Medicina molecolare

Alterazione funzionale dei recettori TLR

Nei soggetti con immunodeficienza si è visto che vi è una deregolazione funzionale dei recettori TLR, le sequenze sono wt, ma regolazione di queste vie è mutata. Questo è tipo cellulare dipendente.

Immunodeficienza variabile comune alcuni tipi cellulari (cellule B, dendritiche plasmacitoidi), rispondono meno a TLR7 e TLR9, se però si stimolano con altri TLR rispondono in modo normale. Una plasmacitoide normale quando stimolata produce molto INF afa, nei soggetti malati si abbassa questo valore. Fornendo TNFalfa si può ripristinare la funzionalità.

Malattia granulomatosi cronica NADPH ossidasi non funziona, non si formano i ROS. Questi soggetti hanno i neutrofili che rispondono in modo alterato. La via dei ROS in questi soggetti controlla il TLR4 in modo inibitorio. Se io non ho ROS il TLR4 è iper stimolato.

X-Linked agammaglobulinemia è una patologia legata a mutazione di BTK importante.

Per i linfociti B si hanno tipi cellulari che mostrano una risposta più bassa ai TLR e tipi cellulari che hanno una risposta migliorata e altri che hanno una risposta normale. Possiamo concludere che tutte le patologie da immunodeficienze primarie in cui abbiamo un difetto nella segnalazione dei TLR ci hanno permesso di comprendere il significato di questi percorsi per un sorprendente spettro ristretto di malattie infettive negli esseri umani. Un ulteriore studio dei PID potrebbe aiutare a identificare i pathway significativi che si intersecano con la segnalazione dei TLR fornendo opzioni di trattamento mirate per i PID così come per autoimmunità più comuni e disturbi infiammatori.

AUTOIMMUNITÀ è causata dalla presenza di autoanticorpi o reazioni dirette contro antigeni self. Vi sono 4 meccanismi molecolari:

• cross reattività - proteine virali possono avere una sequenza simile ad una proteina self (papillomavirus)
• rilascio di antigeni

Sequestrati anticorpi nel sangue possono attaccare la mielina se si rompe la barriera ematoencefalica. La presentazione inappropriata di MHC nel diabete di tipo I fa sì che le cellule beta del pancreas esprimano livelli abnormi di MHC I e MHC II. L'attivazione policlonale di cellule B in seguito all'autoimmunità dipende da molti fattori: genetico, causa immunologica, indotta da farmaci, da fattori ormonali. Tutti questi meccanismi causano un'attivazione abnorme di cellule B e T. Possono essere presenti più meccanismi multipli coinvolti nella patologia.

I modelli animali aiutano a comprendere i meccanismi di malattia e poi ci aiutano a capire l'autoimmunità nell'uomo e come trattare le patologie. I modelli spontanei vengono spontaneamente indotti, alcuni ceppi sviluppano in modo spontaneo l'autoimmunità (mimano meglio quello che succede nell'uomo). I modelli indotti sono indotti in laboratorio tramite induzione di...

proteinel'autoimmunità AUTOIMMUNITÀ SPONTANEA IN ALCUNI ANIMALI Esibisce importanti somiglianze cliniche e patogene con alcune malattie autoimmuni negli esseri umani. Esempio: topi neri della Nuova Zelanda (NZB) e F1 ibridi di topi bianchi della Nuova Zelanda e della Nuova Zelanda (NZW) sviluppano spontaneamente malattie autoimmuni che assomigliano molto al lupus eritematoso. L'incidenza di autoimmunità negli ibridi è più comune nelle femmine che nei maschi. NZB sviluppa spontaneamente anemia emolitica autoimmune tra 2-4 mesi di età. A questo punto è possibile rilevare vari anticorpi. Questi anticorpi includono anticorpi anti-eritociti, proteine nucleari, DNA e linfociti T. Gli ibridi F1 sviluppano glomerulonefrite da depositi di immunocomplesso nei reni e muoiono entro 18 mesi. Glomerulonefrite: nefrite caratterizzata da infiammazione dei capillari dei glomeruli renali. Glomeruli: un ciuffo di capillari nel punto di origine di.ciascuno nefrone vertebrato che passa un filtrato privo di proteine circostante la capsula di Bowman LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO SI SVILUPPA NEL CEPPO DI TOPO MRL / LPR / LPR I topi sono omozigoti per il gene lpr, che è stato identificato come gene fas difettoso. Il prodotto del gene fas / lpr è una proteina della superficie cellulare nel TNF. Quando la normale proteina fas interagisce con il suo ligando, i segnali vengono inviati portando alla morte apoptotica delle cellule che portano fas: bersaglio dei CTL. Fas è anche noto per essere importante per la morte di cellule CD4 + iperattive. Senza fas, le cellule T periferiche mature non muoiono, e continuano a proliferare e producono citochine che provocano ingrossamento dei linfonodi e della milza. NONOBESE DIABETIC (NOD) MOUSE MODEL sviluppa una forma di diabete che ricorda il diabete mellito insulino-dipendente. Come nell'uomo, NOD nei topi inizia con infiltrazione linfatica negli isolotti del pancreas. Esiste

Un'associazione tra alcuni MHC e sviluppo del diabete nei topi

Esperimenti hanno dimostrato che cellule T di topi diabetici possono trasferire il diabete in topi non diabetici

Quando il midollo osseo di un topo normale viene sostituito con Midollo osseo NOD, il diabete si sviluppa

Quando il midollo osseo del mouse NOD viene sostituito con midollo osseo sano, il diabete non si sviluppa

-----guardare slide lezione per seguito------ va fatto?

