Immunologia, prof. Saviozzi

TOLLERANZA

Si intende per tolleranza immunologica la mancata responsività linfocitaria alla stimolazione da parte di

determinati Ag.

Quando i linfociti specifici riconoscono un Ag e lo legano in modo specifico, si può andare incontro a due

possibilità:

1) i linfociti si attivano, avviando la risposta immune;

2) i linfociti vengono inattivati o eliminati e si ha l’instaurarsi della tolleranza.

Forme diverse dello stesso Ag possono indurre risposta immune o tolleranza e questo dipende da molti

fattori: a seconda di come è somministrato l’Ag , della sua dose e altre caratteristiche, invece di dare risposta

immune può dare tolleranza. Quando si istaura tolleranza il linfocita può essere attivato o inattivato.

Si parla di Ag tollerogeni (non causano risposta immunitaria) per distinguerli dagli immunogeni (che invece

evocano una risposta immune positiva).

La tolleranza agli antigeni self è fondamentale e la sua assenza provoca reazioni autoimmuni alla base delle

malattie autoimmuni.

Il soggetto normale è tollerante ai propri Ag self perché i linfociti autoreattivi vengono uccisi o inattivati

durante la maturazione (nel timo avviene selezione positiva e negativa dei linfociti T, per cui si uccidono

quei linfociti che riconoscono con avidità il self) oppure indotti a cambiare la loro specificità (questo accade

nei linfociti B tramite l’editing recettoriale). I recettori dei linfociti vengono prodotti per ricombinazione

somatica, per cui si ha la formazione continua di recettori che riconoscono non solo Ag estranei, ma anche

self: questi ultimi devono essere eliminati o inattivati.

I diversi cloni di linfociti possono esprimere recettori per Ag estranei e per Ag autologhi. Il sistema immune

normale risponde agli Ag estranei, ma non a quelli autologhi. Burnet integrò la teoria della selezione clonale

da lui elaborata con il corollario per cui i linfociti specifici per Ag self devono essere eliminati per prevenire

risposte immunitarie contro i propri tessuti.

La tolleranza è un fenomeno specifico che si origina dal riconoscimento dell’Ag da parte dei linfociti

specifici per esso. Può essere indotta in maniera sperimentale e fu dimostrato da studi sul rigetto di trapianti

condotti su topi inbred da Medaware e dai suoi collaboratori negli anni ’50 del secolo scorso. Fece degli

esprimenti che dimostrarono che si può indurre tolleranza negli animali attraverso l’esposizione del SI ad Ag

definiti in condizioni controllati. A cose normali se ho dei toppi del ceppo A e trapianto questi topi con un

pezzo di cute dei topi del ceppo B questa cute viene rigettata. Se invece inoculo un topo A alla nascita con

cellule del topo B non le rigetta: la prima dimostrazione è che se un topo di un certo ceppo viene messo a

contatto con Ag del ceppo B durante la vita fetale o neonatale, quindi quando è ancora immuno-deficiente,

quando sarà adulto sarà in grado di accettare un trapianto di cute da un topo di ceppo diverso con cui era

stato a contatto (se invece proviene da un ceppo ancora diverso ci sarà il rigetto). La seconda dimostrazione è

che la tolleranza è legata strettamente alla specificità dei linfociti per l’Ag.

La tolleranza al self viene indotta nei tessuti linfatici primari dal riconoscimento degli Ag self da parte di

linfociti autoreattivi immaturi (chiamata tolleranza centrale); nella tolleranza periferica invece si ha

induzione di tolleranza dall’incontro di linfociti maturi autoreattivi con Ag self (tolleranza periferica). La

tolleranza centrale garantisce che il repertorio dei linfociti maturi non contenga cellule specifiche per Ag self

ubiquitari: è il principale meccanismo di eliminazione dei linfociti autoreattivi (e di discriminazione self/non

self). Ci sta però che alcuni di questi linfociti mantengano la reattività e qui interviene la tolleranza periferica

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che impedisce la risposta ad Ag self presenti soltanto nei tessuti linfatici periferici. Quindi nella tolleranza

centrale si acquisisce tolleranza verso Ag self ubiquitari che però sono espressi nei tessuti linfatici primari,

mentre nella tolleranza periferica si acquisisce tolleranza ad Ag self però espressi solo nei tessuti periferici.

La tolleranza centrale si attua durante la maturazione dei linfociti negli organi linfatici primari e l’incontro

con l’Ag può portare il linfocita T autoreattivo alla morte o il linfocita B alla sostituzione del recettore

autoreattivo. Gli Ag self presenti in organi linfatici primari sono Ag self ubiquitari o ampiamente espressi.

Inoltre alcuni Ag periferici tessuto-specifici (per es. Ag che si riferiscono a tiroide e pancreas e sono espressi

grazie alla presenza del gene AIRE) sono espressi in cellule epiteliali timiche. Gli Ag estranei entrati

nell’organismo dall’esterno vengono convogliati ai tessuti linfatici periferici, quali linfonodi e milza.

L’interazione ad alta affinità di

linfociti immaturi con Ag self

produce:

delezione clonale o

•

selezione negativa, per cui vengono

eliminati cloni specifici per Ag self

mediante apoptosi

editing recettoriale se si

•

tratta di linfociti B, per cui si cambia

la specificità dei recettori.

Altri linfociti T CD4+ hanno

•

la possibilità di differenziarsi in T

regolatori che migrano in periferia e

vanno a esercitare meccanismi di

tolleranza periferica, per cui

prevengono le risposte agli Ag self.

