Medicina interna - ittero

PRODUZIONE E METABOLISMO DELLA BILIRUBINA

Ci sono diversi attori: abbiamo già visto che c’è il fegato,abbiamo già visto che c’è la

colecisti,il dotto coledoco,abbiamo visto che c’è l’intestino,abbiamo visto che c’è la

milza. Mancano ancora due elementi,il rene e i globuli rossi. Essenzialmente,la

bilirubina parte dalla distruzione dei globuli rossi. Voi sapete che i globuli rossi nascono

nel midollo osseo,vengono prodotti attraverso lo stimolo dell’eritropoietina e vivono

circa 120 giorni. Alla scadenza diventano tutti alterati nella loro membrana,cominciano

ad avere troppo colesterolo, sono sottoposti ad uno stress notevole perché il globulo

rosso deve passare le forche caudine di tutti i circoli capillari più stretti,e ce ne sono

alcuni che sono particolarmente difficili da percorrere.

Bisogna che le membrane siano molto pieghevoli,che si adattino bene e quando

invecchiano le membrane diventano rigide. Dove vanno a morire? Nella milza. La milza

è un organo emocateretico. Arrivano i globuli rossi,entrano e lì c’è una circolazione

sanguigna particolare (ci sono dei vasi sanguigni sinusoidi e ai bordi di questi sinusoidi

ci sono i macrofagi,che distruggono i globuli rossi). Qualche colta,osservando uno

striscio di sangue periferico,si vedono dei globuli rossi con i segni della fagocitosi del

macrofago,perché sono frammenti di globuli rossi che circolano e al prossimo giro

nella milza vengono distrutti. Perché c’è bisogno di

questo rinnovamento? Perché le cellule del sangue,come tutte le altre cellule, hanno

un turn-over. Questo ricambio serve a mantenerle sempre giovani per compiere al

massimo le loro attività. Non tutti i tessuti subiscono questo destino.

Cosa ce ne facciamo di tutto quello che c’era all’interno dei globuli rossi? Dobbiamo in

qualche modo un po’ eliminarlo e un po’ conservarlo perché alcune cose sono

preziose. Siccome il globulo rosso non è nient’altro che un sacchettino che contiene

emoglobina (oltre 90%),è chiaro che il macrofago che si mette a mangiare il globulo

rosso utilizzerà l’emoglobina. La molecola di emoglobina è formata da 4 catene di

globina (catene proteiche) e le proteine saranno degradate ad amminoacidi,poi

prenderanno la loro strada e ci penserà il fegato. Ma il gruppo eme e soprattutto il

ferro sono preziosi: il ferro viene trattenuto dal macrofago,trasportato con un sistema

e messo nei depositi del midollo osseo per renderlo disponibile,mentre il gruppo eme

privato del ferro è un rifiuto inutile,non può essere riciclato e allora lo dobbiamo

eliminare. Nella vita si produce un prodotto di degradazione dell’eme,che si chiama

bilirubina. La bilirubina se è concentrata ha un colore verde brillante,se diluita è

giallognola. Questa bilirubina,che viene prodotta dalla distruzione dei globuli rossi a

livello della milza,deve essere trasportata in qualche modo,attraverso il sangue,agli

organi che sono deputati alla escrezione, alla eliminazione delle bilirubina. La

bilirubina,entro certi limiti non è dannosa,ma se

supera certi livelli è tossica. Questo perché

quando viene prodotta ha una struttura

liposolubile. Vuol dire che si scioglie molto bene

nei grassi e questa bilirubina può sciogliersi bene

nelle membrane cellulari e in quegli organi che

contengono tanti grassi(per esempio il cervello).

Questa bilirubina liposolubile è stata chiamata

anche INDIRETTA da alcuni laboratoristi che

avevano individuato un modo per dosarla

utilizzando un solvente(alcool). Prima

prendevano il plasma del soggetto,misuravano la

bilirubina e trovavano un valore(poniamo di 0.5).

Se aggiungevano l’alcool,trovavano un valore

maggiore(ad esempio 1). E dicevano ”guarda,c’è della bilirubina nascosta che vien

fuori soltanto se io uso l’alcool”. E quindi classificavano la prima diretta, perché la

misuro direttamente,la seconda la misuro indirettamente aggiungendo un solvente,per

cui è stata chiamata indiretta. Quindi,la prima bilirubina che si viene a formare nella

milza è la cosiddetta bilirubina liposolubile(o indiretta),che,essendo solubile nei

grassi,non è solubile in acqua. E allora il plasma come fa a trasportarla agli organi che

dovranno poi eliminarla? Tutte le sostanze liposolubili che devono essere

trasportate,vengono trasportate attraverso un corriere unico che è l’albumina,che è la

proteina più rappresentata nel nostro sangue (5 g/dl). Questa albumina veicola tutte le

sostanze grasse(farmaci,bilirubina,ormoni,..). la bilirubina indiretta, che si produce

durante la distruzione dei globuli rossi nella milza,è trasportata in circolo dalla milza

verso altri organi attraverso il legame con l’albumina. E l’albumina la veicola,consente

di trasportare questa sostanza liposolubile. E dove la porta? La porta in giro e arriva al

fegato. Ci arriva per esempio attraverso il circolo arterioso(l’arteria epatica,che origina

dal tripode ciliaco,che origina dall’arteria aorta). La bilirubina indiretta(o non

coniugata),legata all’albumina,entra nell’epatocita. Per fare entrare la bilirubina dentro

le cellule,deve esserci un sistema che le apra la porta. Per cui la ligandina è

esattamente la tappa giusta: questa ligandina consente alla bilirubina di penetrare

nella cellula. Entra nell’epatocita e viene coniugata,ma non con l’epatocita. L’epatocita

