Immunologia e patologia

Immunologia e patologia

Salute e malattia

Salute: stato di benessere fisico, mentale e sociale. Non è l’assenza di malattia.

Fattori che concorrono alla salute:

• Lavoro;
• Stile di vita;
• Patrimonio ereditario.

L’equilibrio tra questi fattori porta a benessere, malattia o addirittura morte. Ogni organismo si adatta, ovvero bilancia, se qualcosa non funziona, ma se lo squilibrio perdura nel tempo si sfocia nel patologico.

Fenomeno morboso: deviazione dalla norma in assenza di sintomatologia.

Processo morboso: evento che si evolve nel tempo. Può essere un processo degenerativo, reattivo (es. meccanismo di difesa) o riparativo.

Stato morboso: condizione patologica stazionaria (es. processo cronico).

Malattia: condizione dinamica con alterazioni anatomo-funzionali. La malattia evolve e per questo ha vari stadi distinguibili anche a livello istologico.

L’allungamento delle aspettative di vita media, l’evoluzione, la diffusione di farmaci e di tecniche di indagine strumentali sempre più raffinate hanno diminuito l’incidenza e le conseguenze legate alle malattie infettive, ma allo stesso tempo si è avuto un aumento significativo delle malattie croniche che attualmente rappresentano la maggior causa di invalidità e di morte.

Le principali malattie croniche sono patologie cardiovascolari, ictus, tumori, disturbi respiratori cronici e diabete. Queste malattie si protraggono per anni e hanno un impatto notevole sulla qualità di vita.

Le cause delle malattie croniche sono:

• Fattori socio-economici, culturali, politici e ambientali;
• Fattori di rischio comuni e modificabili, come:
  • Alimentazione scorretta;
  • Rischi cardiovascolari;
  • Mancanza di attività fisica;
  • Fumo;
  • Alcool;
• Fattori di rischio non modificabili, come:
  • Età;
  • Ereditarietà (predisposizione a certe condizioni patologiche dovute alla genetica);
• Fattori di rischio intermedi: possono essere corretti con farmaci o con la dieta, come:
  • Glicemia elevata;
  • Ipertensione;

Ci sono anche fattori che possono proteggere dall’insorgenza di alcune condizioni patologiche ma con l’età si modificano e si perdono.

Inoltre, con l’età aumentano:

• Sviluppo di microrganismi che producono radicali liberi;
• Fattori ambientali (inquinamento chimico, alimentazione errata, agenti infettivi e stress);
• Deterioramento del sistema immunitario;
• Alterazioni cellulari;
• Diabete;
• Cancro.

In patologia generale si studia l’eziologia, ovvero le cause che determinano una deviazione da quello è che l’equilibrio. Le cause possono essere sia endogene che esogene. Per cause endogene si intendono fattori che si trovano all’interno del nostro organismo, mentre per cause esogene si intendono fattori che si trovano all’esterno del nostro organismo.

Individuare le cause è importante ma non ci permette di capire perché la persona si è ammalata. In questo caso occorre individuare la patogenesi ovvero i meccanismi responsabili della comparsa della malattia o del danno. Nello studio di cause e patogenesi si utilizzano modelli sperimentali e solo dopo si può arrivare all’uomo. Bisogna usare modelli semplici per analizzare al meglio i dati che otteniamo.

Si parte a studiare il fenomeno sulla singola cellula che rappresenta un sistema semplificato in cui sappiamo esattamente quanto della sostanza che forniamo è ricevuto dalla cellula. Diverso invece se parliamo di un animale perché bisogna considerare che la sostanza fornita può interagire con le strutture presenti nel corpo.

Perciò dopo la cellula si considera il tessuto, una struttura tridimensionale con interazioni tra cellule (uguali o diverse). Si procede poi con gli organi, l’apparato/sistema e infine l’organismo.

Tipi di malattie

Le malattie possono essere:

• Monofattoriali: si ha l’alterazione di un singolo gene che porta alla patologia. Numero limitato di malattie;
• Multifattoriali: si mescolano fattori genetici e fattori ambientali. Rappresentano la maggior parte delle malattie.