- Myasthenia Gravis

- CFA: Complete Freund's Adjuvant

- Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE)

- Experimental Autoimmune Thyroiditis (EAT)

- Treatment of Autoimmune Diseases

- Sex-based Differences in Autoimmunity 8329/10/19

TUMORI

Drug resistance: la pressione selettiva fa sì che si sviluppino cellule resistenti ai chemioterapici, quindi ad oggi si usano più chemioterapici differenti, per questo si è sviluppata la multi drug resistance.

Bisogna studiare i meccanismi coinvolti nella trasformazione neoplastica, il ruolo del

microambiente nellacrescita tumorale, i meccanismi di drug resistance e i modelli per studiare la morte programmata:

- Pathway di morte coinvolte nella morte cellulare–>molecole

- Pathway anti-apoptotici Bcl2–>

- Death receptors

La deregolazione dell’apoptosi che porta alla sopravvivenza del tumore può essere colpita con la targettherapy se si individuano le molecole coinvolte. L’apoptosi è fisiologica.

Terapia metronomica la terapia standard convenzionale prevedeva di fornire un’ alta dose di–>chemioterapico. Se gli stessi formaci vengono forniti in terapia metronomica ovvero vengono forniti alpaziente tutti i giorni riducendo drasticamente la dose del farmaco vi sono effetti positivi

- Si colpisce la cellula tumorale

- Il sistema immunitario è spinto a combattere il tumore

- È una terapia nata per colpire i vasi angiogenici i vasi sono importanti per la formazione–tumorale

Se riduco la quantità di farmaco riduco anche gli effetti

terapia standard per la cura dei tumori può causare effetti collaterali devastanti. È necessario interrompere periodicamente questa terapia perché l'organismo non riesce più a sopportarla e il paziente ha bisogno di un periodo di riposo. La trasformazione neoplastica è stata un punto di svolta nella storia della medicina. Prima di Ippocrate, la scienza era associata a eventi divini o magici. Ippocrate ha introdotto un approccio razionale alla scienza, affermando che ogni malattia ha una causa. Sebbene i tumori non siano stati scoperti da Ippocrate (gli egizi li avevano già descritti), è con lui che inizia lo studio moderno della medicina. Spesso si usa il termine carcinoma come sinonimo di tumore. In realtà, il tumore è un rigonfiamento legato all'infiammazione nel sito in cui si sviluppa. Oggi parliamo di neoplasia, che è una crescita anomala di tessuto che si sviluppa in modo disorganizzato, causando danni e spesso migrando in tessuti adiacenti o distanti.

neoplasia è definita:

• Diversa cinetica di crescita
• Spesso più veloce
• Vengono attivati pathway che non sono soggetti agli stop fisiologici
• Sviluppano un sistema trofico fondamentale per la sopravvivenza e la progressione
• Aberrazione di cellule e tessuti
• È composta da cellule con diverso rate di differenziazione

Il tumore non è formato da cellule tutte uguali, sono eterogenee con diversi stadi di differenziazione. La massa tumorale non ha solo origine clonale, non è formato da un solo tipo di cellula. Sapere come è formato un tumore è fondamentale per l'approccio terapeutico.

La divisione cellulare è un processo finemente regolato da una sequenza di eventi fissi, questi eventi dipendono dalla trascrizione di alcuni geni specifici. Se questo processo viene disregolato, come risultato abbiamo una crescita incontrollata delle cellule. Questo processo è associato alla genetica del cancro.

Il cancro è una malattia.

del genoma, è caratterizzata da una alterazione a livello di specifiche sequenze del DNA. La normale cellula si divide, se va incontro a danno va subito riparato oppure va incontro ad apoptosi quindi il tessuto torna normale. Le basi cellulari del cancro comprendono: danno genetico a geni critici per la regolazione della crescita cellulare, esposizione a carcinogeni chimici e divisione cellulare incontrollata e inappropriata. ESPOSIZIONE A CARCINOGENI Se siamo sottoposti a sostanze cancerogeniche si ha una crescita incontrollata: - Alcol - Fumo di sigaretta - Pesticidi - Microplastica - Etc Il 30% dei tumori è causato dalla dieta, ad esempio la carne bruciata cotta ad alta temperatura. La carne rossa è associata al tumore al colon. Tra le cause del cancro quindi ritroviamo l'esposizione ad agenti eziologici esterni: - Carcinogeni chimici - Crinogeni di origine biologica virus e parassiti - Dieta grassa - Conservanti Il cibo non è solo fonte di elementi cardiogenici, ma.

è fonte anche disostanze protettive (frutta e verdura)

Sono stati condotti studiepidemiologici sulla popolazione esugli animali per individuare lesostanze cancerogene: ad esempio èstato associato il fumo di sigaretta altumore al polmone.

STEP DELLA CARCINOGENESI

Gli agenti carcinogeni non sono in grado da soli di causare il tumore

1. Iniziazione mutazione in un gene che controlla un pathway fondamentale. L'iniziazione è additiva e la resa delle neoplasie è dose-dipendente. Radiazioni e molti prodotti chimicicancerogeni agiscono danneggiando il DNA e inducendo mutazioni. È un processo reversibile.
2. Promozione vi è la selezione di cellule che velocizzano la loro crescita, questo evento coinvolge cellule iniziate e che continuano ad essere esposte all'agente.