Metabolismo Fosfo-Calcico

RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI

Ionizzato 47% Calcio totale sierico: 8.5-10.5 mg/dl

Calcio ionizzato: 4.4-5.2 mg/dl

Complessato 6% Calcio legato a proteine: 4-4.6 mg/dl

Calcio complessato: 0.7 mg/dl (es. fosfato calcio)

Albumina 37%

Globulina 10%

Il pH del plasma e l'albuminemia influenzano la percentuale di Ca2+ proteina-legato

Calcio: escrezione ~50% del Ca è ionizzato e liberamente filtrato dal glomerulo (ultrafiltrabile).

Dei 234 mmol/day di Ca (180 L/day x 1.3 mmol/L = 234 mmol/day) che viene filtrato, solo 4-5 mmol/day viene secreto.

Quindi, come accade per il Na, il Ca viene riassorbito massivamente.

Assorbimento del Calcio:

• La maggior parte del calcio introdotto nell'organismo è sotto forma di sali (calcio-fosfato, ossalato)
• Il calcio viene assorbito principalmente nell'intestino tenue prossimale
• Negli adulti meno della metà del calcio dietetico viene assorbito
• pH intestinale (pH acido incrementa la quota ionizzata)

La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca nei fluidi extracellulari (Ca++PTH).

Il PTH viene continuamente sintetizzato, secreto e degradato.

Il fegato e i reni sono coinvolti nel metabolismo del PTH.

Il frammento N-terminale biologicamente attivo del PTH ha un'emivita di pochi minuti.

Durante la degradazione vengono generati segmenti carbossi-terminali di PTH che compaiono in circolo e che sono privi di qualsiasi attività biologica.

Relazione tra PTH e calcio extracellulare

Il PTH interagisce con un recettore di membrana, presente nel rene e nel tessuto osseo. Sono stati isolati 3 tipi di recettori per il PTH:

1. PTH1-R (adenilato ciclasi -> apertura canali Ca)
2. PTH2-R
3. CPTH-R F. sconosciuta

Recettore per il PTH

Il PTH si lega a recettori accoppiati alle proteine G:

1. Lega il PTH ed il PTHrP
2. Attiva la via cAMP-dipendente

Azioni del PTH

• Rene - Aumenta il riassorbimento del calcio a livello del tubulo distale

Riduce il riassorbimento tubulare del PO4

Aumenta l'attività della Vitamina D (1-idrossilasi)

Ossa - Aumenta il riassorbimento di calcio e PO4 dall'osso ai liquidi extracellulari

Intestino - Indirettamente aumenta l'assorbimento di calcio e PO4 agendo sulla sintesi della Vitamina D

AZIONI DEL PARATORMONE

CALCITONINA

- Ormone proteico (32 aa)

- Sintetizzato dalle cellule parafollicolari (C) tiroidee-12

- Concentraz. Plasmatica 20 pg/ml o 5 x 10 M

CALCITONINA

E' un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide

Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti

Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l'assenza di CT (tiroidectomia) l'eccesso (K midollare tiroide) effetti evidenti limitati sulla calcemia o sull'osso

Cellule follicolari

Colloide

Cellule parafollicolari

32 aa

Fine della prima parte

VITAMINA D

VITAMINA D

Favorisce

L'assorbimento di Ca e P a livello intestinale aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti) e aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale. Ha un effetto netto positivo sull'osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di ossomineralizzato.

Calcium Absorption

Low Ca++ conc

High Ca++ conc

Calbindin = intestinal calcium binding protein

IMCal = intestinal membrane calcium BP

** Vitamin D3 increases calcium absorption

PTHrP è una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie. È sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche. La porzione NH-terminale è simile a quella del PTH e determina 2 simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi).

Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139)

IperCalcemie: cause

IPER-PTH PRIMITIVO sporadico Adenoma (80%), Iperplasia (20%),

Cancro (0,5%) familiare MEN 1 e 2A; Ipercalcemia Ipocalciurica Familiare

Polmone, esofago, rene, vescica, ovaio, testa e IPER-CA NEOPLASTICA HHM (PTHrP) collo LOH (CKs/PTHrP) Mieloma, mammella

1,25 (OH) -D Linfomi2

ENDOCRINOPATIE Tireotossicosi, feocromocitoma, VIPomi, Sarcoidosi, TBC, istoplasmosi, coccidioidomicosi, M. GRANULOMATOSE lebbra

FARMACI Vit. D, tiazidici, litio, E e anti-E , vit. A, aminofillina2 2

IMMOBILIZZAZIONE in soggetti con osteopatie ad elevato turnover

INSUFFICIENZA RENALE

Ipercalcemia e Sindromi Paraneoplastiche

• L'ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000.
• Nella maggior parte dei casi l'ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH-RP (PTH-related peptide), che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l'escrezione renale di calcio.
• Il PTH-RP che viene prodotto anche da molti tessuti normali (osso, cute, stomaco, cervello, placenta...)

con livelli plasmatici non rilevabili e non influenti sul metabolismo del calcio.