Per fattori genetici non si intendono le mutazioni ma semplicemente variazioni che ci rendono diversi gli uni dagli altri ovvero polimorfismi.

Le cellule sono in grado di adattarsi a una serie di cambiamenti dell’ambiente che le circonda. Ovviamente esistono cellule che si adattano di più e cellule che si adattano di meno. Gli adattamenti cellulari che favoriscono l’alterazione patologica sono:

• Iperplasia: aumento del numero di cellule in un organo o in un tessuto. Questo porta ad un accrescimento del volume dell’organo o del tessuto. Si interferisce con il ciclo cellulare perciò può essere pericoloso;
• Ipertrofia: aumento delle dimensioni cellulari e di conseguenza delle dimensioni dell’organo. L’aumento del volume cellulare è dovuto alla sintesi di una maggior quantità di componenti strutturali della cellula;
• Atrofia: riduzione delle dimensioni della cellula per perdita di elementi cellulari. Le possibili cause sono disequilibrio tra sintesi e degradazione proteica e aumento dei vacuoli autofagici;
• Metaplasia: in seguito a stimolo irritativo o esposizione a una sostanza una cellula mesenchimale o epiteliale viene sostituita da un altro tipo cellulare differenziato. È una modificazione reversibile, quando cessa lo stimolo la cellula torna come prima.

Se lo stimolo persiste o se l’entità dello stimolo è maggiore l’organismo non riesce più ad adattarsi e si ha danno cellulare. Ci sono diversi tipi di danni cellulari:

• Danno acuto: immediato;
• Danno cronico lieve: prolungato nel tempo;
• Danno progressivo: intenso e irreversibile, determina morte cellulare per necrosi o per apoptosi.

I danni possono essere chimici, biologici o fisici. Influiscono anche alterazioni metaboliche, genetiche o acquisite, che portano ad accumuli intracellulari o calcificazioni.

Concetto di immunità

Immunità: somma di tutti i meccanismi di difesa che proteggono l’organismo da agenti estranei.

Il sistema immunitario interagisce con tutta una serie di cause, tra cui:

• Patogeni: batteri, virus, parassiti e tossine;
• Difetti genetici: mutazioni e polimorfismi;
• Età: in giovane età l’individuo è poco protetto in quanto deve ancora sviluppare alcuni meccanismi di difesa. Con l’allattamento abbiamo un passaggio di anticorpi dalla madre al neonato in modo da potenziare i meccanismi di difesa. Abbiamo poi uno sviluppo dei meccanismi di difesa fino a perdere la capacità con la vecchiaia;
• Alimentazione: un’alimentazione non corretta e sbilanciata può influire sui meccanismi di difesa in quanto negli alimenti sono presenti additivi che servono per aumentare le difese del tratto intestinale;
• Inquinamento;
• Stress: condizioni di stress impattano negativamente sul sistema di difesa;
• Agenti cancerogeni.

Il sistema immunitario ci mantiene in equilibrio grazie a una serie di meccanismi. Questi stessi meccanismi sono in grado di causare, in certe circostanze, un danno tissutale e la comparsa di malattie. Quindi comprendere un meccanismo significa comprendere cosa avviene in situazioni normali e cosa avviene in situazioni di malattia.

Il sistema immunitario può provocare:

• Rigetto di trapianti;
• Malattie autoimmuni: il sistema immunitario attacca l’organismo stesso;
• Ipersensibilità e allergia: quando i meccanismi funzionano troppo e causano una risposta esagerata e incontrollata;
• Immunodeficienze: quando i meccanismi funzionano troppo poco. Possono essere su base genetica o acquisite.

Le cellule che intervengono nella protezione del nostro organismo sono fondamentalmente le cellule circolanti del sangue e alcune cellule particolari localizzate nei tessuti. Come dimensioni, in ordine crescente abbiamo: macrofagi, globuli rossi e piastrine. I macrofagi sono molto grandi siccome hanno attività fagocitaria e possono diventare ancora più grandi se fagocitano il materiale. Possono inoltre dare origine a cellule giganti se si fondono tra di loro.

