Metabolismo ed eliminazione dei farmaci

Fattori Che Influenzano Il Metabolismo Dei Farmaci

Fattori interni di tipo fisiologico e patologico, legati sia alla specie che all’individuo, e fattori

esterni legati principalmente all’ambiente e alla dieta possono modificare il metabolismo dei

farmaci.

Età: durante l’arco della vita vi è una diversa capacità di metabolizzare i farmaci; molto bassa

alla nascita, cresce con l’età, anche in funzione del sesso, raggiunge i massimi livelli

enzimatici nell’adulto e diminuisce nell’anziano.

La somministrazione di farmaci che vanno bene per i giovani possono aumentare gli

effetti collaterali nell’anziano, proprio perché ha un metabolismo ridotto.

Sesso

Stato di salute

Componenti genetiche: ogni singolo individuo ha una diversa risposta rispetto ad un

determinato farmaco.

Lo stesso farmaco, la stessa dose può agire efficacemente o meno a

seconda delle componenti genetiche degli individui.

Se si conosce il patrimonio genetico di un individuo, si può aggiustare la

dose del farmaco per avere una migliore risposta farmacologica.

Le risposte anomale dei farmaci, determinate geneticamente, vengono

anche dette risposte idiosincratiche.

ELIMINAZIONE DEI FARMACI

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione e/o per biotrasformazione.

Vie di eliminazione dei farmaci:

- Eliminazione urinaria (1,5 l/giorno)

- Eliminazione fecale

- Eliminazione attraverso il latte

- Eliminazione attraverso la cute

- Eliminazione attraverso i polmoni

- Eliminazione attraverso il sudore

La principale via di escrezione delle sostanza esogene ed endogene dall’organismo è quella

renale, ma diversi farmaci sono escreti in quota significativa a livello biliare.

Escrezione Renale

Il nefrone è l’unità anatomica del rene ed è costituito da:

: è un gomitolo formato da anse capillari originate dall’arteriola afferente, che si

Glomerulo: anastomizzano a rete e danno origine all’arteriola efferente.

Il glomerulo vascolare è rivestito dalla capsula glomerulare (capsula di

Bowman), formata da 2 fogliet

foglietti

ti (interno ed esterno) che delimitano uno spazio

detto camera glomerulare o di filtrazione.

Tubulo renale:

: canalicolo epiteliale che si origina a livello del polo urinifero del corpuscolo

renale, come continuazione del foglietto esterno della capsula gl

glomerulare.

omerulare.

Il tubulo renale è costituito da 3 tratti:

- Tubulo contorto prossimale (TCP)

- Ansa di Henle

- Tubulo contorto distale (TCD)

I nefroni, producendo urina, assicurano l’eliminazione di prodotti del catabolismo azotato e di

sostanze tossiche, e il controllo dell’omeostasi idrico-elettrolitica e del pH corporeo.

Il principio di funzionamento del rene è dovuto a 3 meccanismi:

filtrazione poco selettiva di grossi volumi di liquido plasmatico

riassorbimento più selettivo di circa il 99% dell’acqua filtrata e di parte dei relativi soluti

secrezione attiva tubulare di acidi e basi dal plasma al lume tubulare

Filtrazione:

Il rene riceve un importante flusso ematico: circa 1,3 l/min.

Circa il 20% della componente acquosa viene filtrata a livello glomerulare, determinando un

tasso di filtrazione glomerulare di circa 130 ml/min.

I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.

Con l’acqua plasmatica sono filtrate, a livello glomerulare, sostanze con PM fino a diverse

migliaia di Da.

Vengono trattenute le proteine plasmatiche e di conseguenza la quota di composti e farmaci

ad esse legata.

La pressione di filtrazione è data dalla seguente formula:

( )

P = P − P + P = 35 mmHg

f b o c

( )

35 = 65 − 25 + 5

Dove: P → pressione netta di Jiltrazione

f

P → pressione del sangue nei capillari del glomerulo

b → pressione osmotica del sangue

P o

P → pressione idrostatica nella capsula

c

Riassorbimento:

Nel percorso lungo il neurone, processi attivi di riassorbimento determinano il

riassorbimento del 99% dell’acqua filtrata; contemporaneamente tutti i farmaci

sufficientemente lipofili e in grado di attraversare per diffusione passiva le membrane delle

cellule tubulari, sono riassorbiti passivamente dalla preurina e ritornano in circolo.

I composti con caratteristiche di idrofilia intermedia vengono parzialmente riassorbiti in

funzione del loro grado di ionizzazione e del coefficiente di ripartizione della quota non

ionizzata.

Le molecole cariche o con basso coefficiente di ripartizione, che non sono in grado di

attraversare le membrane cellulari tubulari, sono escrete.

Quindi: solo la quota libera di farmaco viene filtrata a livello glomerulare e solo i farmaci in

grado di attraversare le membrane plasmatiche vengono riassorbite a livello tubulare.

Processi di trasporto attivo determinano inoltre la secrezione o il riassorbimento di composti

organici a livello tubulare, cosicché alcuni composti possono venire completamente riassorbiti

(ad esempio il glucosio) ed altri secreti così efficacemente da “ripulire” tutto il plasma che

perfonde il parenchima renale.