La figura a lato riassume le varie

possibilità: negli organi linfoidi

primari si può avere delezione,

quindi morte per apoptosi;

modificazione nei recettori tramite

editing recettoriale dei linfociti B;

sviluppo di linfociti T regolatori che

poi vanno ad agire in periferia. I meccanismi di tolleranza periferica sono diversi: apoptosi, intervento dei T

regolatori che sopprimono gli autoreattivi e anergia.

La tolleranza periferica è il processo che rende i linfociti maturi incapaci di rispondere agli Ag self e prevede

diversi meccanismi: questi linfociti autoreattivi vengono inattivati (vanno incontro ad anergia), indotti a

morire per apoptosi (delezione) o inibiti dai linfociti T regolatori.

La tolleranza periferica è un meccanismo di mantenimento della non-responsività ad Ag self espressi nei

tessuti periferici, ma non negli organi linfoidi primari, quindi determina tolleranza agli Ag self espressi solo

nella vita adulta dopo che i linfociti sono già arrivati a maturazione.

La scelta tra attivazione e induzione della tolleranza nei linfociti che riconoscono un Ag è determinata da:

1) Proprietà dell’Ag

2) Stato di maturazione del linfocita 45

3) Tipo di segnale ricevuto dal linfocita nell’incontro con l’Ag self

Questi fattori influenzano in modo diverso il destino dei linfociti.

Concetto importante: alcuni Ag self vengono sequestrati dal SI, cioè i linfociti autoreattivi per questi Ag self

rimangono vitali (non vengono deleti per apoptosi) e sono funzionalmente integri, però non rispondono

perché sono sequestrati in punti particolari dell’organismo in cui risultano anatomicamente segregati e quindi

non vengono a contatto con linfociti. Durante lo sviluppo questi Ag self vengono sequestrati anatomicamente

in alcune strutture del’organismo, per cui il linfocita non viene più a contatto con questi Ag e

momentaneamente non dà una reazione contro questi Ag, ma nel caso in cui questi linfociti, che sono rimasti

vitali e funzionali, per un problema anatomico tale per cui gli Ag self non sono più segregati si ha una

reazione autoimmune. Ci sono zone dell’organismo, come la camera anteriore dell’occhio, dove gli Ag self

son anatomicamente segregati, ma sono comunque presenti linfociti autoreattivi, per cui se gli Ag self non

sono più sequestrati per qualche motivo si ha risposta contro questi Ag self.

Alcuni Ag self vengono ignorati dal SI, anche se sono accessibili. Sono stati fatti studi sperimentali dove si è

visto che ci sono Ag self non sono anatomicamente segregati, accessibili al SI, che però li ignora.

In assenza di segnali costimolatori gli Ag non self possono inibire la risposta immunitaria inducendo la

tolleranza. Gli Ag estranei possono essere somministrati in modo tale da indurre la tolleranza nei linfociti

specifici. Molti dei meccanismi alla base della tolleranza verso gli Ag estranei sono simili a quelli che

presiedono alla tolleranza al self nei linfociti maturi. Un Ag estraneo si può somministrare in modo tale da

indurre tolleranza. A volte infatti per potenziare l’immunogenicità degli antigeni si devono applicare

modalità di immunizzazione particolari, tali da favorire l’attivazione dei linfociti anziché l’instaurarsi della

tolleranza.

Alcuni microbi e tumori possono eludere il SI attraverso l’induzione di una tolleranza nei linfociti specifici

per esso.

Differenza tra immunogeno e tollerogeno: normalmente un immunogeno ha un numero moderato di epitopi,

mentre il tollerogeno ha un numero alto; gli immunogeni sono grandi e possono formare aggregati

polivalenti, mentre i tollerogeni sono piccoli e non formano aggregati. Possono essere usati adiuvanti che

rendono insolubile un vaccino in modo tale che permanga più tempo possibile nel luogo di inoculo così da

stimolare il SI. Di solito una sostanza per essere immunogena deve essere inoculata in dose moderata, perché

dosi molto alte o molto base inducono tolleranza. Anche la via di somministrazione è importante: quella

sottocutanea è usata per dare immunità, mentre la via intravenosa e quella orale può portare a tolleranza. Il

programma di somministrazione è importante: un basso numero di dosi moderate è immunogeno, mentre

tollerogeno nel caso di molte dosi piccole.

L’induzione di tolleranza è un approccio terapeutico per prevenire risposte immuni dannose, come per

prevenire il rigetto di tessuti trapiantati (o anche somministrare farmaci immuno-soppressori), promuovere

l’attecchimento del trapianto di cellule staminali o curare malattie autoimmuni e allergiche (per es.

l’ipersensibilità immediata una delle possibilità è somministrare tante piccole dosi dell’antigene così da

renderlo tollerogeno e far virare la risposta verso una risposta T helper 1 piuttosto che Th2). L’induzione di

tolleranza può prevenire la risposta immune a prodotti genici di nuova espressione, per es. oggi che si cerca

di usare la terapia genica in pazienti con deficit di specifiche proteine; es. fattore VIII negli emofilici, quindi

in questi pazienti è indispensabile indurre tolleranza per prevenire una risposta immune a questi prodotti

genici di nuova espressione.

Esiste una tolleranza dei linfociti T e una tolleranza dei B. 46

TOLLERANZA DEI LINFOCITI T

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La tolleranza indotta nei Thelpe