cavallo della membrana

che permette la migrazione. In verticale sono indicate le variazioni di volume a

osmolarità costante:

- Emorragia: perdo soluti e solventi, l’osmolarità è

costante ma diminuzione di volume

- Ingestione di soluzione salina isotonica al plasma, non

cambia la concentrazione di soluti ma aumenta il volume

liquidi

In orizzontale sono indicate le variazioni di osmolarità a

volume costante:

- Ingestione di sali senza bere: aumenta

- Rimpiazzo di perdite liquide con sola acqua:

diminuisce 90

Ci sono sistemi di controllo che rispondono con una concentrazione minore o maggiore dei soluti

nelle urine.

Il sistema può modificare l’apporto idrico con il meccanismo della sete, oppure con l’apparato

renale:

- Può produrre urina più concentrata o più diluita per compensare un problema di osmolarità

- Può produrre tanta urina o poca urina per compensare un problema volumetrico

Negli angoli del grafico ci sono situazioni estreme di aumento o diminuzione di volume associate a

variazione di osmolarità. In queste situazioni ci sono due stimoli che determineranno risposte

adeguate.

Esistono sensori distinti per l’acqua e per il sodio: se faccio un esperimento in cui vario volume o

concentrazione dei soluti separatamente, trovo risposte

specifiche all’uno o all’altro stimolo.

- Modifico la quantità di acqua somministrata a un

individuo nella giornata: l’individuo risponde con una

reazione urinaria.

- Altero l’equilibrio salino dando una soluzione

ipertonica o ipotonica: ho una risposta di diminuzione

o aumento della diuresi con urine che saranno più

concentrate o diluite del normale. A. Controllo del volume

I comparti liquidi dell’organismo sono una massa

abbondante di acqua, l’acqua totale corporea in un

individuo di 70 kg è circa 42-45 l.

I liquidi dell’organismo possono essere suddivisi in

extra/intracellulare.

- Intracellulare: acqua citoplasmatica

- Extracellulare: acqua raccolta negli spazi

interstiziali + 5l di acqua circolante (componente

intravascolare).

La quantità muta in funzione di sesso ed età.

Le percentuali di liquido tendono ad aumentare con

l’età e generalmente la quantità di liquidi nel maschio

è leggermente maggiore che nella donna.

L’equilibrio nella quantità di liquidi è dato dal rapporto fra liquidi ingeriti ed espulsi durante il

giorno. 91

Le componenti liquide che determinano l’input di acqua

nel sistema sono divise in 2 parti:

Dieta: cibo solido (contiene acqua) e liquido. Circa

1. 2.2 l al giorno.

Acqua prodotta da reazioni metaboliche. In

2. condizioni di metabolismo basale, con un consumo di

2500 kcal, la quantità di acqua che deriva dal

metabolismo è circa 0.3 l al giorno.

Questa quantità di liquidi in entrata (circa 2.5 l) deve

corrispondere a liquido che esce dall’organismo con:

1. Sudore

2. Respirazione, soprattutto negli ambienti secchi e in

situazione di respirazione con la bocca

Feci: 0.1 l al giorno

3. Urina: 1.5 l al giorno

4.

La somma della quantità di liquidi emessi nella giornata corrisponde grossolanamente a quelli

apportati all’organismo. La deviazione standard del rapporto è circa 150 ml di acqua in più o in

meno al giorno.

Ruolo del rene

La quantità di liquido filtrata nel rene in una giornata è

abbondante, i sistemi di regolazione permettono di modulare

la velocità di filtrazione con un’influenza sulla velocità di

perfusione renale.

Il volume perso con le urine dipende dalla capacità di lavoro

dell’ansa di Henle. L’urina è filtrata attraverso il glomerulo,

c’è un recupero di sostanze utili per l’organismo grazie a

trasporti attivi nel tubulo prossimale. Nell’ansa di Henle

avviene il meccanismo controcorrente per preparare le

preurine a una situazione in cui si può scegliere quanta acqua lasciare.

L’ansa di Henle è permeabile a acqua e soluti nel tratto discendente e impermeabile all’acqua nel

tratto ascendente. La possibilità di modulare il riassorbimento di acqua dipende dalle pompe-sodio

potassio inducibili nel tratto ascendente.

Il liquido che arriva nel tubulo distale è iposmotico e può essere visto come composto da:

- Una parte di urina isosmotica al plasma

- Una parte di urina libera da soluti (“acqua libera” nella componente distale del nefrone).

Si concentrano i soluti in una parte del liquido fino ad avere una concentrazione di 300 milli osmoli,

quello che rimane può essere eliminato o totalmente oppure trattenuto. Dipende dall’ormone

+ +

antidiuretico e dall’aldosterone che regolano la quantità di Na recuperato e K espulso nel dotto

collettore. Esiste una quota di urine obbligatorie giornaliere che corrisponde all’incirca a 0.5 l di

liquido isosmotico al plasma. 92

Variazioni di volume extracellulare: 1. Diminuzione di volume

Diminuisce il volume plasmatico,

quindi anche la pressione

arteriosa.

Questa variazione viene rilevata

da:

Recettori di volume nell’atrio dx

• Barocettori aortici e carotidei

I segnali influenzano:

- Componente cardiovascolare:

incremento della gittata cardiaca,

modificazione delle PRU con

vasocostrizione → nuovo apporto

di liquidi, ripristino della

situazione iniziale.

- Componente comportamentale: stimolo a assumere liquidi con il meccanismo della sete.

Secchezza delle fauci. L’assunzione di acqua diventa impellente → aumento del volume e quindi

della pressione arteriosa.

- Componente renale: il rene tende a conservare acqua nel dotto collettore, minimizza le perdite

di volume

2. Aumento di volume

- Comportamento: blocco della sensazione di sete

- Cardiovascolare: iminuzione della GC, vasodilatazione

- Rene: maggiore escrezione di sale e acqua nelle urine

Fattori che modulano il risparmio dell’acqua

3 elementi interconnessi:

1. Variazione di osmolarità: se sale

sopra 280 inizia la secrezione di

vasopressina in maniera

proporzionale. I sensori sono

osmocettori situati

nell’ipotalamo che, in funzione

dell’osmolarità plasmatica,

perdono o assumono acqua e

modulano cosi la propria

frequenza di scarica

2. Variazione della stimolazione

dei recettori di volume 93

nell’atrio dx. Diminuisce lo stiramento atriale per diminuzione del flusso ematico, i recettori

sono meno attivi. Sono collegati con strutture ipotalamiche che producono un ormone detto

vasopressina

Diminuzione della pressione arteriosa, attivazione dei barocettori aortici e carotidei

3. (eventualmente anche dei chemocettori dei glomi), proiettano al nucleo del tratto solitario da

cui vanno segnali all’ipotalamo.

⇒ le 3 vie convergono sul rilascio di vasopressina, che agisce sul dotto collettore modulando le

acquaporine → incremento del riassorbimento di acqua.

Volocettori atriali e ANF

I recettori per l’acqua sono aiutati da una

stimolazione in corrispondenza della parete

atriatriale, dove ci sono volocettori che

secernono il fattore natriuretico atriale

(ANF). È determinato dallo stimolo

volumetrico sul tessuto cardiaco → uno

stiramento degli atri fa rilasciare questo

peptide con azione complessa sia sulle

componenti renali che sul surrene.