In questo ultimo caso, anche la quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche viene

significativamente secreta ed eliminata.

Il percorso tubulare del nefrone è distinto in 3 sezioni:

- Tubulo contorto prossimale (TCP)

- Ansa di Henle

- Tubulo contorto distale (TCD)

L’epitelio del TCP svolge 2 importanti funzioni: il riassorbimento massivo di una imponente

quantità di filtrato glomerulare e il mantenimento della riserva alcalina dell’organismo.

La superficie luminale dell’epitelio del TCP è ricca di microvilli che aumentano enormemente

la superficie di scambio. + +

Le funzioni svolte dal TCP sono fondate sullo scambio di ioni sodio (Na ) per protoni (H ).

Questo processo può procedere quasi indefinitamente grazie all’attività dell’anidrasi

carbonica che permette alla CO presente nella cellula tubulare di combinarsi con H O dando

2 2

luogo ad acido carbonico (H CO ) il quale rapidamente si dissocia in ione bicarbonato e

2 3

protoni: − +

H CO ↔ HCO + H

2 3 3

Quindi vengono prodotti continuamente protoni da secernere, mentre bicarbonato e sodio

vengono rilasciati nell’interstizio.

A livello del TCP viene riassorbito il 90% del filtrato glomerulare.

I farmaci filtrati a livello glomerulare vengono a trovarsi concentrati nel TCP a causa del

massivo riassorbimento di H O, e se sono sufficientemente lipofili si ridistribuiranno

2

seguendo l’acqua in modo tale che solo il 10% della quantità di farmaco filtrata proseguirà nel

percorso tubulare.

Nell’ansa di Henle, poiché l’epitelio è scarsamente permeabile all’acqua, non si verifica un

importante riassorbimento di acqua e farmaci.

L’estrusione attiva di elettroliti a livello dell’ansa di Henle, costituisce il gradiente osmotico

che è il principale meccanismo responsabile della concentrazione dell’urina nel suo passaggio

finale attraverso i tubuli e i dotti collettori.

Il gradiente osmotico rende possibile il riassorbimento di circa il 90% dell’acqua che ha

superato il TCP (9%), portando il riassorbimento totale a circa il 99% (90+9 = 99) del filtrato

glomerulare.

L’epitelio del TCD è responsabile di un ulteriore intenso riassorbimento di sodio, che genera

un’ulteriore tendenza dell’H O a venire riassorbita.

2

Il riassorbimento di farmaci che possono agevolmente passare le membrane, si completa nel

passaggio attraverso i tubuli e i dotti collettori.

Questo riassorbimento finale è regolato dall’ormone anti-diuretico che rende l’epitelio dei

dotti collettori permeabile all’H O.

2

Un farmaco che passa molto agevolmente le membrane cellulari sarà sempre in equilibrio,

nella preurina, con la concentrazione nell’interstizio circostante e avrà pertanto

concentrazione uguale alla fase acquosa del plasma.

Poiché quest’ultima è data dal prodotto:

Concentraz ionePlasma tica × QuotaLiber a

la clearance del farmaco sarà equivalente a:

VolumeUrin a Pr odotta × QuotaLiber a

Il pH urinario è di regola qualche unità più basso del plasma; ne consegue che i composti con

pK >5 vengono in gran parte riassorbiti se la forma acida è quella non ionizzata, mentre

a

vengono eliminati in maniera rilevante se è la forma basica quella ionizzata.

La somministrazione di bicarbonato favorisce l’eliminazione di farmaci acidi, perché tendono

a dissociarsi, e riduce invece l’escrezione di farmaci basici.

Escrezione:

E’ un processo analogo al riassorbimento, ma avviene in direzione opposta, cioè dal sangue al

tubulo renale.

Anche in questo caso vi è un trasporto passivo, determinato da un gradiente di concentrazione

o elettrochimico, ed un trasporto attivo, contro tali gradienti, con spesa di energia.

La escrezione tubulare, sommata alla filtrazione glomerulare, consente una rapida

eliminazione di alcune sostanze, soprattutto di quelle tossiche.

Clearance

Con questo termine si esprime la capacità dell’organismo di depurare una data quantità di

sangue nell’unità di tempo da sostanze assorbite.

Si esprime in volume di sangue depurato al minuto.

( ) ( )

Concentraz ioneUrinar ia mg / ml × VelocitàUr inaria ml / min

Cl = = ml / min

( )

Concentraz ione Plasmatica mg / ml

Si può esprimere una clearance renale ed una clearance extrarenale (epatica, polmonare ecc)

relativa all’attività escretoria dei singoli organi.

La clearance totale è data dalla somma di tutti i processi di clearance relativi ai vari organi:

Cl = Cl + Cl

totale renale extrarenal

e

La ionizzazione di un farmaco a livello tubulare influisce sul riassorbimento passivo: tanto più

un farmaco è ionizzato (idrosolubile), tanto più facilmente sarà eliminato.

La clearance di un farmaco sarà tanto maggiore quanto più il farmaco sarà ionizzato.

Se il farmaco subisce un processo di non ionizzazione in funzione del pH, anche la clearance

diminuirà; e questo si nota anche dal grafico (clearance del Fenobarbital):