In genere si distinguono:

• Eritrociti: grandi 6-8 μm. Non hanno nucleo e non hanno organuli. La loro funzione primaria è il trasporto di ossigeno. Abbiamo circa 5,5 milioni di eritrociti per mm³ nell’uomo e 4,5 milioni per mm³ nella donna;
• Leucociti: cellule dell’immunità. Troviamo:
  • Monociti: fagociti circolanti;
  • Macrofagi: fagociti che si trovano nei tessuti;
  • Linfociti: si distinguono T e B che hanno diverse funzioni ma morfologia simile. Hanno pochissimo citoplasma e nucleo molto grande. Al microscopio i linfociti T e B non si distinguono, per farlo dobbiamo sfruttare i diversi marcatori di superficie;
  • Granulociti: abbiamo tre tipi di granulociti, neutrofili, eosinofili e basofili. Non sono presenti in uguale quantità. I più abbondanti sono i neutrofili (50-60%), abbiamo poi gli eosinofili (2%) e infine i basofili (>1%);
• Trombociti: grandi 1-3 μm. Ne abbiamo 250.000 per mm³.

Altre cellule circolanti sono:

• Cellule dendritiche;
• Mast cell: hanno grossi granuli all’interno del citoplasma che contengono una serie di mediatori. Con la degranulazione in pochi secondi abbiamo il rilascio delle sostanze necessarie nel processo. Questo velocizza la risposta perché non è necessario trascrivere, tradurre, maturare e secernere la proteina.

Dobbiamo distinguere due tipi di immunità:

• Immunità innata: immunità che abbiamo da sempre. È naturale e aspecifica;
• Immunità adattativa: specifica ed acquisita.

Caratteristiche dell’immunità innata

Questa immunità esiste solo perché esiste l’organismo. Non dipende dal riconoscimento di qualcosa di estraneo e comprende:

• Elementi meccanici, come:
  • Integrità della cute: la cute ci protegge, quando viene lacerata deve essere richiusa perché la ferita potrebbe essere una via da cui possono entrare parassiti e microrganismi;
  • Ciglia: sia quelle dell’occhio che ci proteggono dal pulviscolo atmosferico e altri corpi estranei che quelle dell’epitelio respiratorio. L’epitelio respiratorio è fatto di cellule cilindriche ciliate che hanno lo scopo di impedire al muco di arrivare agli alveoli provocando tosse e catarro. Il muco è una sostanza viscosa che intrappola quello che respiriamo;
  • Urina: grazie alla quale eliminiamo tutta una serie di sostanze di scarto. È il prodotto di filtrazione dei reni;
  • Vomito: quando si introduce qualcosa di potenzialmente dannoso si induce il vomito (con lavanda gastrica) per eliminare la sostanza tossica ed evitare che venga assorbita a livello intestinale;
• Secrezioni organiche, come:
  • Muco: materiale viscoso che intrappola quello che non riusciamo ad intrappolare nella prima porzione dell’apparato respiratorio;
  • Saliva: ha attività enzimatiche e contiene lisozima che ha blanda azione disinfettante;
  • pH: un pH acido è un meccanismo di difesa per contrastare l’entrata dei microrganismi perché crea un ambiente meno favorevole alla proliferazione dei batteri;
  • Enzimi;
• Fattori fisiologici, come:
  • Temperatura: se si innalza la temperatura ci accorgiamo che siamo malati ed è un segnale dell’organismo per dire che qualcosa non va. L’innalzamento della temperatura può seguire un andamento ciclico in cui ci sono dei picchi e dei momenti in cui torna normale. Dall’andamento febbrile si può capire il tipo di patologia in atto. Il calore è provocato da un maggior afflusso di sangue nella sede dell’infezione che permette di far arrivare più cellule;
  • Livelli di O₂: le zone meno vascolarizzate possono risentire di più della carenza di ossigeno;
  • Squilibri ormonali: possono rendere l’individuo più suscettibile a certe patologie;
  • Età: durante la vecchiaia si ha un minor ricambio di cellule, uno sbilanciamento ormonale e minor circolazione che portano a una maggior probabilità di insorgenza delle patologie;
• Sistema del complemento: caratteristica tipica dell’immunità innata che troviamo anche nell’immunità adattativa. Coopera con i meccanismi dell’immunità adattativa.