Contribuisce anche all’attivazione dei

barocettori.

Viene modificato il volume delle arteriole

che percorrono il rene per via della renina

e avviene una variazione nel rilascio di

ADH e aldosterone.

Aumento di pressione:

- ⇒

Apparato JG: ↓ rilascio renina vasodilatazione.

- ⇒

Ipofisi: ↓ rilascio ADH ↓ riassorbimento acqua e sali nel dotto

collettore

- Surrene: ↓ rilascio aldosterone, ↓ riassorbimento sali e acqua e meno

volume ematico Modificazioni della diuresi e della

Il risultato della vasodilatazione e del minor volume ematico FC in funzione della variazione della

pressione nell’atrio.

provocano una diminuzione della pressione arteriosa.

Osmocettori ipotalamici e ADH (vasopressina)

Nei nuclei sopraottico e soprachiasmatico ci sono cellule che

possono rilevare i cambiamenti dei rapporti acqua/soluti con un

meccanismo semplice:

- Soluti elevati: perdono acqua e si disidratano

- Solventi elevati: assorbono acqua e si rigonfiano 94

Questo comporta un’alterazione della frequenza di scarica di questi

neuroni direttamente collegati con strutture ipotalamiche

responsabili della secrezione di ADH.

La vasopressina plasmatica normalmente è in bilancio con la

concentrazione dei soluti nel liquido extracellulare. Il livello di

osmolalità del sangue modula la secrezione di vasopressina in

modo che la secrezione normale sia 3 pg/ml.

Fino a 280 milli osmoli la secrezione è costante, oltre quel valore

se la concentrazione salina aumenta, aumenta anche la secrezione

di vasopressina. La quantità di vasopressina secreta dipende anche dalla

situazione volumetrica.

Curva rossa (N): secrezione normale. La pendenza della

curva può subire variazioni:

In ipervolemia o ipertensione si abbassa in senso orario

(meno vasopressina secreta)

In ipotensione o ipovolemia si alza (più secrezione).

Variazioni di vasopressina in funzione di cambiamento percentuale di

osmolalità o volume.

- Piccole variazioni di osmolalità (10%) determinano ampie variazioni

della secrezione di vasopressina.

- Una variazione di volume del 20 %, il doppio rispetto alla

concentrazione, consente di ottenere pari secrezione di vasopressina.

Lo stimolo osmotico è quindi il più efficace, mentre quello pressorio

(volumetrico) necessita variazione maggiore. Azione della vasopressina sul dotto collettore:

ci sono recettori specifici sulla parete delle

cellule, il legame attiva una cascata enzimatica

che coinvolge il cAMP e tramite secondi

messaggeri determina rilascio di vescicole di

scorta disponibili per il recupero di acqua dal

tubulo collettore. Con il riassorbimento

osmotico quest’acqua andrà a ricostituire il

volume ematico diminuito. 95

Il sistema della vasopressina è

molto efficace, modula sia la

quantità di urine eliminate sia la

loro concentrazione finale.

Con la vasopressina le urine

possono variare da un minimo di

100 (urine diluite) a un massimo di

1200 milli osmoli (urine

concentrate).

Dipende dal gradiente osmotico a

livello renale.

La capacità dell’ADH nel ridurre la perdita d’acqua è limitata, perchè: ⇒

Esiste un minimo di urine escreto obbligatoriamente (6-10 mL/kg/d) diuresi obbligatoria,

• circa 0.5 l al giorno. Dipende da una quota di soluti che devono essere eliminati

obbligatoriamente.

Ci sono perdite extra-renali (10 mL/kg/d)

La sete serve a compensare queste perdite irrinunciabili.

Sete

La sete è attivata da un centro ipotalamico; lo stimolo alla sete può

dipendere da 2 componenti differenti:

- Sete ipovolemica: diminuzione volume

- Sete osmotica: incremento concentrazione soluti

1. Sete ipovolemica

Ipovolemia: l’ipotalamo spinge a bere, la secchezza delle fauci rinforza

lo stimolo proveniente dai recettori di volume. Apporto di acqua →

diluizione delle concentrazioni di soluti → gli osmocettori tendono a

ridurre la loro scarica inibendo il centro della sete quando si arriva a

soddisfazione.

Una riduzione della frequenza di scarica degli osmocettori determina

tuttavia appetito di sale. Il liquido introdotto è molto diluito e l’acqua

deve essere quindi accompagnata da un adeguato apporto di sale.

L’assunzione di alimenti salati aumenta la pressione osmotica,

aumentando così la scarica degli

osmocettori e il meccanismo si ripete.

Animali mantenuti in disidratazione: dopo un po’ fornisco accesso

all’acqua (momento 0 sulle x) e misuro l’osmolarità plasmatica e

la quantità di acqua ingurgitata nell’esperimento. Si nota che in

una prima fase esiste una discrepanza fra quantità di acqua che

viene recuperata dall’animale e la modificazione della 96

concentrazione dei soluti dell’organismo.

Si arriva ad un punto in cui diminuisce la sensazione di sete nonostante l’osmolarità non abbia

ancora raggiunto il valore ideale. Questo perché c’è collaborazione fra i recettori cutanei nelle

guance e nella lingua e la quantità di acqua che deve essere assorbita.

La quantità di acqua assorbita in caso di disidratazione è quella che consente di costituire il liquido

isosmotico, ma la soddisfazione della sete blocca lo stimolo a bere di più perché il liquido introdotto

deve essere piano piano introdotto dal tratto digerente. Se l’animale andasse avanti a bere con la

foga iniziale introdurrebbe molti più liquidi del necessario.

2. Sete osmotica

È determinata da una variazione della

concentrazione dei sali nell’organismo.

La sensazione di sete non dipende dalla

secchezza delle fauci ma dall’attivazione delle

strutture che misurano l’osmolarità del plasma,

cioè gli osmocettori del nucleo sopraottico e

soprachiasmatico.

Un altro stimolo importante è la quantità di acqua

assorbita a livello gastrico: ci sono recettori a

livello portale che rilevano la quantità di sodio nel sangue che arriva. Questo valore riflette la

concentrazione di sodio che c’è nel sistema digestivo e dipende dall’apporto di sali e dal valore in

termini relativi. Quando ci si sposta dall’equilibrio inizia immediatamente lo

stimolo a assorbire nuova acqua che tenderà a diluire il liquido ipertonico.

La quantità di acqua che segue i soluti riassorbiti dipende direttamente dalla

vasopressina che rende o meno permeabili le cellule del dotto collettore.

Normalmente nell’ansa di Henle arriva liquido molto concentrato e la quantità di

acqua e sali dipende dalla quota di acqua libera. 97

Osmolalità dei principali liquidi corporei

B. Controllo dei soluti

Ingestione di sali: i recettori che si

occupano della concentrazione salina

determinano:

- Risposta comportamentale: senso di

sete, richiesta di acqua per diluire il

liquido

- ⇒

↑ rilascio vasopressina ↑

riassorbimento da parte del dotto

collettore

L’acqua aggiunta con la sete si combina

a quella riassorbita nel dotto e

l’osmolarità tende a riportarsi a valori

normali.