è la macchina che produce questo artifizio. Praticamente prende la molecola di

bilirubina e gli attacca qualcos’altro. Questo perche è un meccanismo che il nostro

fegato utilizza per tante cose(farmaci,sostanze tossiche,..)per renderle

innocue,soprattutto per renderle solubili in acqua,eliminabili con il plasma più

semplice(l’acqua,la bile). Allora lo coniuga con una sostanza che si chiama acido

glucuronico. Lo coniuga con due molecole di acido glucuronico e così la nostra

bilirubina,in quel momento li esatto,da liposolubile diventa idrosolubile(in grado di

essere sciolta in acqua). Questo perché è coniugata con questa sostanza. Quindi

abbiamo il globulo rosso e la bilirubina,che essendo liposolubile deve essere

trasportata con l’albumina,arriva all’epatocita e così la bilirubina diventa idrosolubile.

L’epatocita dopo un po’ la espelle,la secerne nei canalicoli biliari. I canalicoli poi

confluiranno nel dotto biliare e principale. Quindi l’epatocita secerne la bilirubina nei

dotti biliari che poi vanno giù nella circolazione biliare(bilirubina coniugata con acido

glucuronico). Questa bilirubina coniugata si chiama

BILIRUBINA DIRETTA. La bilirubina indiretta o non coniugata è quella liposolubile,quella

appena fatta, mentre la bilirubina diretta o coniugata è quella che viene coniugata nel

fegato,elaborata nel fegato ed è idrosolubile.

Dopo questo giro (bilirubina indiretta + albumina arriva nel fegato,incontra l’epatocita,

l’epatocita la coniuga e la manda nei canalicoli biliari) si ritroverà dopo un po’ nella

circolazione biliare,ovvero in questi tubicini che vanno al dotto cistico e sarà

accumulata nella colecisti,nel liquido che si chiama BILE. La bilirubina serve a

qualcosa? No,serve solo a colorare. Non serve a niente. È lì perché deve essere

eliminata. Colora di verde il liquido,però nella bile non c’è soltanto la bilirubina: nella

bile c’è dell’acqua,c’è del colesterolo,ci sono anche i sali biliari. I sali biliari sono delle

cose che non centrano niente con la bilirubina,sono tutt’altra cosa,derivano dal

colesterolo e hanno un’attività straordinaria nella digestione. La bilirubina non ha

alcuna utilità,se non quella di colorare questo liquido che si chiama bile. Questa

bilirubina ha finito il suo viaggio ed è arrivata nella colecisti. La colecisti,a questo

punto decide di mangiarla. La colecistochinina,tutti gli ormoni,..scatenano la colecisti

che carica la bilirubina,si contrae e spinge il contenuto della colecisti(quindi il liquido

biliare,cioè la bile)nel duodeno. Quindi noi abbiamo l’escrezione della bile che va

ovviamente dal fegato alla colecisti e quindi andrà a finire nel duodeno insieme alle

altre sostanze(acqua,bicarbonato,sali biliari, colesterolo,..). Siccome tutta la bilirubina

coniugata o quasi tutta va a finire nei canalicoli biliari,difficilmente (o in quantità

minima)entra nel plasma. Quindi la bilirubina che voi trovate nel plasma,per una

minima parte è diretta,ma per la stragrande parte è bilirubina indiretta (appena

nata,appena prodotta dalla distruzione dei globuli rossi),perché la bilirubina diretta è

quasi tutta (99%) nella bile. Quindi normalmente se l’escrezione da parte

dell’epatocita nel canalicolo biliare funzione bene,voi non dovreste trovare bilirubina

nel sangue circolante (o ne troverete molto poca). Se,invece,l’escrezione da parte

dell’epatocita funziona male,allora rischiate di trovarne nel plasma.

La nostra bilirubina pensava di aver concluso il suo iter nella colecisti,invece è stata

sparata nell’intestino e nel duodeno(insieme al succo pancreatico). Cosa va a fare la

bilirubina nell’intestino? Incontra di

tutto(grassi,trigliceridi,proteine,glicogeno,amido,fibre,..) e si mescola quindi con il cibo

che sta subendo una digestione. Si mescola e viaggia lungo l’intestino. Pian pianino

subisce tutte le conseguenze dello stare nell’intestino: sentirà odori non tanto

piacevoli, verrà attaccata dai batteri intestinali. I batteri intestinali la modificano

ancora in una sostanza che prima si chiama STERCOBILINOGENO e poi alla fine si

chiama UROBILINOGENO.

Il viaggio della nostra bilirubina,ora mai diventato urobilinogeno,non è finito. Questo

perché l’intestino è collegato al fegato da un sistema di vasi sanguigni che si chiama

circolo portale. Il circolo portale,ha un’utilità fondamentale: praticamente prende le

sostanze nutrienti che vengono assorbite dall’intestino e le porta con un flusso

sanguigno al fegato. Prende tutto però, quindi prenderà lo zucchero,gli amminoacidi,i

monosaccaridi,i disaccaridi,i lipidi,i trigliceridi,.. e prenderà anche sostanze tossiche

che magari sono prodotte nell’intestino per via della digestione; oppure sostanze come

l’urobilinogeno o addirittura la bilirubina diretta che si trova li,e ritorna suo malgrado

nel circolo,attraverso il circolo portale nel fegato. Quindi succede che il fegato rivede

la bilirubina diretta e la rispara nella colecisti. Lo stesso dicasi per l’urobilinogeno,ma

quest’ultimo è molto solubile e allora che cosa succede? Succede che l’urobilinogeno