Medicina interna - ittero

Ittero e fisiologia coinvolta

L'ittero è un segno clinico. Prima di parlare di ittero, bisogna ricordare qualche aspetto di anatomia e di fisiologia. Qui vediamo una figura anatomica che comprende alcuni organi ed apparati. In alto vedete il fegato. Immaginate che qui c’è una persona vista dal davanti, a cui è stato tagliato l'addome e aperto completamente. Il fegato è un organo piuttosto voluminoso, che occupa una buona parte dell'addome di destra e un pochettino dell'addome di sinistra.

Organi coinvolti

Poi c’è la milza, che è quest’organo strano a sinistra del fegato; in mezzo c’è un albero vascolare composto dall’arteria aorta e dalla vena porta. Qui sotto in giallo vedete il pancreas e questa cosa in verde è la colecisti. Il dotto che collega il sacchettino della colecisti alla via biliare principale è il dotto cistico e questo, una volta collegatosi con dotto cistico, diventa dotto coledoco ed entra in questo tubo che è il duodeno. Il duodeno è un pezzo dell'intestino subito dopo lo stomaco.

Qui lo stomaco è stato tolto perché se no starebbe davanti a tutto e impedirebbe la vista degli organi, soprattutto del pancreas. Il pancreas sta molto indietro e copre un po’ la vena cava, la vena porta e l’arteria ed è un organo retroperitoneale. Anche il duodeno è retroperitoneale per un breve tratto.

Funzioni e interconnessioni

Perché vi faccio vedere questi organi? Perché sono collegati tra di loro, oltre che anatomicamente, anche funzionalmente. Innanzitutto perché nel duodeno arriva il succo gastrico. Il succo gastrico contiene delle sostanze che ovviamente servono alla digestione, in parte al cibo. Per esempio, nello stomaco viene già digerito dai succhi gastrici ma non completamente. Ha bisogno di un completamento della digestione, che avviene nell’intestino tenue.

Quando entra nel duodeno il succo gastrico, il cibo si mescola con questo succo e riceve altri due succhi importanti:

• Il succo pancreatico, che proviene dal pancreas, il quale è una ghiandola che convoglia la sua secrezione in un tubicino (detto dotto pancreatico o dotto Wirsung).
• La bile: il duodeno la riceve dalla colecisti. Il coledoco e il dotto di Wirsung si uniscono per confluire in un unico punto che entra nel duodeno e che ha uno sfintere di apertura e di chiusura, che è lo sfintere di Oddi e che serve a consentire o ad impedire alla bile e al succo pancreatico di entrare nel duodeno e di mescolarsi insieme al cibo già parzialmente digerito dal succo gastrico.

Sia il succo pancreatico che la bile sono entrambi utili per la digestione. Senza l’uno o senza l’altro non avviene la digestione. Vi ho parlato di tutto questo perché ha a che vedere con il percorso che fa una sostanza, che noi produciamo, che è il frutto di una degradazione dell’emoglobina e che si chiama bilirubina.

Manifestazione clinica dell'ittero

L’ittero è un segno, ovvero è il colorito giallastro della cute e delle mucose. Questo colorito giallastro è legato a questo pigmento che è la bilirubina. L’ittero è dovuto all’accumulo di bilirubina nel sangue, che determina colorazione gialla del plasma. Quando voi fate un prelievo dell’emocromo e lo lasciate lì per mezz'ora, si separano i globuli rossi e i globuli bianchi e vedete una cosa un po’ trasparente, lievemente opalescente di colore giallo. Questa è la parte liquida del sangue, che si chiama plasma. Ha quel colore giallo perché c’è la bilirubina che la colora. La colorazione gialla dei tessuti più irrorati è dovuta alla presenza in eccesso della bilirubina (in caso di ittero).

Naturalmente, come per tutte le cose che noi produciamo o che entrano, si modificano ed escono da dentro di noi, se ne produciamo troppa o ne eliminiamo poca, questa sostanza si accumula. Troveremo un paziente con ittero o per il fatto che ha un eccesso nella produzione di bilirubina o per via del fatto che c’è una limitazione, una diminuzione della sua eliminazione, della sua escrezione.

