Lezioni, Immunologia

2. FASI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA

3 Fasi principali: di riconoscimento, di attivazione, fase effettrice.

FASE DI RICONOSCIMENTO

I linfociti maturi possiedono recettori in grado di riconscere l’antigene specifico. In particolare, i linfociti B

hanno gli anticorpi, mentre i linfociti T hanno recettori che riconoscono sequenze peptidiche antigeniche

presenti su altre cellule.

FASE DI ATTIVAZIONE

In questa fase i linfociti proliferano a formare cloni di linfociti antigene-specifici. Successivamente i linfociti

differenziano: i linfociti B diventano cellule in grado di produrre anticorpi (e gli anticorpi secreti riconoscono

antigeni solubili), i linfociti T diventano cellule in grado di attivare fagociti o cellule che lisano direttamente

quelle cellule che poducono antigeni estranei. L’attivazione dei linfociti richiede due tipi di segnali: uno dato

dall’antigene e uno dato dalle cellule T helper (Th).

FASE EFFETTRICE

I linfociti che operano in questa fase sono le cellule effettrici. Gli anticorpi attivano il sistema del

complemento e quindi provocano la lisi del microorganismo, mentre i linfociti T secernono citochine che

promuovono la funzione fagocitaria e stimolano la risposta infiammatoria.

Il processo infiammatorio si attiva anche in risposta a danni tissutali, in seguito ai quali i macrofagi

rilasciano mediatori vasoattivi e chemotattici che portano ad una vasodilatazione locale (aumenta il flusso

del sangue che irrora il tessuto e ne diminuisce la velocità, porta all’uscita di trasudato), ad un aumento

della permeabilità dei vasi stessi e alla migrazione ed extravasazione dei neutrofili nei tessuti.

3. CELLULE DEL SI

LINFOCITI piccoli linfociti

- : danno specificità alle risposte immuni. In questa classe ritroviamo i

(caratterizzati da un diametro di 8/10 micron, da un grande nucleo, pochi mitocondri, senza

linfociti B linfociti T

recettori di superficie per l’antigene), i (con anticorpi), i (la cui maturazione

termina nel timo, e si dividono in linfociti Th secernenti citochine utili al differenziamento di cellule

T, linfociti B e macrofagi, e possiedono CD4, e in linfociti citotossici che possiedono CD8 sulla

superficie e lisano le cellule esprimenti antigeni estranei). Vi ritroviamo in questa classe anche le

Natural Killer

cellule che possiedono granuli citoplasmatici. Le NK lisano le cellule estranee in

assenza della stimolazione da parte dell’antigene.

Queste cellule subiscono alterazioni morfologiche a seguito dell’attivazione:

I piccoli linfociti (allo stato G zero del ciclo cellulare) possono non incontrare l’antigene e quindi

degenerare oppure incontrare l’antigene e passare allo stadio G1 del ciclo cellulare e diventare

LINFOBLASTI (diametro 10/15 micron, nucleo più piccolo, possiede RNA). I linfoblasti passano alla

fase S del ciclo cellulare, si dividono e creano i cloni linfocitari in grado o di diventare linfociti della

memoria o di riconoscere lo stesso antigene. Le cellule con quest’ultima capacità sono le cellule

effettrici differenziate. Le cellule effettrici differenziate sono le cellule Th, le cellule B che diventano

alla fine PLASMACELLULE e le cellule citotossiche con i granuli litici citoplasmatici.

FAGOCITI MONONUCLEATI (MONOCITI E MACROFAGI)

- La funzione principale è la fagocitosi. Originano dal midollo osseo.

Il monocita è presente nel sangue, ha un diametro di 10/15 micron, citoplasma granulare

contenente lisosomi e un nucleo reniforme.

I macrofagi sono presenti invece nei tessuti e possiedono nomi diversi a seconda della loro

localizzazione (microglia, cellule di Kuppfer, osteoclasti etc.). Le funzioni principali dei macrogafi

sono:

1) Fagocitosi delle particelle estranee e la loro lisi.