Il meccanismo della sete modifica anche la pressione arteriosa, che con i barocettori determina a sua

volta riflessi. Il sistema renina - angiotensina -

aldosterone

L’angiotensinogeno viene costantemente

secreto a livello epatico. A livello del rene

viene convertito da sostanza proattiva

(angiotensinogeno) a sostanza attiva

(angiotensina I) da parte della renina.

Poi l’angiotensina I arriva in corrispondenza

dei polmoni, dove l’enzima convertitore

dell’angiotensina (ACE) forma il prodotto

iperattivo angiotensina II, il più forte

vasocostrittore dell’organismo.

Nel plasma l’angiotensina II:

- Promuove une effetto di vasocostrizione

delle

arteriole.

- Centri cardioregolatori: ↑ FC e GC:

- Ipotalamo: ↑ vasopressina e più stimolo alla sete.

- Corteccia surrenale: ↑ aldosterone

Secrezione di aldosterone: l’angiotensina II ha un’azione sulla

corteccia surrenalica, promuove la secrezione di aldosterone che

determina un forte riassorbimento di sodio e l’eliminazione di

potassio nel rene. 98

Pompe sodio-potassio:

l’assorbimento di aldosterone nelle

cellule del dotto collettore

promuove la sintesi proteica per

generare nuove pompe sodio

potassio che estrudono potassio e

riassorbono sodio.

Una diminuzione dell’osmolarità ha

effetto sia sull’ipotalamo che sulla

corteccia surrenalica, determinando

una modificazione di vasopressina e

aldosterone.

) Disidratazione:

1. Si attivano i barocettori dell’atrio → azione sui centri di cardioregolazione:

- Aumento dell’attività ortosimpatica → vasocostrizione, aumento della forza di contrazione

- Diminuzione dell’attività parasimpatica → aumento della frequenza cardiaca

Il cuore si contrae più efficacemente, ho più resistenze periferiche. L’incremento della gittata

cardiaca determina incremento della pressione. 99

2. Meccanismi ipotalamici: risposte collegate a una diminuzione della pressione con incremento

dell’osmolarità. I recettori coinvolti sono quelli nell’atrio dx (per la variazione di pressione) e

quelli nel nucleo sopraottico e soprachiasmatico (per la variazione di osmolarità).

L’ipotalamo ha un doppio effetto: recupero di acqua attraverso il meccanismo della sete e

rilascio di vasopressina. Tutto questo determina un apporto di acqua in termini comportamentali

e di maggiore riassorbimento da parte del rene. L’osmolarità tende a tornare normale, il volume

plasmatico aumenta e questo genera l’incremento della pressione arteriosa.

3. Meccanismo legato al rilascio di renina e angiotensina. Una diminuzione del volume plasmato

e della pressione determina uno stimolo efficace a livello dell’apparato iuxtaglomerulare della

macula densa. Secrezione renina: angiotensinogeno → angiotensina I → angiotensina II. La

diminuzione del flusso nella macula densa agisce da sostegno a un’ulteriore secrezione di

renina da parte del sistema.

Modificazioni della pressione: l’angiotensina II attraverso stimolazione della corticale del

surrene determina riduzione di aldosterone, meno riassorbimento di soluti a cui contribuisce

anche l’aumento dell’osmolarità che inibisce la corteccia surrenalica. Effetto diretto di

vasocostrizione delle arteriole e sul centro cardioregolatore con stimolo dell’ortosimpatico →

incremento della pressione arteriosa e ripristino del sistema.

Attraverso le diverse soluzioni l’azione è estremamente efficace e adeguata per mantenere più

costante possibile i liquidi corporei e i soluti. 100

Controllo della respirazione

Controllo dei muscoli respiratori.

Dietro all’attivazione dei muscoli c’è un sistema costituito da una rete neuronale che si trova nel

bulbo e nel ponte sotto il controllo di altre afferenze.

Muscoli coinvolti:

- Vie aeree superiori: controllano la resistenza al flusso d’aria, sono i muscoli delle valvole che

hanno a seconda della loro azione l’effetto di aumentare la resistenza al flusso (costrittori delle

vie aeree, faringe, laringe) o diminuirla (dilatatori → ala del naso, genioglosso, dilatatori della

laringe) sono innervati da motoneuroni che si trovano in nuclei dei nervi cranici.

- Trigemino

- Faciale

- Ipoglosso → muscolo genioglosso

- Parte efferente del vago → muscoli della laringe

- Muscoli della pompa respiratoria che agiscono sulle strutture ossee della parete toracica.

- Inspiratori: espansione della parete toracica

- Obbligatori: attivati sempre in inspirazione; diaframma, muscoli parafernali (intercostali

vicini allo sterno) e scaleni

- Accessori: attivati quando aumenta l’attività respiratoria (SCM, intercostali esterni,

muscoli del tronco)

- Espiratori: compressione parete toracica. Normalmente i loro motoneuroni non vengono

attivati a soglia, ma cranialmente lungo la via che discende dai centri di controllo arriva

sempre nella fase espiratoria una scarica. Sono principalmente tutti i muscoli addominali +

triangolare dello sterno e intercostali interni.

Hanno motoneuroni spinali distribuiti nei diversi segmenti del midollo in base alla posizione

anatomica: scaleni C1-C2, diaframma C3-C5 e così via.

Diaframma

In realtà è costituito da 2 muscoli che hanno azioni diverse:

- Parte costale: si inserisce alle coste

- Parte vertebrale: si inserisce alla colonna lombare, i suoi fasci formano lo iato esofageo. È

innervata prevalentemente da C5.

C’è una situazione in cui le due parti si contraggono in modo dissociato: vomito. Nel vomito il

diaframma si contrae insieme agli espiratori aumentando quanto più possibile la pressione

addominale per far uscire verso l’esofago il materiale.

Perché questo possa succedere, contemporaneamente il passaggio fra stomaco e esofago deve essere

pervio. Normalmente questo passaggio è chiuso non tanto dal cardias ma dal diaframma, quindi per

permettere il vomito è importante che nella fase espulsiva ci sia contrazione dei muscoli addominali

e del diaframma costale insieme al rilascio del diaframma vertebrale. 101

L’azione dei centri di controllo è portata sotto forma di attività eccitatoria da neuroni bulbospinali

che raggiungono i motoneuroni spinali di ciascun muscolo.

Nella fase inspiratoria c’è un aumento progressivo della frequenza di scarica lungo le fibre del

nervo frenico verso il diaframma che a un certo punto si interrompe bruscamente. Dal punto di vista

della descrizione dei meccanismi del controllo della ventilazione, il ciclo respiratorio si divide

anziché nelle due fasi tradizionali di inspirazione ed espirazione in 3 fasi:

- Inspirazione elettrica = inspirazione meccanica

- Espirazione:

- E1 = fase post-inspiratoria, segue l’arresto della salita. C’è una piccola ripresa dell’attività

elettrica diretta al diaframma

- E2 = attivazione delle fibre bulbospinali ai motoneuroni espiratori ed eventualmente dei

motoneuroni per i muscoli espiratori

Questa attività che raggiunge diversi muscoli espiratori ha una distribuzione caratteristica. Negli

intercostali raggiunge anche in modo sfasato nel tempo prima i parasternali più alti e poi più bassi.