Livelli di bilirubina e sintomi

Clinicamente l’ittero si manifesta con colorazione gialla della cute. Lo vediamo anche nelle sclere (bianco dell’occhio), quando la bilirubina sciolta nel plasma supera un certo valore (2-2.5 mg/dl). Il valore normale è intorno a 0.5-0.7 mg/dl. Quindi bisogna che ce ne sia molta perché ci sia ittero, altrimenti se noi abbiamo 0.8-1 mg/dl di bilirubina in genere non c’è ittero. Però comincia a vedersi un lievissimo subittero, cioè l’ittero soltanto nelle zone dove c’è maggior contrasto (come le sclere) quando la bilirubina è tra 1-1.5-2.

Questo è un classico ittero: questa signora non ha 2.5, ma ha 25 di bilirubina. Potete vedere il colore giallo sulla cute e nelle sclere.

Produzione e metabolismo della bilirubina

Ci sono diversi attori: abbiamo già visto che c’è il fegato, abbiamo già visto che c’è la colecisti, il dotto coledoco, abbiamo visto che c’è l’intestino, abbiamo visto che c’è la milza. Mancano ancora due elementi, il rene e i globuli rossi. Essenzialmente, la bilirubina parte dalla distruzione dei globuli rossi. Voi sapete che i globuli rossi nascono nel midollo osseo, vengono prodotti attraverso lo stimolo dell’eritropoietina e vivono circa 120 giorni. Alla scadenza diventano tutti alterati nella loro membrana, cominciano ad avere troppo colesterolo, sono sottoposti ad uno stress notevole perché il globulo rosso deve passare le forche caudine di tutti i circoli capillari più stretti, e ce ne sono alcuni che sono particolarmente difficili da percorrere.

Bisogna che le membrane siano molto pieghevoli, che si adattino bene e quando invecchiano le membrane diventano rigide. Dove vanno a morire? Nella milza. La milza è un organo emocateretico. Arrivano i globuli rossi, entrano e lì c’è una circolazione sanguigna particolare (ci sono dei vasi sanguigni sinusoidi e ai bordi di questi sinusoidi ci sono i macrofagi, che distruggono i globuli rossi).

Qualche volta, osservando uno striscio di sangue periferico, si vedono dei globuli rossi con i segni della fagocitosi del macrofago, perché sono frammenti di globuli rossi che circolano e al prossimo giro nella milza vengono distrutti. Perché c’è bisogno di questo rinnovamento? Perché le cellule del sangue, come tutte le altre cellule, hanno un turn-over. Questo ricambio serve a mantenerle sempre giovani per compiere al massimo le loro attività. Non tutti i tessuti subiscono questo destino.

Recupero e degradazione del contenuto dei globuli rossi

Cosa ce ne facciamo di tutto quello che c’è all’interno dei globuli rossi? Dobbiamo in qualche modo un po’ eliminarlo e un po’ conservarlo perché alcune cose sono preziose. Siccome il globulo rosso non è nient’altro che un sacchettino che contiene emoglobina (oltre 90%), è chiaro che il macrofago che si mette a mangiare il globulo rosso utilizzerà l’emoglobina. La molecola di emoglobina è formata da 4 catene di globina (catene proteiche) e le proteine saranno degradate ad amminoacidi, poi prenderanno la loro strada e ci penserà il fegato.

Ma il gruppo eme e soprattutto il ferro sono preziosi: il ferro viene trattenuto dal macrofago, trasportato con un sistema e messo nei depositi del midollo osseo per renderlo disponibile, mentre il gruppo eme privato del ferro è un rifiuto inutile, non può essere riciclato e allora lo dobbiamo eliminare. Nella vita si produce un prodotto di degradazione dell’eme, che si chiama bilirubina. La bilirubina se è concentrata ha un colore verde brillante, se diluita è giallognola.

