Metabolismo ed eliminazione dei farmaci

METABOLISMO DEI FARMACI

Il metabolismo dei farmaci ha lo scopo di trasformare all’interno dell’organismo le sostanze

estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione e riducendone il

volume di distribuzione.

Solitamente avviene nel fegato.

Generalmente la metabolizzazione di un farmaco può portare alla formazione di più

metaboliti diversi tra loro che sono privi dell’attività farmacologica del composto iniziale.

Molte volte però la metabolizzazione può dare origine a metaboliti ancora

farmacologicamente attivi.

Non è poi raro il caso che la biotrasformazione porti alla formazione di composti privi di

attività farmacologica ma dotati di attività tossica.

C’è infine la possibilità che il farmaco non sia di per se attivo e che lo diventi solo dopo la

biotrasformazione.

In questo caso le biotrasformazioni assumono il nome di bioattivazioni e il composto iniziale

viene definito profarmaco.

Nel caso dei profarmaci l’attività farmacologica è quindi dipendente dalle capacità

metaboliche dell’individuo.

Le biotrasformazioni dei farmaci sono reazioni di tipo enzimatico e possono essere classificate

in due fasi: Fase I: chiamata anche fase di funzionalizzazione (in quanto viene introdotto un

gruppo funzionale)

Fase II: chiamata anche fase delle reazioni di coniugazione o sintesi

Reazioni di fase I:

Le reazioni di fase I possono essere riconducibili ad alcune reazioni fondamentali:

ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione e più rare di tipo misto.

Tali reazioni sono controllate dal sistema enzimatico citocromo P450.

Le reazioni di ossidazione richiedono la presenza di ossigeno molecolare, di NADPH e del

sistema ossidasico rappresentato da due enzimi accoppiati, la NADPH citocromo P450

reduttasi e il citocromo P450.

L’insieme di questi enzimi è contenuto nella matrice fosfolipidica del REP degli epatociti.

Oltre che negli epatociti, possono essere localizzati anche nel citoplasma, nei mitocondri, nella

membrana cellulare.

I citocromi sono proteine che presentano come gruppo prostetico una porfirina contenente un

3+ 2+

atomo di ferro in forma ossidata (Fe ) o in forma ridotta (Fe ). 2+

Il nome di citocromo P450 deriva dal fatto che il citocromo ridotto (Fe ), legandosi con il

monossido di carbonio, ha un picco di assorbimento della luce alla lunghezza d’onda di 450

nm, che corrisponde al colore viola (pink = P).

La reazione ciclica catalizzata dal citocromo P450 è caratterizzata dalla capacità del ferro di

mediare reazioni cicliche di ossido-riduzione in relazione sia al substrato sia all’ossigeno

molecolare. 3+

Il substrato (RH) si lega alla forma ossidata del citocromo P450 (Fe ) per formare un

complesso enzima-substrato. 2+ -

per acquisizione di un e messo a

Il citocromo viene quindi ridotto allo stato di Fe

disposizione dalla flavoproteina NADPH citocromo P450 reduttasi.

2+

) incorpora una molecola di ossigeno O , cui fa

Il complesso substrato-citocromo ridotto (Fe 2

seguito l’acquisizione di un altro elettrone.

L’inserimento di uno o di entrambi gli elettroni fa passare l’ossigeno molecolare allo stato di

2-

ossigeno attivo (O ). 2- +

Il complesso substrato-citocromo-O , attraverso una serie di tappe acquisisce 2 ioni (H )

liberando una molecola di H O, il substrato idrossilato (ROH) e la forma ossidata del

2

3+

citocromo P450 (Fe ), che è pronto ad iniziare un nuovo ciclo.

Le reazioni di ossidazione mediate dal citocromo P450 sono:

Ossidazioni alifatiche: tali enzimi ossidano in vari punti le catene alifatiche del farmaco.

Viene solitamente introdotto un gruppo OH.

viene inserito un gruppo OH sull’anello benzenico.

Idrossilazioni aromatiche:

Questa reazione avviene attraverso una fase intermedia che è quella della

formazione di un epossido molto reattivo che tende a determinare legami

covalenti.

N,O,S-dealchilazione: viene rimosso un gruppo CH .

3

Epossidazione

Formazione di solfossidi

Desolforazione

N-ossidazione, N-idrossilazione

Le reazioni di ossidazione non mediate dal citocromo P450 sono:

Ossidazione di alcol e aldeidi: queste reazioni sono svolte da enzimi ossidativi citoplasmatici

(alcol e aldeidi deidrogenasi).

Per esempio dall’alcol etilico si ottiene l’aldeide acetica e dall’alcol

metilico l’aldeide formica.

Ossidazione delle purine: il prodotto è l’acido urico, catabolita fisiologico, che ha un basso

prodotto di solubilità e tende a precipitare.

La produzione di acido urico può provocare la gotta.

Deaminazione ossidativa: sono reazioni che portano alla formazione di un’aldeide (RCHO) da

un’ammina generica (RCH NH ).

2 2

Il prodotto finale è il farmaco ossidato (aldeide), ammoniaca e acqua.

Queste reazioni sono svolte o dal citocromo P450 o dalle MAO.

Le reazioni delle MAO sono uguali a quelle del citocromo P450, però le MAO sono

mitocondriali e hanno come prodotto di reazione H O (acqua ossigenata) anziché H O.

2 2 2

Le MAO deaminano ossidativamente per esempio noradrenalina, adrenalina e dopamina.

Per le MAO esistono degli inibitori (IMAO), i quali bloccano la loro azione determinando un

aumento dei livelli dei neurotrasmettitori sopra citati.