Oltre alla breve distanza temporale, anche l’ampiezza di attivazione è diversa: i più alti ricevono

uno stimolo maggiore di quelli più in basso. Questo è legato al diverso vantaggio meccanico →

quelli che hanno effetto maggiore sono più attivati.

Nella fase inspiratoria c’è un’attivazione a rampa del diaframma, con andamento progressivamente

crescente, che si interrompe bruscamente, lievemente preceduta da un’attivazione a cupola dei

muscoli dilatatori delle vie aeree. In ogni inspirazione, pochi msec prima dei muscoli della pompa,

si attivano i dilatatori delle vie aeree: ala del naso, genioglosso (n. ipoglosso) e dilatatori della

laringe.

A un certo punto tutto si arresta e nella fase E1 riprende l’attività del nervo frenico, il diaframma si

contrae nella prima fase dell’espirazione, accompagnato da una attivazione dei muscoli costrittori

delle vie aeree superiori.

Sospiro: viene fatto ogni 10-15 min quando il volume polmonare diventa troppo basso. Attivazione

sincrona degli stessi gruppi muscolari della respirazione normale.

Muscoli addominali → Normalmente non si attivano, ma se aumenta la resistenza al flusso o se si

aumenta l’espirazione attiva vengono usati.

Alcuni muscoli respiratori hanno azione posturale non legata alla ventilazione: i muscoli addominali

per esempio sono sempre contratti tonicamente con effetto antigravitario.

L’organizzazione generale del sistema è:

- Centro di controllo complesso: ponte, bulbo.

- Eroga ritmicamente comandi che vanno a effettori che con la loro attività provocano

cambiamenti di volume polmonare e concentrazioni di gas nel torrente circolatorio. 102

- Questo attiva dei propriocettori che mandano afferenze

segnalando istante per istante la situazione al controllore

centrale. L’effetto del comando manda un feedback

sensoriale che, respiro per respiro, modula l’attività in

uscita dai centri.

I centri respiratori nel bulbo sono bilaterali e sono formati da:

2 gruppi respiratori dorsali GRD

• 2 gruppi respiratori ventrali GRV

Da questi gruppi attraverso gli assoni dei neuroni bulbospinali

escono i comandi per i motoneuroni dei muscoli della pompa e

anche i motoneuroni dei nervi cranici.

L’attività di questi neuroni è stabilizzata da neuroni nel ponte

(gruppo respiratorio pontino). C’è un’influenza duplice su

questi due gruppi che dipende dallo stato di attività della parte craniale e caudale dei neuroni

pontini.

Vi sono influenze che intervengono con un meccanismo di feedback ad ogni atto respiratorio sotto

l’azione di segnali da:

- Chemocettori arteriosi: nervo glossofaringeo o vago

- Recettori di stiramento ad adattamento lento posti nella parete delle piccole vie aeree che

monitorano il grado di espansione del polmone

I segnali della sensibilità viscerale trasportati dal vago arrivano al nucleo del tratto solitario, da cui

poi vanno a influenzare i centri respiratori.

Ci sono vari modulatori importanti per regolare la funzione della struttura. La CO che influenza i

2

chemocettori, nel SNC interagisce direttamente con neuroni dei nuclei del rafe attivando questi

neuroni che dal rafe andrebbero a modificare l’attività dei centri respiratori.

Esperimenti di lesione: studio della ventilazione in animali con resezioni a vari livelli del neurasse:

- Sezione bulbospinale: l’animale non respira, ho interrotto le connessioni dei motoneuroni spinali

con i neuroni superiori → la respirazione non è un riflesso spinale.

- Se si separa il ponte dal bulbo c’è un’attività respiratoria ritmica ma irregolare per ampiezza e

durata dei singoli atti (grasping, boccheggiamento)

- Sezione al di sopra del ponte: nessun effetto sulla respirazione. Ponte e bulbo sono sufficienti a

assicurare un normale ritmo di attivazione dei muscoli respiratori.

- Sezione a metà del ponte: se la parte più rostrale del ponte viene esclusa, l’attività respiratoria

assume un andamento con prolungamento dell’inspirazione → quindi la parte più rostrale del

ponte contiene un centro che in condizioni normali interrompe l’inspirazione.

Bulbo: eroga segnali ritmicamente

• 103

Ponte: caudale (centro apneustico) ha un centro che stimola i neuroni inspiratori del bulbo e

• viene inibita ritmicamente da segnali inibitori dell’inspirazione dal ponte rostrale (centro

pneumotassico)

- Sezione dei nervo vago: i segnali non possono più arrivare ai centri di controllo e l’attività

inspiratoria si prolunga

Influenze limbiche: l’amigdala stimola l’attività respiratoria, aumenta la frequenza e riduce

l’ampiezza. Stimolando i nuclei VLM si ha codificazione dell’attività dell’amigdala che modifica la

frequenza respiratoria.

Ritmogenesi respiratoria

1. Centro generatore di pattern: rete neuronale (neuroni «pacemaker» + popolazioni neuronali con

diverse proprietà di membrana – es: diversa soglia di attivazione – e connessioni reciproche

facilitatorie e inibitorie) contenuta nel bulbo e nel ponte

L’attività delle diverse popolazioni di neuroni della rete respiratoria si manifesta in modo

2. ordinato, e determina la sequenza di atti in- ed espiratori che avvengono automaticamente ma

possono essere controllati

volontariamente.

In realtà le strutture considerate

sono:

Il centro pneumotassico è

• costituito da neuroni del ponte

rostrale contenuti nei nuclei

parabrachiale mediale e di

Kolliker-Fuse.

Il centro apneustico è

• aspecifico, corrisponde alla

formazione reticolare

magnocellulare e

gigantocellulare.

Gruppo respiratorio dorsale:

• Nucleo del tratto solitario

contiene una parte con neuroni respiratori, prevalentemente inspiratori (neuroni che scaricano in

fase con inspirazione e da cui patrono assoni bulbospinali che vanno ai motoneuroni dei muscoli

inspiratori, es frenico). Dal vago arrivano afferenze al tratto solitario e influenzano neuroni che si

trovano lì.

Colonne respiratorie ventrali:

• Parte rostrale: prevalentemente inspiratorio

• Parte caudale: connessione con il nucleo ambiguo. Espiratorio.

• Complesso Botzinger: prevalentemente espiratorio

• Complesso pre-Botzinger

• 104

Vi sono parti del bulbo chemosensibili, sensibili alla CO nel liquor.

2

Complesso pre-Botzinger

È stato trovato in fettine di cervello di ratto neonato la presenza in questo complesso di neuroni

pacemaker.

Non si sa se ci sia una corrente depolarizzante If o una corrente al calcio con canali voltaggio

dipendenti quando si arriva alla soglia per l’apertura.

Quindi c’è questa popolazione che dà il ritmo per l’inspirazione, collegata ad altri neuroni

localizzati nel nucleo retrofacciale (- retro trapezoidale) che erogano spontaneamente comandi per i

muscoli espiratori. L’oscillazione fra questi due pace-maker

determina la respirazione normale.

