Immunologia - Inflammosoma

Caspasi-1 e citochine pro-infiammatorie

L’inflammosoma favorisce l’attivazione dei processi

• infiammatori, infatti recluta e attiva le caspasi infiammatorie,

specie la caspasi-1, che, a loro volta, mediano il processo di

apoptosi e il clivaggio proteolitico (taglio) dei precursori pro-IL-

1β e pro-IL-18 da cui originano le citochine pro-infiammatorie IL-

1β e IL-18, capaci di innescare la risposta infiammatoria al danno

e all’infezione.

Classificazione inflammosomi

Tra gli inflammosomi più importanti abbiamo:

• sottofamiglia NLR, tra cui NLRP1, NLRP3 e NLRC4 o

- IPAF.

AIM2 scoperta recentemente.

-

Azione dell’inflammosoma NLRP3

NLRP3

L’inflammosoma NLRP3 (NALP3) è quello più

• caratterizzato e maggiormente coinvolto nella

patogenesi delle malattie autoinfiammatorie.

E’ costituito da vari domini.

•

Dominio NBD

un dominio nucleotide-bindind NBD in posizione

• centrale che durante l’attivazione dell’inflammosoma si

lega ad una ribonucleotide-trifosfatasi rNTP, favorendo

l’auto-oligomerizzazione (sintesi di RNA e primer nella

replicazione del DNA).

Dominio LRR e CARD

un dominio LRR ricco di leucine ripetute in posizione C-terminale capace di

• riconoscere e legare i profili microbici citoplasmatici. Nelle cellule sane il

dominio LRR è legato ad alcune proteine accessorie che mantengono

NLRP3 in uno stato monomerico inattivo.

All’estremità C-terminale è presente anche il dominio CARD per il

• reclutamento delle caspasi, infatti, dopo l’attivazione dell’inflammosoma, il

dominio CARD interagisce con la caspasi-1.

Dominio PYD

un dominio PYD o pirina in posizione N-terminale che

• attraverso interazioni PYD-PYD lega la proteina

adattatrice ASC (il legame ASC-NLRP3 si deve ai domini

di interazione omotipici NACHT).

ASC-CARD

Il dominio ASC-CARD recluta la pro-caspasi-1 nel complesso dove attraverso un

• meccanismo di clivaggio autocatalitico ATP-dipendente viene attivata la caspasi-1

(cistein acido aspartico proteasi) enzima che effettua un taglio proteolitico dei

precursori pro-IL-1β e pro-IL-18 favorendo la maturazione delle citochine pro-

infiammatorie IL-1β e IL-18 che sono capaci di attivare la cascata infiammatoria,

agendo sulle cellule dell’immunità innata e sui tessuti (IL-1β attiva le cellule

endoteliali; IL-18 attiva le cellule NK).

NLRP3-caspasi-1

L’attivazione dell’inflammosoma NLRP3─caspasi-1 si

• deve a vari stimoli come il virus dell’influenza A,

Neisseria gonorrhoea, tossine batteriche (nigericin), >

della [ ] intracellulare di K+, cristalli di colesterolo e

cristalli di urato monosodico (gotta), ROS (specie

reattive O2)…

Meccanismo di attivazione

Mutazioni monogeniche

Le mutazioni monogeniche, cioè di un singolo gene,

• nello specifico dei geni che codificano per le proteine

dell’inflammosoma, sono alla base dell’insorgenza di

una serie di malattie autoinfiammatori, in cui

l’inflammosoma viene attivato in maniera anomala,

causando una disregolazione della caspasi.

Citochine infiammatorie

Di conseguenza si ha un’anomala produzione delle

• citochine pro-infiammatorie, come l’IL-18, e un’anomala

regolazione del processo di morte cellulare

programmata (apoptosi) che porta a danni infiammatori

cellulari e tissutali, spesso severi, specie alle

articolazioni, muscoli, occhi, intestino…

Malattie autoinfiammatorie

Tra queste malattie monogeniche abbiamo:

• La febbre familiare periodica mediterranea.

- La febbre periodica da anomalie del recettore per il TCR.

- La febbre da freddo.

- La sindrome FCAS.

-

Schema dell’inflammosoma NALP3