Immunologia - Inflammosoma

Immunologia 2013-14

kalamaj

Inflammosoma

L’INFLAMMOSOMA è un complesso multiproteico

• citoplasmatico espresso nelle cellule mieloidi, facente

parte dell’immunità innata, che svolge un importante

ruolo di guardiano contro le infezioni virali e batteriche

ed è capace di individuare le cellule danneggiate o

stressate.

Caspasi-1 e citochine pro-infiammatorie

L’inflammosoma favorisce l’attivazione dei processi

• infiammatori, infatti recluta e attiva le caspasi infiammatorie,

specie la caspasi-1, che, a loro volta, mediano il processo di

apoptosi e il clivaggio proteolitico (taglio) dei precursori pro-IL-

1β e pro-IL-18 da cui originano le citochine pro-infiammatorie IL-

1β e IL-18, capaci di innescare la risposta infiammatoria al danno

e all’infezione.

Classificazione inflammosomi

Tra gli inflammosomi più importanti abbiamo:

• sottofamiglia NLR, tra cui NLRP1, NLRP3 e NLRC4 o

- IPAF.

AIM2 scoperta recentemente.

-

Azione dell’inflammosoma NLRP3

NLRP3

L’inflammosoma NLRP3 (NALP3) è quello più

• caratterizzato e maggiormente coinvolto nella

patogenesi delle malattie autoinfiammatorie.

E’ costituito da vari domini.

•

Dominio NBD

un dominio nucleotide-bindind NBD in posizione

• centrale che durante l’attivazione dell’inflammosoma si

lega ad una ribonucleotide-trifosfatasi rNTP, favorendo

l’auto-oligomerizzazione (sintesi di RNA e primer nella

replicazione del DNA).

Dominio LRR e CARD

un dominio LRR ricco di leucine ripetute in posizione C-terminale capace di

• riconoscere e legare i profili microbici citoplasmatici. Nelle cellule sane il

dominio LRR è legato ad alcune proteine accessorie che mantengono

NLRP3 in uno stato monomerico inattivo.

All’estremità C-terminale è presente anche il dominio CARD per il

• reclutamento delle caspasi, infatti, dopo l’attivazione dell’inflammosoma, il

dominio CARD interagisce con la caspasi-1.

Dominio PYD

un dominio PYD o pirina in posizione N-terminale che

• attraverso interazioni PYD-PYD lega la proteina

adattatrice ASC (il legame ASC-NLRP3 si deve ai domini

di interazione omotipici NACHT).

ASC-CARD

Il dominio ASC-CARD recluta la pro-caspasi-1 nel complesso dove attraverso un

• meccanismo di clivaggio autocatalitico ATP-dipendente viene attivata la caspasi-1

(cistein acido aspartico proteasi) enzima che effettua un taglio proteolitico dei

precursori pro-IL-1β e pro-IL-18 favorendo la maturazione delle citochine pro-

infiammatorie IL-1β e IL-18 che sono capaci di attivare la cascata i