Animali in cui manca l’attività espiratoria o inspiratoria →

I neuroni della rete bulbare possono essere:

- Attivi durante la fase inspiratoria (I)

- Attivi durante la fase espiratoria (E)

- Proprio-bulbari: interneuroni costituenti la rete neuronale.

In base alla modificazione di frequenza di scarica durante

il ciclo respiratorio:

- A scarica crescente (a rampa)

- A scarica decrescente

- A scarica costante

- Bulbo-spinali: neuroni che proiettano ai motoneuroni del

midollo spinale

- A scarica crescente (a rampa)

Quando un comando esce ha sempre andamento a rampa e lo si ritrova anche nel motoneurone e nel

muscolo stimolato. 105

Sequenza di attivazione e disattivazione dei vari

neuroni

Ci sono le cellule pacemaker del pre-Botzinger che

fanno partire l’attività nelle prime cellule che si

attivano.

Le prime cellule ad attivarsi sono i neuroni I-precoci.

Hanno attività decrescente, iniziano con una scarica

forte che poi si affievolisce. Quando sono attive,

hanno effetto facilitatorio sui neuroni inspiratori che

hanno attività a rampa → la loro attività cresce

progressivamente.

Contemporaneamente i neuroni inspiratori precoci

inibiscono gli inspiratori tardivi, che si attivano solo

alla fine della scarica dei precoci. A quel punto la

rampa continua e partono i tardivi. Con andamento

progressivamente crescente, gli I-tardivi esercitano

inibizione sugli I-rampa interrompendo l’inspirazione.

Inoltre si attivano i post-inspiratori e a quel punto si

spegne definitivamente l’attività rampa.

Tutti esercitano inibizione sugli espiratori.

Questi quindi scaricano solo dopo tutti gli altri,

compresi i post-I.

Secondo il ritmo intrinseco c’è un certo tempo determinato dal fatto che devono verificarsi in

sequenza tutte queste attività. L’attivazione dei post-inspiratori è trasmessa ai motoneuroni

del diaframma ed è responsabile della ripresa di attività nella

prima fase E1.

Questo tempo viene generalmente accorciato dagli stimoli dai

meccanocettori polmonari che attivano i neuroni successivi

prima del tempo.

Inoltre ci sono neuroni Pre-I, che potrebbero essere attivati

sequenzialmente per primi. Sono neuroni pre-inspiratori o

espiratori tardivi, cominciano a scaricare alla fine

dell’espirazione. Scaricando attivano gli I-precoci e di nuovo

così via.

Attività dei nervi che attivano i muscoli. Il vago inizia nella

fase post-inspiratoria, gli espiratori alla fine. L’attivazione del

diaframma e dei muscoli costrittori delle vie aeree superiori

nella fase post-inspiratoria rallenta il flusso espiratorio

all’inizio dell’espirazione. 106

" Il neonato quando nasce non ha FRC, deve costituire un volume alveolare enfatizzando il

meccanismo.

La prima cosa che fa è espirare, riduce il volume d’acqua

polmonare, poi ha un flusso inspiratorio e interrompe

l’espirazione. Il volume finale è sempre più alto e così il

neonato accumula aria nei polmoni.

Normalmente l’attività respiratoria è regolarizzata dal fatto

che l’eccitazione sulla respirazione dal centro apneustico

viene interrotta da una scarica del centro pneumotassico.

Il centro pneumotassico viene attivato prevalentemente dai

segnali afferenti che arrivano dal polmone, generati dai

meccanocettori che segnalano il volume polmonare.

Modulazione dell’attività respiratoria

Se bisogna aumentare la ventilazione, ci sono 2 modi per

aumentare l’ampiezza della risposta (proporzionale

all’intensità dello stimolo)

- Aumentare la velocità di salita della rampa

- Prolungare la durata della rampa

Generalmente le due risposte sono combinate ma può prevalere una:

- Elettroneurogramma del nervo frenico a vari livelli di pCO nel sangue arterioso: aumenta la

2

velocità di salita della rampa all’aumento della pCO .

2

- Assenza di segnalazione da parte dei meccanocettori polmonari dell’aumento di volume → la

rampa si prolunga.

I recettori coinvolti nella regolazione vagale della respirazione sono:

- Lento adattamento

- Rapido adattamento

- Fibre amieliniche (C)

Gli ultimi due non hanno ruolo nel controllo normale della respirazione, ricevono stimoli irritativi.

107

Recettori a lento adattamento

Quando aumenta il volume polmonare,

continuano a scaricare per tutto il

mantenimento del volume.

Questi recettori hanno una risposta allo

stimolo per cui l’intensità viene codificata

in termini di frequenza di scarica. Più

aumenta il volume polmonare, più sono

stirati, più aumenta la frequenza di

scarica. Al raggiungimento della soglia si

arresta l’inspirazione.

Nucleo del tratto solitario →

interagiscono con neuroni post-I e I-

tardivi che spengono l’inspirazione e che vengono quindi attivati prima del tempo ciclico. Questi

segnali arrivano anche al centro pneumotassico del ponte

rostrale → inibisce il centro apneustico spegnendo

l’inspirazione.

Sono responsabili del riflesso di Hering-Breuer →

inibizione dell’attività centrale respiratoria se c’è un brusco

aumento del volume polmonare.

Si verifica negli animali o nell’uomo anestetizzato.

Occlusione a fine inspirazione. Il volume aumenta, non

A. può scendere. Se i polmoni vengono mantenuti espansi,

si interrompe l’attività del frenico e non può riprendere

per un tempo lungo, per via del prolungarsi della scarica dei

recettori.

B. Occlusione a fine espirazione: il volume polmonare non può

aumentare. In assenza di espansione polmonare, si osserva un

prolungamento dell’attività inspiratoria causato dall’assenza

della scarica dei recettori. 108

L’interruzione della rampa dei neuroni del bulbo viene rispecchiata da attività a rampa dei

motoneuroni spinali determina la fine dell’inspirazione meccanica. I costrittori della laringe

rallentano le vie aeree. I segnali dai recettori di volume polmonare raggiungono il centro

pneumotassico che, quando attivato, inibisce l’eccitazione tonica dei neuroni del centro apneustico.

Viene quindi inibita l’attività dei neuroni a rampa.

Durante l’esercizio muscolare con la stimolazione dell’attività respiratoria, se è possibile

aumentare la ventilazione aumentando anche il volume polmonare come si spiega il grafico? È

presente un valore soglia che corrisponde a un’eccitazione dei meccanocettori polmonari e qui

dovrei interrompere indipendentemente dal comando respiratorio, come è possibile andare oltre?

Raggiunto il volume A i recettori di volume polmonare a lento adattamento interrompono l’azione.

Se i centri sono sottoposti a stimolazioni ad esempio per aumento di CO , il drive respiratorio è tale

2

da far aumentare il volume corrente secondo la curva verde, ma se il riflesso funzionasse come

prima a un certo punto dovrei interrompere l’inspirazione. La soglia del riflesso viene modificata

dall’intensità del comando: quando aumenta il comando, questo fa aumentare l’attività dei neuroni

respiratori e riduce l’eccitabilità delle vie che portano segnali a feedback. Se il tempo inspiratorio

fosse quello fissato e non modulabile, qualunque fosse l’intensità del comando, tutti i miei respiri

avrebbero quel volume. In realtà il profilo cambia perché all’aumentare dello stimolo aumenta la

soglia.