2) Secernono sostanze (NO, ROS, enzimi) che usccidono i microbi.

3) Producono citochine che reclutano altre cellule infiammatorie (v. neutrofili) e secernono FGF

per la riparazione di tessuti danneggiati.

4) Attivano i linfociti T poiché sono cellule APC (presentano l’antigene): sulla loro superficie

espongono antigeni estranei in una forma riconoscibile dai linfociti T.

5) Contribuiscono all’eliminazione di antigeni estranei da parte delle risposte immunitarie umorali

tramite fagocitosi delle particelle opsonizzate.

CELLULE DENDRITICHE

- sono di due tipi: le cellule dendritiche INTERDIGITATE (presenti nei tessuti

interstiziali, nell’epidermide- cellule di Langerhans-) che presentano l’antigene ai linfociti Th CD4+,

e le CELLULE FOLLICOLARI DENDRITICHE (presenti nei centri germinativi dei follicoli linfatici e

splenici) che catturano il complesso antigene-anticorpo e lo espone sulla superficie per farli

riconoscere ai linfociti B.

GRANULOCITI:

- presentano granuli nel citoplasma, sono cellule infiammatorie ed eliminano

microorganismi e tessuti morti. Sono i NEUTROFILI (utili per la risposta infiammatoria acuta,

possiedono i recettori per le IgG), EOSINOFILI (per la difesa vs gli agenti infettivi e parassitari,

possiedono i recettori per la componente Fc delle IgE) e BASOFILI (possiedono recettori per le IgE e

sono la controparte circolante dei mastociti tissutali, sono inoltre le cellule effettrici

dell’ipersensibilità mediata da IgE).

4. TESSUTI LINFOIDI

Gli organi linfoidi possono essere primari o secondari.

organi linfoidi primari (midollo osseo e timo) sono la sede in cui originano e maturano i linfociti. Qui

Gli

vengono anche eliminati quei linfociti che riconoscono antigeni self.

organi linfoidi secondari

Negli (linfonodi, milza, SI cutaneo, tessuto linfoide associato alle mucose) i linfociti

maturi rispondono agli agenti estranei. timo Linfocita del timo

Cell T

Cell staminale ematopoietica Risp imm cellulo-mediata

+ antigene Risp imm mediata da

Linfocita del midollo osseo anticorpi

Cell B

Tessuto ematopoietico Organi linfoidi secondari

Organi linfoidi primari

5. GLI ANTICORPI

Sono sintetizzati esclusivamente dalle cellule B. I primi anticorpi prodotti non vengono secreti (sono

inglobati nella membrana plasmatica) e servono come recettori per l’antigene. Tra l’anticorpo e la cellula è

presente una catena polipeptidica transmembrana per la trasmissione del segnale. Quando una cellula B

vergine incontra l’antigene (con l’aiuto della cellula Th) si attiva, prolifera, matura e diventa una cellula

secernente l’anticorpo. Lo stadio finale di maturazione di una cellula B è lo stadio di PLASMACELLULA.

Gli anticorpi sono costituiti da 2 catene pesanti (H) e 2 catene leggere (L), legate tra loro da ponti di solfuro.

Gli anticorpi sono bivalenti, riconoscono cioè due antigeni uguali (hanno due siti di legame per l’antigene).

In figura 3 viene mostrato anche il frammento Fab e Fc.

FIGURA 3

Esistono 5 classi di anticorpi (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, diversi per le catene H che sono rispettivamente α, δ, ε,

γ e µ). Il primo anticorpo prodotti è l’IgM. Le cellule pre-B producono la catena µ che vanno a legarsi a

• catene polipeptidiche non leggere. Tale complesso va in membrana plasmatica e nel contempo

aumenta la produzione delle catene leggere. 2 catene µ + 2 catene L formano la IgM, caratteristica

di una cellula B vergine. L’IgM è la principale classe di anticorpi secreta nel sangue durante gli stadi

precoci della risposta anticorpale primaria. L’IgM è un pentamero, contiene quindi 10 siti di legame

per l’antigene. Quando l’antIgene lega la porzione Fab dell’IgM, la porzione Fc attiva le componenti

del sistema del complemento.