Per questo motivo le IMAO vengono utilizzate in patologie con mancanza di

neurotrasmettitori, i cui livelli possono quindi ripristinarsi.

Le MAO sono di 2 tipi: MAO A che deaminano la serotonina

MAO B che deaminano la dopamina.

Siccome questi enzimi sono importanti per deaminare ammine esogene come la tiamina, le

IMAO hanno limitazioni notevoli, perché le ammine introdotte con l’alimentazione possono

avere effetti tossici.

Le altre reazioni di fase I sono:

Riduzioni: reazioni che richiedono NADPH, ma diversamente da quello che accade per le

ossidazioni, vengono inibite dell’ossigeno.

In questo meccanismo, i substrati da metabolizzare, possono accettare uno o entrambi

gli elettroni che vengono trasferiti nella catena ossido-riduttiva del citocromo P450, ma

non l’ossigeno.

Gli inibitori del citocromo P450 inibiscono anche le reazioni riduttive poiché o

competono a livello dei siti di legame con il substrato o si complessano con il ferro

dell’eme bloccando il passaggio degli elettroni.

I principali substrati dell’azione riduttiva sono i nitro- e gli azocomposti che vengono

ridotti enzimaticamente in maniera simile ad una riduzione chimica.

Al processo riduttivo partecipano sia la NADPH citocromo P450 reduttasi che il

citocromo P450.

Questa via biotrasformativa può dare luogo a metaboliti tossici o ad intermedi reattivi.

Idrolisi: gli esteri, le amidi, le idrazidi e i carbammati vengono idrolizzati da enzimi diversi.

Gli enzimi che catalizzano l’idrolisi degli esteri (esterasi) sono localizzati nel plasma e

nel fegato.

L’esterasi più importante dal punto di vista fisiologico è l’acetilcolinesterasi che

idrolizza l’acetilcolina.

L’idrolisi delle amidi avviene ad opera delle amidasi, prevalentemente presenti nel

plasma.

Idratazioni: gli enzimi capaci di idratare le sostanze estranee sono considerati come una

forma specializzata di idrolasi, dove l’acqua si inserisce nel composto senza

dissociazione della sostanza.

Reazioni di fase II:

Le reazioni di fase II sono reazioni di biosintesi per mezzo delle quali, un composto estraneo o

un metabolita derivato dalle reazione di fase I (substrato) si lega con una molecola endogena

(cofattore) mediante i gruppi funzionali OH, COOH, NH e SH dando origine ad un prodotto

2

coniugato.

Le reazioni di fase II sono relativamente numerose e coinvolgono diversi gruppi di enzimi che

quasi sempre trasformano i substrati in prodotti più idrosolubili e più ionizzati al pH

fisiologico e quindi eliminabili

bili e non riassorbibili.

Tali enzimi sono transferasi.

Le reazioni di fase II sono:

Glucoronoconiugazioni:

: sono tra le più importanti reazioni di coniugazione.

L’enzima che catalizza le interazioni tra il cofattore ad alta energia

(l’acido uridindifosfoglicuronico UDP

UDP-GA)

GA) ed i gruppi funzionali delle

molecole che devono ricevere la parte glicuronica è la UDP-

UDP

glicuroniltransferasi.

Acetilazioni:

: queste reazioni richiedono come cofattore l’acetilCoA.

Si ha il trasferimento di acetato sul grup

gruppo

po funzionale del farmaco.

Coniugazione con glutatione:

: il glutatione è un tripeptide formato da glutammato, cisterna e

glicina, ed è importante per la sua capacità di rimuovere i

composti elettrofili potenzialmente tossici.

Il glutatione è facilmente os

ossidabile,

sidabile, riducendo così l’ossidante

altrimenti dannoso.

Il glutatione ossidato, che riduce, poi viene ulteriormente ridotto

da una reduttasi.

Il glutatione ridotto può anche venire attaccato ad un farmaco con

funzioni ridotte e quindi essere coniugato.

Solfatazioni:

: reazioni che interessano prevalentemente i fenoli.

La reazione è catalizzata dalle solfotransferasi, enzimi solubili presenti nel

citosol di alcuni organi quali fegato, rene, intestino e polmone.

La funzione di questi enzimi è di trasferire il solfato inorganico ai gruppi

idrossilici presenti sui fenoli.

Il cofattore di queste reazioni è il PAPS (fosfoadenosinfosfosolfato).

Metilazioni:

: sono prevalentemente indirizzate alla metabolizzazione dei composti

co endogeni.

Tuttavia alcuni farmaci possono essere metilati da metiltransferasi che si trovano nei

polmoni o in altri tessuti.

Tali reazioni tendono a mascherare i gruppi funzionali dei substrati, diminuendone la

idrosolubilità e la capacità di subire ulteriori processi coniugativi; esse non favoriscono

quindi l’escrezione dei farmaci.

In tali reazioni il gruppo metilico viene trasferito da un cofattore, la S-

S

adenosinmetionina (SAM) all’ossigeno degli alcoli, all’azoto dei gruppi amminici o ai

gruppi tiolici

iolici delle sostanze solforate per mezzo di transferasi.

Induzione Del Metabolismo Dei Farmaci

Una caratteristica importante degli enzimi biotrasformativi è rappresentata dal fatto che la

loro attività può aumentare in seguito al trattamento con sos

sostanze

tanze estranee di natura e di

origine diversa come farmaci, pesticidi.

L’effetto è detto induzione metabolica ed è il risultato di un aumento nella sintesi di enzimi

biotrasformativi.

L’induzione riduce la concentrazione plasmatica del farmaco nel tempo.

Il tempo di latenza della comparsa dell’induzione, l’intensità e la sua durata possono variare in

funzione dell’agente