Chemocettori

Gli stimoli chimici si riferiscono a modificazioni della composizione chimica di ioni nel sangue e

anche nel liquor. Ci sono chemocettori periferici (sentono la composizione del sangue arterioso) e

centrali (sentono la composizione dell’interstizio cerebrale e del liquor).

È sempre presente una scarica di base per mantenere il normale livello respiratorio, che porta la

respirazione al suo normale valore. Il normale livello respiratorio è quello che porta la ventilazione

a riposo ad essere 7-10 l/min e la ventilazione alveolare a 4-6 l/min.

- La ventilazione aumenta di poco fino a quando pO scende sotto i 60 mmHg. Sotto quel punto la

2

pO rappresenta uno stimolo efficace.

2

- +

Il pH invece ha effetto anche dal punto di vista dell’aumento: una diminuzione della [H ] porta

una riduzione della ventilazione; lo stimolo in aumento però è più efficace. Andando verso

acidosi la ventilazione aumenta e aumenta molto sotto i 7,2 di pH.

- La pCO nel sangue arterioso è uno stimolo molto potente; già a valori di 41 invece di 40 la

2

ventilazione è aumentata e aumenta fino a

saturazione della risposta. L’ipercapnia è il segnale

più potente.

La sede dei chemocettori periferici è nei glomi

carotidei e aortici: raggruppamento cellulare in cui le

cellule sensibili sono in contatto sinaptico con la

terminazione di un altro neurone che ha l’assone che

corre al nervo glossofaringeo e nel vago arrivando a 109

livello del nucleo del tratto solitario.

I glomi si trovano nelle stesse sedi dei barocettori, ma sono due recettori ben distinti. I chemocettori

non regolano la pressione arteriosa, intervengono solo quando la pressione arteriosa è così bassa che

ricevono una quantità di ossigeno troppo bassa e quindi scaricano con grande intensità. Con questa

stimolazione massimale, essendoci vicinanza tra i due centri e tra le sedi che raggiungono, gli effetti

si sovrappongono.

Un altro stimolo a cui questi chemocettori sono sensibili è la concentrazione plasmatica

(extracellulare) del potassio: il valore normale di concentrazione del K è 3-5 mequivalenti. Quando

questa concentrazione aumenta il cuore soffre.

I meccanismi di stimolazione di questi recettori sono tutti riconducibili, hanno un unico passaggio

finale: provocano la depolarizzazione della cellula, che non ha

assone, e libera un neurotrasmettitore che agisce sinapticamente con

un altro neurone dotato di assone.

Si aprono canali voltaggio dipendenti per il calcio → ingresso di

calcio → fusione di vescicole → esocitosi del neurotrasmettitore

(dopamina).

La dopamina eccita sinapticamente il primo neurone della via

sensoriale.

- Un sensore di membrana sente la pO : in relazione alla quantità di

2

ossigeno che arriva, se la pO è troppo bassa vengono chiusi i

2

canali al potassio → la cellula depolarizza perché il K non esce

più → ingresso di calcio.

- +

La CO entra, si dissocia e H chiude i canali del K. Inoltre

2 + +

cambia la funzione di uno scambiatore Na - H .

- +

Lo ione H nel caso di un aumento di pH agisce nello stesso modo

- +

Il potassio agisce in modo semplice: se aumenta la concentrazione esterna esce meno K →

depolarizzazione. Risposta alla variazione

di ossigeno

Alla normale pO del

2

sangue i recettori stanno

un po’ scaricando; sono le

cellule più perfuse

dell’organismo perché

ricevono l’intera gittata

cardiaca. Pur avendo intensa attività metabolica,

riescono a sottrarre una piccolissima parte

dell’ossigeno fisicamente disciolto dal sangue che

ricevono nell’unità di sangue. Sono quindi

sensibilissimi a questa quantità. Le piccole 110

variazioni di O vengono misurate.

2

I recettori non scaricherebbero (non avrebbero scarica tonica di base) soltanto se la pO fosse

2

500-600 mmHg e quindi quando respiro ossigeno puro.

Al ridursi di pO , fino a 60 la ventilazione non aumenta molto. La variazione di ventilazione è

2

direttamente proporzionale alla variazione di scarica dei recettori. Quindi gli

impulsi per secondo aumentano in maniera esponenziale solo sotto i 60

mmHg.

Gli effetti di diversi stimoli sono additivi: la risposta ventilatoria alla

variazione di pO dipende anche dalla variazione degli altri parametri.

2

Risposta alla variazione di pO e pCO . A parità di pO , i recettori scaricano di

2 2 2

più se la pCO è più alta → la ventilazione aumenta di più.

2

La risposta descritta di iperventilazione esponenziale sotto 60 mmHg è visibile

solo se contemporaneamente tengo costante pCO a 40mmHg (si può fare

2

aggiungendo CO all’aria respirata dal soggetto). Se il soggetto è libero di

2 ⇒

respirare l’aria, va in ipossia aumenta la ventilazione. Ma se va in ipossia perché ad esempio si

trova in montagna, non ha bisogno di smaltire CO : il soggetto iperventila in risposta all’ipossia,

2 ⇒

però elimina più CO di quella che dovrebbe eliminare ipocapnia.

2

Questo stimolo contrasta quello dato dalle condizioni ipossiche

e quindi l’iperventilazione è frenata.

Un soggetto normale (controllo) ha una ventilazione di 6 l/min.

La pCO è più alta e la ventilazione è più bassa nel denervato,

2

che non risente della stimolazione tonica dei recettori sui centri

di controllo.

Un soggetto denervato sottoposto ad ipossia resta allo stesso

valore di pCO di prima, mentre un soggetto normale può

2

attuare un aumento di ventilazione che provoca diminuzione

della pCO .

2 Risposta alla CO

2

Piccoli aumenti di CO determinano variazioni significative

2

della frequenza di scarica e quindi della ventilazione. C’è un

valore soglia al di sotto del quale una diminuzione della

pCO non causa più riduzione della frequenza respiratoria.

2

Soggetto respira in un contenitore e immette CO , l’aria che

2

inspira ha sempre più CO e questo determina un aumento

2

del flusso respiratorio e della frequenza degli atti respiratori.

Normalmente l’aumento di ventilazione è 4,6 l/min/mmHg

di CO in più.

2

Nei soggetti insufficienti respiratori ci sono meccanismi che

111

si oppongono a questo compenso.

I chemocettori centrali sono nel bulbo anteriore.

+

Attraverso la BEE lo ione H non passa, quindi non può influenzare

direttamente l’attività dei chemocettori centrali; l’ossigeno passa, ma

deve avere variazioni significative; la CO passa.

2

Da un lato ci sono poche proteine tampone, quindi nel liquor e

nell’interstizio non ho un tamponamento efficiente, e in più si può

+ 3– +

combinare CO con H O a dare H CO → H e HCO . Lo ione H

2 2 2 3

non tamponato che aumenta proporzionalmente alla [CO ] stimola le

2

aree chemosensibili → aumento attività di scarica → innalzamento

della soglia.

Il pallino rosso indica un meccanismo di trasporto ipotizzato: c’è un

passaggio passivo di bicarbonato.

