Metabolismo ed eliminazione dei farmaci

Metabolismo dei farmaci

Il metabolismo dei farmaci ha lo scopo di trasformare all’interno dell’organismo le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione e riducendone il volume di distribuzione. Solitamente avviene nel fegato.

Generalmente la metabolizzazione di un farmaco può portare alla formazione di più metaboliti diversi tra loro che sono privi dell’attività farmacologica del composto iniziale. Molte volte però la metabolizzazione può dare origine a metaboliti ancora farmacologicamente attivi. Non è poi raro il caso che la biotrasformazione porti alla formazione di composti privi di attività farmacologica ma dotati di attività tossica.

C’è infine la possibilità che il farmaco non sia di per se attivo e che lo diventi solo dopo la biotrasformazione. In questo caso le biotrasformazioni assumono il nome di bioattivazioni e il composto iniziale viene definito profarmaco. Nel caso dei profarmaci l’attività farmacologica è quindi dipendente dalle capacità metaboliche dell’individuo.

Le biotrasformazioni dei farmaci sono reazioni di tipo enzimatico e possono essere classificate in due fasi:

Fase I e Fase II

Fase I: chiamata anche fase di funzionalizzazione (in quanto viene introdotto un gruppo funzionale).

Fase II: chiamata anche fase delle reazioni di coniugazione o sintesi.

Reazioni di fase I

Le reazioni di fase I possono essere riconducibili ad alcune reazioni fondamentali: ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione e più rare di tipo misto. Tali reazioni sono controllate dal sistema enzimatico citocromo P450.

Le reazioni di ossidazione richiedono la presenza di ossigeno molecolare, di NADPH e del sistema ossidasico rappresentato da due enzimi accoppiati, la NADPH citocromo P450 reduttasi e il citocromo P450. L’insieme di questi enzimi è contenuto nella matrice fosfolipidica del REP degli epatociti. Oltre che negli epatociti, possono essere localizzati anche nel citoplasma, nei mitocondri, nella membrana cellulare.

I citocromi sono proteine che presentano come gruppo prostetico una porfirina contenente un atomo di ferro in forma ossidata (Fe³⁺) o in forma ridotta (Fe²⁺).

Il ruolo del citocromo P450

Il nome di citocromo P450 deriva dal fatto che il citocromo ridotto (Fe²⁺), legandosi con il monossido di carbonio, ha un picco di assorbimento della luce alla lunghezza d'onda di 450 nm, che corrisponde al colore viola (pink = P). La reazione ciclica catalizzata dal citocromo P450 è caratterizzata dalla capacità del ferro di mediare reazioni cicliche di ossido-riduzione in relazione sia al substrato sia all’ossigeno molecolare.

Il substrato (RH) si lega alla forma ossidata del citocromo P450 (Fe³⁺) per formare un complesso enzima-substrato. Il citocromo viene quindi ridotto allo stato di Fe²⁺ per acquisizione di un e^- messo a disposizione dalla flavoproteina NADPH citocromo P450 reduttasi.

Il complesso substrato-citocromo ridotto (Fe²⁺) incorpora una molecola di ossigeno O₂, cui fa seguito l’acquisizione di un altro elettrone. L’inserimento di uno o di entrambi gli elettroni fa passare l’ossigeno molecolare allo stato di ossigeno attivo (O₂^2-).

Il complesso substrato-citocromo-O₂^2-, attraverso una serie di tappe acquisisce 2 ioni (H⁺) liberando una molecola di H₂O, il substrato idrossilato (ROH) e la forma ossidata del citocromo P450 (Fe³⁺), che è pronto ad iniziare un nuovo ciclo.

Reazioni di ossidazione mediate e non mediate dal citocromo P450

Le reazioni di ossidazione mediate dal citocromo P450 sono:

• Ossidazioni alifatiche: tali enzimi ossidano in vari punti le catene alifatiche del farmaco. Viene solitamente introdotto un gruppo OH.
• Idrossilazioni aromatiche: viene inserito un gruppo OH sull’anello benzenico. Questa reazione avviene attraverso una fase intermedia che è quella della formazione di un epossido molto reattivo che tende a determinare legami covalenti.
• N,O,S-dealchilazione: viene rimosso un gruppo CH₃.
• Epossidazione
• Formazione di solfossidi
• Desolforazione
• N-ossidazione, N-idrossilazione

Le reazioni di ossidazione non mediate dal citocromo P450 sono:

• Ossidazione di alcol e aldeidi: queste reazioni sono svolte da enzimi ossidativi citoplasmatici (alcol e aldeidi deidrogenasi). Per esempio dall’alcol etilico si ottiene l’aldeide acetica e dall’alcol metilico l’aldeide formica.
• Ossidazione delle purine: il prodotto è l’acido urico, catabolita fisiologico, che ha un basso prodotto di solubilità e tende a precipitare. La produzione di acido urico può provocare la gotta.
• Deaminazione ossidativa: sono reazioni che portano alla formazione di un’aldeide (RCHO) da un’ammina generica (RCH₂NH₂). Il prodotto finale è il farmaco ossidato (aldeide), ammoniaca e acqua. Queste reazioni sono svolte o dal citocromo P450 o dalle MAO.

Reazioni delle MAO

Le reazioni delle MAO sono uguali a quelle del citocromo P450, però le MAO sono mitocondriali e hanno come prodotto di reazione H₂O₂ (acqua ossigenata) anziché H₂O. Le MAO deaminano ossidativamente per esempio noradrenalina, adrenalina e dopamina. Per le MAO esistono degli inibitori (IMAO), i quali bloccano la loro azione determinando un aumento dei livelli dei neurotrasmettitori sopra citati. Per questo motivo le IMAO vengono utilizzate in patologie con mancanza di neurotrasmettitori, i cui livelli possono quindi ripristinarsi.

Le MAO sono di 2 tipi:

• MAO A che deaminano la serotonina
• MAO B che deaminano la dopamina

Siccome questi enzimi sono importanti per deaminare ammine esogene come la tiamina, le IMAO hanno limitazioni notevoli, perché le ammine introdotte con l’alimentazione possono avere effetti tossici.

Le altre reazioni di fase I

Le altre reazioni di fase I sono:

• Riduzioni: reazioni che richiedono NADPH, ma diversamente da quello che accade per le ossidazioni, vengono inibite dell’ossigeno. In questo meccanismo, i substrati da metabolizzare, possono accettare uno o entrambi gli elettroni che vengono trasferiti nella catena ossido-riduttiva del citocromo P450, ma non l’ossigeno. Gli inibitori del citocromo P450 inibiscono anche le reazioni riduttive poiché o competono a livello dei siti di legame con il substrato o si complessano con il ferro dell’eme bloccando il passaggio degli elettroni. I principali substrati dell’azione riduttiva sono i nitro- e gli azocomposti che vengono ridotti enzimaticamente in maniera simile ad una riduzione chimica. Al processo riduttivo partecipano sia la NADPH citocromo P450 reduttasi che il citocromo P450. Questa via biotrasformativa può dare luogo a metaboliti tossici o ad intermedi reattivi.
• Idrolisi: gli esteri, le amidi, le idrazidi e i carbammati vengono idrolizzati da enzimi diversi. Gli enzimi che catalizzano queste reazioni sono specifici per ogni tipo di substrato.