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Immunologia

Esistono meccanismi di difesa preesistenti all’esposizione di antigene microbici che fanno parte del sistema dell’immunità innata (pelle, sistema del complemento, fagocitosi, ecc.), e meccanismi di difesa indotti dall’esposizione di antigeni estranei che fanno parte del sistema dell’immunità acquisita (anticorpi, linfociti, ecc.).

Tipi di immunità

L’immunità può essere:

• Umorale (mediata da anticorpi, cioè molecole circolanti che riconoscono l’antigene e lo eliminano). Questa risposta è attivata dalle cellule B.
• Cellulo-mediata (mediata dai linfociti). È la risposta attivata dalle cellule T.

Caratteristiche delle risposte immuni

• Specificità: vengono innescate risposte specifiche per ogni epitopo dell’antigene;
• Diversità: i linfociti hanno recettori diversi per l’antigene;
• Memoria: quando il sistema immunitario (SI) riconosce l’antigene, esso aumenta la capacità di rispondere a quel particolare antigene. Questo permette che le risposte secondarie siano più rapide. Si parla quindi di una memoria immunologica: quando il linfocita lega l’antigene avviene una proliferazione che porta alla formazione di cloni linfocitari che possiedono lo stesso recettore per l’antigene del linfocita originario. Questo fa in modo che ogni esposizione successiva aumenti enormemente il numero di cloni specifici per quel dato antigene. Esistono inoltre le cellule della memoria (quei linfociti che hanno già risposto all’antigene che però sopravvivono anche dopo l’eliminazione dell’antigene). Le cellule della memoria rispondono a concentrazioni di antigene più basse rispetto alle cellule mai stimolate.
• Auto-limitazione grazie all’azione dei linfociti e a meccanismi di feedback.
• Discriminazione self-non self (la tolleranza) senza la quale si presentano le malattie autoimmuni.

Sistema del complemento

Il sistema del complemento, insieme agli anticorpi, rappresenta l’elemento essenziale dei meccanismi di difesa umorale contro gli agenti infettivi. È costituito da una ventina di proteine circolanti e di membrana, capaci di interagire reciprocamente con le membrane cellulari. L’attivazione a cascata delle sue proteine solubili (chiamate “componenti”) è alla base di diverse attività biologiche, quali la lisi cellulare, batterica e virale. Queste proteine si introducono nelle membrane degli agenti patogeni provocando su di esse la formazione di pori che portano alla lisi. Durante l’attivazione del complemento si ha anche il reclutamento di diverse cellule immunocompetenti, tra cui quelle fagocitarie.

L’attivazione avviene con un meccanismo a cascata: è un’attivazione sequenziale dei vari componenti che circolano in forma inattiva. Esistono 3 vie: classica, alternativa (che portano entrambe alla proteolisi di C3) e la via MBL. Tutte e 3 le vie possiedono un percorso comune finale che porta alla formazione del complesso di attacco della membrana (MAC) il quale, legandosi alla membrana della cellula patogena, ne determina la lisi osmotica.

Vie di attivazione del complemento

• Via classica: la sua attivazione dipende dalla interazione di 3 proteine del complemento (C1-C4-C2) con il complesso antigene-anticorpo. La reazione comincia con il legame del C1 alle IgG (o IgM) fissate ad un antigene multivalente. C1 è costituita da C1q (che lega la porzione Fc delle IgG), C1r e C1s che hanno invece azione enzimatica. Quando C1q lega le IgG, attiva C1r che a sua volta attiva C1s. C1s scinde enzimaticamente la seconda componente (C4) in C4a e C4b. La C4a rimane in circolo, mentre la C4b lega la membrana del patogeno. C1s attiva anche C2 in 2 frazioni: C2a e C2b. C2a va ad associarsi a C4b e a formare quindi il complesso C4b2a chiamato C3 convertasi. La C3 convertasi taglia e attiva C3 in C3a e C3b, la quale lega la membrana batterica con finalità opsonizzanti.
• Via alternativa: la sua attivazione porta alla formazione della C3 convertasi e quindi alla scissione di C3 senza il contributo di anticorpi. Normalmente la scissione di C3 circolante si verifica continuamente ad un ritmo lento, con la formazione di piccole quantità di C3b, il quale, se rimane in circolo, viene rapidamente inattivato. Se invece C3b lega una superficie batterica, esso si associa a una proteina plasmatica: il fattore B. C3b, legando il fattore B, provoca la perdita del frammento Bb di tale fattore grazie all’aiuto di una proteasi (il Fattore D). È il frammento Bb che rimane legato alla C3b: questo complesso C3b-Bb rappresenta la C3 convertasi di questa via. Tale convertasi può scindere grandi quantità di C3 (solo se il complesso C3b-Bb viene a formarsi sulla membrana batterica).
• Via MBL: è la via della lectina legante il mannosio (MBL). La lectina va a legare residui di mannosio e fucosio presenti sulla superficie cellulare di molti patogeni. MBL è una molecola a 6 teste che forma un complesso con 2 zimogeni proteasici: MASP-1 e MASP-2 (omologhi di C1r e C1s). Quando MBL lega la superficie patogena, si ha l’attivazione di MASP 1 e 2 che tagliano C4 e C2 con la formazione della C3 convertasi (C2a4b).