Il bicarbonato in condizioni normali ha un trasporto passivo molto basso, poco significativo, quindi

+

H non viene tamponato e il carbonato che si forma viene portato fuori.

In condizioni di ipercadmia cronica (insufficienza respiratoria) si ha lo smorzamento del riflesso

della risposta dei chemocettori centrali all’ipercadmia. È stato ipotizzato che in condizioni di

+

aumento di H cronico, aumenti l’efficacia del trasporto passivo di bicarbonato e quindi la risposta

ventilatoria alla CO da parte del soggetto non è efficiente. Il soggetto perde la capacità di

2

rispondere all’ipercadmia → resta ipercadmico e ipossico.

Dovrebbe avere due stimoli che aumentano la ventilazione, ma uno non lo sa usare. Dopo due

settimane lo stimolo ipercadmico non funziona più, resta solo l’ipossico.

Se al soggetto fornisco ossigeno, rimuovo anche lo stimolo ipossico → dovrebbe non respirare più.

Gli si fornisce quindi ossigeno ma con cautela, perché la somministrazione di ossigeno rimuove

l’unico stimolo chimico iperventilatorio

rimasto.

Condizioni di alterazioni della risposta

ventilatoria alla CO :

2

- L’ipossia aumenta la risposta ventilatoria

alla CO 2

- L’acidosi metabolica è uno stimolo per

questi recettori e quindi un associazione di

ipercadmia e acidosi metabolica fa

aumentare la risposta. Un soggetto

ipercadmico è anche in acidosi, perché

+

l’aumento di H è proporzionale all’aumento

di CO . L’acidosi metabolica, per un dato livello di pCO , vede aggiunta di acidi fissi (e non

2 2

volatili come quelli determinati dalla CO ). Un soggetto diabetico e ipercadmico ha una risposta

2

maggiore.

- L’esercizio muscolare fa aumentare la ventilazione. 112

- La risposta ventilatoria alla CO è depressa tipicamente nel sonno, non siamo più in condizioni

2

di omeostasi e tolleriamo valori di CO più alti che in veglia.

2

La CO potrebbe essere percepita da cellule sensibili a livello rafe: liberazione di serotonina sulle

2

cellule di pre-Botzinger.

Recettori di irritazione

I recettori di irritazione sono recettori polimodali ad adattamento rapido. Possono rispondere a

stimoli meccanici (pressori), chimici (soluzioni ipo/iperosmotiche), sostanze prodotte localmente,

temperatura dell’aria delle vie aeree.

Ci sono anche recettori J, terminazioni libere amieliniche.

Questi recettori seguono le stesse vie: sono innervati dal vago e i loro assoni vanno al nucleo del

tratto solitario.

I recettori a rapido adattamento vengono attivati quando c’è stimolo irritativo e quindi il significato

funzionale del riflesso che si innesca è evitare che quel qualcosa di irritante arrivi agli alveoli →

cerco di espellerlo. Provocano:

- Broncocostrizione → aumentano l’ostacolo alla progressione della sostanza irritante verso il

polmone

- Tachipnea: aumento della frequenza con basso volume ventilatorio, piccoli respiri superficiali

- Aumento della secrezione di muco

Recettori J: risentono della presenza di sostanza anomale prodotte nell’interstizio e soprattutto

delle variazioni di volume dell’interstizio (es: edema polmonare). Hanno gli stessi effetti: respiro

rapido superficiale, secrezione di muco

Riflesso paradosso di head: riflesso opposto a quello che prevede apnea quando aumenta il volume

polmonare. I recettori ad adattamento rapido promuovono la respirazione quando aumenta il

volume. Quando c’è un’ostruzione delle vie aeree, la pressione scende di molto per far passare

l’aria nelle resistenze e questi recettori vengono attivati.

Temperatura: l’aria solitamente arriva in trachea già a 37°C, se la temperatura diminuisce questi

recettori aumentano la frequenza di scarica; se invece viene innalzata i recettori non scaricano.

Osmocettori: reprimono l’attività respiratoria rapida e superficiale quando sono raggiunti da

soluzioni iperosmotiche (es: annegamento in acqua di mare) o ipostatiche (annegamento in acqua

dolce). In entrambe le situazioni l’acqua che ingombra le vie aeree fa aumentare la scarica dei

recettori → apnea.

Tosse: 3 fasi

- Inspirazione aumentata a quella precedente normale. Aumenta l’attività del diaframma, viene

inibito il tiroaritenoideo (muscolo costrittore delle vie aeree) e aumentata l’attività del

cricoaritenoideo (dilatatore vie aeree).

- Compressione: l’aria nelle vie aeree fino alla laringe è sottoposta a compressione per

aumentare la pressione che la spingerà fuori alla riapertura delle vie superiori. Il diaframma si

rilascia, il muscolo dilatatore della laringe si rilascia, si contrae il cricoaritenoideo posteriore

costringendo la via aerea. Agiscono i muscoli addominali 113

- Espirazione: rilascio il muscolo costrittore della laringe, prosegue l’attivazione dei muscoli

addominali e l’aria con l’agente irritante viene spinta fuori.

Un’altra influenza che agisce respiro per respiro sui muscoli respiratori è quella portata dai

propriocettori nei muscoli stessi. Il diaframma non ha fusi neuromuscolari; invece i muscoli

toracici ne hanno parecchi. Quando c’è una discrepanza tra il grado di accorciamento di un muscolo

e il grado di accorciamento atteso, viene attivato un relativo accorciamento.

Elettromiografie degli intercostali e volume polmonare. Non c’è una discrepanza, c’è

semplicemente una variazione di volume polmonare che a un certo punto è molto abbassato.

Ridurre il volume polmonare modifica la lunghezza dei muscoli respiratori: allungo il diaframma e i

muscoli intercostali. La risposta è un aumento della scarica.

Se invece aumento il volume polmonare viene ridotta la scarica dei muscoli intercostali.

Il diaframma invece non vede variazione nell’elettromiografia perché non ha fusi neuromuscolari.

Riflesso intercostale: con vie di collegamento longitudinali intraspinali la contrazione degli

intercostali può comunque determinare attivazione del diaframma.

Nel diaframma ci sono terminazioni di cellule sensibili all’attività metabolica che hanno assoni che

corrono nel nervo frenico e con esso tornano a livello del midollo per poi risalire anche ai centri

bulbari. Questi recettori sono attivate quando aumenta l’attività metabolica del diaframma → se il

diaframma si continua a contrarre prima o poi va incontro ad affaticamento; i recettori scaricano

inibendo l’attività respiratoria del diaframma.

Esercizio muscolare

Con l’esercizio muscolare, l’aumento di ventilazione è commisurato all’aumento della richiesta di

ventilazione. L’aumento di ventilazione, che si verifica con un aumento sia di frequenza (che può

continuare) sia ampiezza (limitata) degli atti respiratori, avviene in due o tre fasi per un livello di

esercizio di intensità costante.