Per questo motivo si ritiene che il PTH-RP non sia un ormone, ma una citochina, cioè una molecola che espleta delle funzioni fisiologiche paracrine o autocrine a livello dei tessuti dove viene prodotta.

CAUSE DI IPERCALCEMIA

IperPTH primitivo

Associate ad alterazioni PT Litio

Associate a neoplasie - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene)

Intossicazione vit. D

Vitamina D Malattie granulomatose

IperCa idiopatica dell’infanzia

Ipertiroidismo

Turnover osseo Immobilizzazione

Tiazidici

Intossicazione vit. A

IPERPARATIROIDISMO

Sporadico MEN-1

PRIMITIVO Forme MEN-2 ereditarie

Insuff. Renale

SECONDARIO Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci

Sintomi, segni e diagnosi

Nell'ipercalcemia lieve, molti pazienti sono asintomatici. La condizione viene spesso scoperta incidentalmente durante

indagini di laboratorio di routine.

• Le manifestazioni cliniche dell'ipercalcemia comprendono stipsi, anoressia, nausea e vomito, dolore addominale e ileo.
• La compromissione del meccanismo di concentrazione renale porta a poliuria, nicturia e polidipsia.
• L'elevazione del Ca plasmatico > 12 mg/dl (> 3,00 mmol/ l) è associata a labilità emotiva, confusione, delirio, psicosi, stupor e coma.
• L'interessamento neuromuscolare può determinare notevole astenia della muscolatura scheletrica.
• Le convulsioni sono rare.
• Un'ipercalcemia prolungata o grave può produrre insufficienza renale acuta reversibile o un danno renale irreversibile dovuto a nefrocalcinosi (precipitazione di sali di Ca nel parenchima renale). Renal calculi (Ca P0 ) in calyces2 4- Scarring to ureter (haematuria)- Recurrent infection (pyelonephritis)

Sintomi, segni e diagnosi

• L'ipercalcemia grave è associata a aritmie

cardiache.

• Un'ipercalcemia che supera i 18 mg/dl (4,50 mmol/l) può determinare shock, insufficienza renale e morte.

Ipercalcemia-associata a neoplasie

L'ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000. Nella maggior parte dei casi l'ipercalcemia paraneoplastica è (da "PTH-related dovuta alla produzione di PTH-RP peptide"), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l'escrezione renale di calcio.

Ipocalcemia transitoria o permanente può essere causata da ipoparatiroidismo iatrogeno, conseguente ad interventi di tiroidectomia

Sintomi e segni

L'ipocalcemia è frequentemente asintomatica. Le manifestazioni cliniche dell'ipocalcemia sono dovute alle alterazioni del potenziale elettrico della membrana cellulare. La sintomatologia è principalmente il risultato dell'eccitabilità neuromuscolare.

Hypocalcaemia

Myopathy

Paraesthesia ("pins & needles")

Epilepsy (only if severe)

Hypocalcaemic tetani

Ipoparatiroidismo: Sintomi e Segni

• Neuromuscolari
• Parestesie
• Mialgie
• Spasmo carpo-podalico
• Laringospasmo
• Tetania
• Convulsioni
• Comparsa dei segni di Chvostek e Trousseau
• Cardiovascolari
• Allungamento intervallo QT
• Arresto cardiaco
• Scompenso cardiaco congestizio
• Altri
• Cataratta
• Calcificazione dei gangli della base

Segno di Trousseau

L'ipocalcemia grave con Ca plasmatico < 7 mg/dl (< 1,75 mmol/l) può causare tetania, laringospasmo o convulsioni generalizzate.

La tetania è una conseguenza caratteristica dell'ipocalcemia grave.

La tetania è caratterizzata da sintomi sensitivi consistenti in parestesie delle labbra, della lingua e delle dita delle mani e dei piedi, sp