L’attacco del complesso MAC (costituito da C5, C6, C7, C8 e C9) al patogeno provocherà poi la distruzione osmotica della cellula batterica. La C3 convertasi scinde C3 in C3a e C3b e si lega al C3b a formare la C5 convertasi. C5 convertasi innescano l’attivazione delle componenti finali del sistema del complemento che inducono la formazione del MAC: C5 convertasi scinde C5 in C5a e B. C5b (e poi C6, 7, 8, e 9) lega la membrana patogena inserendosi nello strato lipidico della parete cellulare. Il C9 polimerizza nel punto di inserimento, formando dei pori nella membrana cellulare. Attraverso tali pori, l’acqua e ioni hanno libero accesso nella cellula. Ciò porta ad un rigonfiamento della cellula batterica e, successivamente, alla lisi.

Fasi della risposta immunitaria

3 Fasi principali: di riconoscimento, di attivazione, fase effettrice.

Fase di riconoscimento

I linfociti maturi possiedono recettori in grado di riconoscere l’antigene specifico. In particolare, i linfociti B hanno gli anticorpi, mentre i linfociti T hanno recettori che riconoscono sequenze peptidiche antigeniche presenti su altre cellule.

Fase di attivazione

In questa fase i linfociti proliferano a formare cloni di linfociti antigene-specifici. Successivamente i linfociti differenziano: i linfociti B diventano cellule in grado di produrre anticorpi (e gli anticorpi secreti riconoscono antigeni solubili), i linfociti T diventano cellule in grado di attivare fagociti o cellule che lisano direttamente quelle cellule che producono antigeni estranei. L’attivazione dei linfociti richiede due tipi di segnali: uno dato dall’antigene e uno dato dalle cellule T helper (Th).

Fase effettrice

I linfociti che operano in questa fase sono le cellule effettrici. Gli anticorpi attivano il sistema del complemento e quindi provocano la lisi del microorganismo, mentre i linfociti T secernono citochine che promuovono la funzione fagocitaria e stimolano la risposta infiammatoria. Il processo infiammatorio si attiva anche in risposta a danni tissutali, in seguito ai quali i macrofagi rilasciano mediatori vasoattivi e chemotattici che portano ad una vasodilatazione locale (aumenta il flusso del sangue che irrora il tessuto e ne diminuisce la velocità, porta all’uscita di trasudato), ad un aumento della permeabilità dei vasi stessi e alla migrazione ed extravasazione dei neutrofili nei tessuti.

Cellule del sistema immunitario

Linfociti

Piccoli linfociti danno specificità alle risposte immuni. In questa classe ritroviamo i linfociti B (caratterizzati da un diametro di 8/10 micron, da un grande nucleo, pochi mitocondri, senza recettori di superficie per l’antigene), i linfociti T (con anticorpi), i (la cui maturazione termina nel timo, e si dividono in linfociti Th secernenti citochine utili al differenziamento di cellule T, linfociti B e macrofagi, e possiedono CD4, e in linfociti citotossici che possiedono CD8 sulla superficie e lisano le cellule esprimenti antigeni estranei). Vi ritroviamo in questa classe anche le cellule Natural Killer che possiedono granuli citoplasmatici. Le NK lisano le cellule estranee in assenza della stimolazione da parte dell’antigene.

Queste cellule subiscono alterazioni morfologiche a seguito dell’attivazione: i piccoli linfociti (allo stato G zero del ciclo cellulare) possono non incontrare l’antigene e quindi degenerare oppure incontrare l’antigene e passare allo stadio G1 del ciclo cellulare e diventare linfoblasti (diametro 10/15 micron, nucleo più piccolo, possiede RNA). I linfoblasti passano alla fase S del ciclo cellulare, si dividono e creano i cloni linfocitari in grado o di diventare linfociti della memoria o di riconoscere lo stesso antigene. Le cellule con quest’ultima capacità sono le cellule effettrici differenziate. Le cellule effettrici differenziate sono le cellule Th, le cellule B che diventano alla fine plasmacellule e le cellule citotossiche con i granuli litici citoplasmatici.

Fagociti mononucleati (monociti e macrofagi)

La funzione principale è la fagocitosi. Originano dal midollo osseo. Il monocita è presente nel sangue, ha un diametro di 10/15 micron, citoplasma granulare contenente lisosomi e un nucleo reniforme. I macrofagi sono presenti invece nei tessuti e possiedono nomi diversi a seconda della loro localizzazione (microglia, cellule di Kuppfer, osteoclasti, ecc.).

Le funzioni principali dei macrogafi sono:

• Fagocitosi delle particelle estranee e la loro lisi.
• Secernono sostanze (NO, ROS, enzimi) che uccidono i microbi.
• Producono citochine che reclutano altre cellule infiammatorie (v. neutrofili) e secernono FGF per la riparazione di tessuti danneggiati.
• Attivano i linfociti T poiché sono cellule APC (presentano l’antigene): sulla loro superficie espongono antigeni estranei in una forma riconoscibile dai linfociti T.
• Contribuiscono all’eliminazione di antigeni estranei da parte delle risposte immunitarie umorali tramite fagocitosi delle particelle opsonizzate.

Cellule dendritiche

Sono di due tipi: le cellule dendritiche interdigitate (presenti nei tessuti interstiziali, nell’epidermide - cellule di Langerhans) che presentano l’antigene ai linfociti Th CD4+, e le cellule follicolari dendritiche (presenti nei centri germinativi dei follicoli linfatici esplenici) che catturano il complesso antigene-anticorpo e lo espone sulla superficie per farli riconoscere ai linfociti B.

Granulociti

Presentano granuli nel citoplasma, sono cellule infiammatorie ed essenziali nel processo immunitario.