Trasporto e trasformazione della bilirubina

Questa bilirubina, che viene prodotta dalla distruzione dei globuli rossi a livello della milza, deve essere trasportata in qualche modo, attraverso il sangue, agli organi che sono deputati alla escrezione, alla eliminazione della bilirubina. La bilirubina, entro certi limiti non è dannosa, ma se supera certi livelli è tossica. Questo perché quando viene prodotta ha una struttura liposolubile. Vuol dire che si scioglie molto bene nei grassi e questa bilirubina può sciogliersi bene nelle membrane cellulari e in quegli organi che contengono tanti grassi (per esempio il cervello).

Questa bilirubina liposolubile è stata chiamata anche indiretta da alcuni laboratoristi che avevano individuato un modo per dosarla utilizzando un solvente (alcool). Prima prendevano il plasma del soggetto, misuravano la bilirubina e trovavano un valore (poniamo di 0.5). Se aggiungevano l’alcool, trovavano un valore maggiore (ad esempio 1). E dicevano "guarda, c’è della bilirubina nascosta che vien fuori soltanto se io uso l’alcool". E quindi classificavano la prima diretta, perché la misuro direttamente, la seconda la misuro indirettamente aggiungendo un solvente, per cui è stata chiamata indiretta.

Quindi, la prima bilirubina che si viene a formare nella milza è la cosiddetta bilirubina liposolubile (o indiretta), che, essendo solubile nei grassi, non è solubile in acqua. E allora il plasma come fa a trasportarla agli organi che dovranno poi eliminarla? Tutte le sostanze liposolubili che devono essere trasportate, vengono trasportate attraverso un corriere unico che è l’albumina, che è la proteina più rappresentata nel nostro sangue (5 g/dl). Questa albumina veicola tutte le sostanze grasse (farmaci, bilirubina, ormoni, ..).

La bilirubina indiretta, che si produce durante la distruzione dei globuli rossi nella milza, è trasportata in circolo dalla milza verso altri organi attraverso il legame con l’albumina. E l’albumina la veicola, consente di trasportare questa sostanza liposolubile. E dove la porta? La porta in giro e arriva al fegato. Ci arriva per esempio attraverso il circolo arterioso (l’arteria epatica, che origina dal tripode ciliaco, che origina dall’arteria aorta).

La bilirubina indiretta (o non coniugata), legata all’albumina, entra nell’epatocita. Per fare entrare la bilirubina dentro le cellule, deve esserci un sistema che le apra la porta. Per cui la ligandina è esattamente la tappa giusta: questa ligandina consente alla bilirubina di penetrare nella cellula.

Coniugazione della bilirubina

Entra nell’epatocita e viene coniugata, ma non con l’epatocita. L’epatocita è la macchina che produce questo artifizio. Praticamente prende la molecola di bilirubina e gli attacca qualcos’altro. Questo perché è un meccanismo che il nostro fegato utilizza per tante cose (farmaci, sostanze tossiche, ..) per renderle innocue, soprattutto per renderle solubili in acqua, eliminabili con il plasma più semplice (l’acqua, la bile). Allora lo coniuga con una sostanza che si chiama acido glucuronico.

Lo coniuga con due molecole di acido glucuronico e così la nostra bilirubina, in quel momento lì esatto, da liposolubile diventa idrosolubile (in grado di essere sciolta in acqua). Questo perché è coniugata con questa sostanza. Quindi abbiamo il globulo rosso e la bilirubina, che essendo liposolubile deve essere trasportata con l’albumina, arriva all’epatocita e così la bilirubina diventa idrosolubile. L’epatocita dopo un po’ la espelle, la secerne nei canalicoli biliari.

Escrezione della bilirubina

I canalicoli poi confluiranno nel dotto biliare e principale. Quindi l’epatocita secerne la bilirubina nei dotti biliari che poi vanno giù nella circolazione biliare (bilirubina coniugata con acido glucuronico). Questa bilirubina coniugata si chiama bilirubina diretta. La bilirubina indiretta o non coniugata è quella liposolubile, quella appena fatta, mentre la bilirubina diretta o coniugata è quella che viene coniugata nel fegato, elaborata nel fegato ed è idrosolubile.