- C’è aumento immediato giustificato dall’attivazione di propriocettori dei muscoli degli arti e

propriocettori articolari degli arti, che messi in movimento vanno ad agire sui centri respiratori e

ne aumentano attività

- Coattivazione dei centri respiratori insieme ai motoneuroni deputati a eseguire il movimento:

dalla M! vanno comando alla via corticospinali e parallelamente una copia del comando è

mandata ai centri di controllo che fanno aumentare la ventilazione

- Riflesso condizionato preparatorio che fa aumentare la ventilazione

- Man mano l’esecuzione viene prolungata si ha un aumento progressivo fino al valore di

ventilazione che sarà necessario a mantenere costanti pO e pCO .

2 2

L’aumento è dovuto alla progressiva liberazione di composti acidi. L’acido lattico comincia a

+

aumentare dalle prime fasi: in parte gli ioni H raggiungono i chemocettori. Il muscolo

depolarizzandosi e ripolarizzandosi continuamente libera sempre più ione potassio rispetto al

riposo. Questo arriva a essere recepito dai chemocettori periferici e fa aumentare la frequenza di

scarica → aumenta la ventilazione. Il soggetto sta aumentando il metabolismo → progressivo

aumento della temperatura. 114

Tutti questi fattori fanno aumentare la ventilazione.

Inoltre sembra esserci anche un aumento della sensibilità dei chemocettori periferici. Le piccole

oscillazioni di pO e pCO sono uno stimolo efficace per i chemocettori periferici, che nell’esercizio

2 2

sono diventati più sensibili.

I propriocettori articolari contribuiscono all’aumento a scalino immediato.

La mobilizzazione passiva di un arto in un animale anestetizzato provoca un aumento di

ventilazione.

Sonno

Il sonno riduce l’attività respiratoria perché la risposta ventilatoria alla CO è repressa nel sonno

2

come le altre risposte omeostatiche. La risposta si deprime ancora di più nel sonno REM, in cui i

riflessi vengono depressi. Nel sonno REM le alterazioni della respirazione diventano significative

anche nell’individuo normale. I muscoli extradiaframmatici con fusi e circuiti γ vengono depressi

più degli altri nel sonno perché non c’è la coattivazione γ (nel sonno REM resta solo il diaframma,

che non ha fusi neuromuscolari). Se il soggetto ha paralisi diaframmatica manca anche il compenso

e quindi la desaturazione è maggiore. Nel sonno REM manca anche la risposta alla temperatura, la

frequenza respiratoria si riduce lentamente.

Ci sono anche i muscoli delle vie aeree superiori che devono agire in modo accurato durante il

sonno. Il genioglosso deve contrarsi stimolato dall’ipoglosso prima e durante l’atto respiratorio,

ancora di più quando sono in posizione supina in cui la lingua tende a cadere indietro occludendo la

via respiratoria. Nel sonno REM l’attività del genioglosso è un po’ depressa.

Una delle cause di insufficienza ventilatoria è l’ipoventilazione, che può essere dovuta a:

- Cause meccaniche: caratteristiche di polmone e parete toracica

- Cause neurologiche: alterato funzionamento dei meccanismi centrali, dei chemocettori, di

ipoglosso/genioglosso.

Maledizione di Ondina, deve avere controllo volontario su tutte le funzioni vitali e quindi se

• dorme muore

Apnea ostruttiva del sonno: soggetti adulti e obesi oppure soggetti che hanno bevuto molto

• alcool prima di dormire. Non c’è normale attivazione dell’ipoglosso e la lingua non si sposta

in avanti nella respirazione. 115

Equilibrio acido-base

Bilancio tra quantità di acidi prodotti ed eliminati

dall’organismo. +

L’assunzione di ioni H deriva da:

- Dieta: aminoacidi e acidi grassi

- Produzione di CO nell’organismo, acido lattico,

2

problemi metabolici (es: diabete)

Gli acidi si riversano nei serbatoi liquidi

dell’organismo, gli extra ed intracellulari sono in

diretta continuità tra loro e determinano l’acidità del

sangue. È simile al valore nel liquido extracellulare,

a sua volta quasi simile a quello intracellulare.

Generalmente dentro le cellule l’acidità è lievemente

maggiore. +

La concentrazione di H nel sangue è tale da rendere il pH circa 7.3 - 7.4.

Questo valore è molto prossimo alla neutralità (pH=7). Piccolissime variazioni di valore di pH

possono determinare forti variazioni della salute del paziente.

Patologie:

1. 2.

Acidosi Alcalosi

1. 1.

Respiratoria Respiratoria

Metabolica Metabolica

2. 2.

L’acidità totale del sistema deve rimanere regolata.

- Se c’è un incremento della componente respiratoria che alza o abbassa il pH, la risposta

dell’organismo è gestire attraverso il rene la quantità di acidi in eccesso o in difetto in maniera

tale da contenere l’eccesso intanto che viene risolta l’origine dell’alterazione.

- Se l’alterazione è metabolica, il tampone del sistema è l’attività respiratoria che, diminuendo la

componente volatile o aumentando la CO , regola il valore finale del pH.

2

La via respiratoria e la via renale sono quindi le due vie di eliminazione che consentono un

mantenimento del pH costante.

Bilancio degli acidi nell’organismo

La quantità di acidi prodotti normalmente varia fra 40 e 800 mM/dì.

- CO : acido volatile, non costituisce guadagno di CO

2 2

- Acidi fissi (0.2%):

- Solforico (metabolismo proteico: metionina, cistina, cisteina)

- Fosforico (metabolismo fosfolipidi)

- Cloridrico (conversione cloruro di ammonio in urea)

- Lattico

- Corpi chetonici (acido acetacetico, α-idrossibutirrico, acetone) 116

+

Il consumo di H è da attribuire alle reazioni metaboliche che lo utilizzano: ossidazione di anioni

(citrato, lattato, acetato).

+

Bilancio H nell’adulto in dieta mista: +1 mEq/Kg/dì

Questa acidità necessaria (inevitabile) richiede:

- Tamponamento immediato

- Eliminazione renale

⇒ +

Rene 60 - 100 mM di H /dì

• ⇒ ∝

+

Polmone 13 M di H /dì (9 mM/min 0.2 l/min)

Patologie - Alcalosi e acidosi

) La distinzione in metabolica/respiratoria dipende dall’origine dell’alcalosi o dell’acidosi.

Le cause che possono indurre una variazione del pH sono moltissime.

Dobbiamo considerare alcuni parametri:

- Valore di pH misurabile dal sangue

- pCO 2

- 3–

Quantità di ioni HCO

È l’approccio in caso di sospettata patologia da variazione di pH. Emogasanalisi → i parametri da

controllare sono questi 3.

In caso di variazioni di pH (acidosi, alcalosi) si osservano risposte compensatorie mediate da:

- Sistemi tampone: meccanismo rapido (sec). Nel nostro organismo sono rappresentate

sostanzialmente dalle proteine. La quantità nel sangue è molto elevata quindi può esserci un

tamponamento efficace. Nei liquidi extra e intracellulari la concentrazione di proteine è più bassa

ma c’è comunque una certa quantità immediatamente disponibile per il tamponamento di acidità

e basicità locale. Questo sistema però non è sufficiente; lo dimostra il fatto che quando si instaura

uno stato di acidità in una parte dell’organismo, questa tende a diventare generalizzata.

Intervengono quindi altre 2 modalità: 117


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (6 anni)
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher roby_catta di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Fisiologia umana e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Cavallari Paolo.

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