L’IgD raramente vengono secrete da una cellula B attivata.

• L’IgG sono prodotte soprattutto durante le risposte immunitarie secondarie. Attivano il sistema del

• complemento. La loro regione Fc lega il recettore presente su macrofagi e neutrofili e di

conseguenza possono distruggere microorganismi. Possono passare da madre a feto attraverso la

placenta e attraverso il latte materno.

Le IgA sono la principale classe di anticorpi presenti nelle secrezioni (saliva, lacrime, latte etc).

• Le IgE possiedono Fc che legano recettori di mastociti e basofili. Fc + recettori costituiscono dei

• recettori per l’antigene (figura 4). Quando avviene il riconoscimento, il mastocita secerne vescicole

contenenti istamina. L’istamina provoca la dilatazione dei vasi e l’aumento della permeabilità

(reazioni allergiche).

FIGURA 4

6. SVILUPPO E MATURAZIONE DELLE CELLULE B

Il ciclo vitale del linfocita B avviene in 4 fasi: riarrangiamento delle Ig

1) la prima fase avviene a livello del midollo osseo con il che vengono

esposte in superficie ottenendo il linfocita B immaturo.

nell’instaurazione della tolleranza,

2) la seconda fase avviene anch’essa nel M.O. e consiste cioè nella

selezione del linfocita in modo che non riconosca Ag self. contatto con l’antigene non self

3) nella terza fase i linfociti B lasciano il M.O. vanno in periferia; il

avviene negli organi linfoidi (linfonodi e milza) (fase di attivazione). si differenzia in plasmacellula

4) nella quarta fase il linfocita B attivato, che ha incontrato l’antigene,

che non è più in grado di rispondere all’antigene estraneo ma secerne attivamente anticorpi. La

plasmacellula può migrare nel M.O. dove secerne gli anticorpi.

FASE 1

I linfociti B originano nel M.O. da una cellula staminale totipotente; da questa si differenzia inizialmente la

in cui avviene il riarrangiamento dei segmenti DJ della catena H; nella cellula

cellula pro-B precoce pro-B

avviene poi il riarrangiamento VDJ della catena H. Poiché la catena L non è ancora andata incontro a

tardiva

riarrangiamento questa cellula non esprime alcun anticorpo in superficie. Nella la catena

cellula pre-B

pesante delle IgM (la catena µ o m) viene espressa inizialmente insieme ad una catena polipeptidica che

mima la catena L permettendo così l’esposizione della catena H; questo processo innesca il riarrangiamento

VJ della catena L. Nella cellula B immatura vengono così prodotte IgM funzionali espresse in superficie.

Affinché avvenga questo processo sono indispensabili le cellule stromali del M.O. La cellula pro-B

immatura, infatti, per potersi ulteriormente differenziare deve essere legata attraverso una molecola di

adesione (CD44) a cellule stromali. La cellula pro-B precoce in seguito a questo stimolo esprime una

c-Kit c-Kit ligand

molecola, il che a sua volta si lega al c.d. (da molto identificato come lo stem cell factor,

SCF, il fattore di crescita staminale), prodotto dalla cellula stromale; la cellula pro-B tardiva così generata si

lega alla cellula stromale grazie a CD44, c-Kit e all’IL-7, fondamentale per la maturazione del linfocita pro-B;

in questa fase si ha proliferazione cellulare.

Nella cellula pre-B diminuiscono i recettori per IL-7, e compaiono diverse molecole di adesione. Si giunge

così ad un