Caratteristiche dell’immunità adattativa

Ha mantenuto molti dei meccanismi dell’immunità naturale ma ha aggiunto due caratteristiche importanti:

• Ricordo: l’immunità adattativa ricorda ogni incontro che è avvenuto con qualcosa di estraneo. Questo accelera la procedura perché se ricordiamo cosa abbiamo incontrato ricordiamo anche cosa abbiamo fatto per cercare di difenderci. Ricordare e perfezionare sempre di più i meccanismi comporta una maggior efficacia negli incontri successivi;
• Amplificazione dei meccanismi protettivi: inizialmente abbiamo l’immunità innata, se questa non è sufficiente subentrano i meccanismi dell’immunità adattativa. Abbiamo così una risposta più efficace e ampia. L’immunità adattativa amplifica semplicemente i meccanismi protettivi dell’immunità innata. Questo è possibile per esempio con la produzione di anticorpi che vanno in circolo.

Immunità innata

È un’immunità aspecifica in quanto non dipende dal riconoscimento della sostanza estranea. In realtà studiando più approfonditamente si è visto che questo meccanismo ha una sorta di meccanismo generale di riconoscimento. Per esempio un batterio viene riconosciuto per la sua struttura caratteristica che possiede elementi diversi rispetto alla struttura dell’organismo ospite. Il batterio ha quindi dei pattern molecolari che vengono associati al pericolo (PAMP) e che vengono letti dai leucociti tramite recettori (PRR). Questo riconoscimento è diverso da quello antigene-anticorpo perché si va solo ad individuare qualcosa che non è presente normalmente sulle cellule dell’organismo.

I PAMP sono strutture altamente conservate, ripetitive e comuni ad un’ampia varietà di patogeni. Sono associate a qualcosa di potenzialmente dannoso.

Come abbiamo visto entrano in gioco delle cellule dell’immunità che agiscono attraverso dei meccanismi attivi:

• Fagocitosi: la cellula dell’immunità ingloba qualcosa che è estraneo e perciò deve essere digerito ed eliminato. Sono coinvolte una singola cellula e un singolo elemento estraneo;
• Lisi cellulare: viene attivato qualche meccanismo che danneggia la membrana del patogeno con conseguente morte. Si ha il danno di una singola cellula;
• Infiammazione o processo flogistico: risposta molto più complessa che riguarda la risposta di un tessuto. Richiama diversi tipi cellulari e coinvolge il tessuto vascolare.

Come detto in precedenza i PAMP sono strutture presenti sulla superficie dei patogeni, l’immunità innata però protegge l’individuo anche da sostanze dannose come i raggi UV. In questo caso il riconoscimento è mediato dai DAMP o pattern molecolari associati a qualcosa che viene danneggiato. I raggi UV scaldano la cellula e creano un danno. In questo caso i detriti cellulari fungono da segnale. Oppure ci sono cellule che risentendo dell’eccessiva temperatura rilasciano delle molecole particolari come le heat shock protein che fungono da segnale d’allarme. I DAMP variano notevolmente a seconda del tipo di cellula o di tessuto e scatenano meccanismi di difesa contro qualcosa che non è un patogeno.

I DAMP possono essere:

• Proteine;
• Materiali derivati dalla matrice extracellulare: per matrice extracellulare si intende quello che si trova all’esterno della cellula che connette le componenti cellulari. Sono proteine e troviamo collagene, glicoproteine e proteoglicani. Se il tessuto viene danneggiato si liberano queste molecole che fungono da segnale;
• ATP: molecola energetica che solitamente si trova all’interno della cellula. Se si trova nel tessuto vuol dire che le cellule hanno subito un danno;
• Acido urico: se liberato indica danni a livello renale;
• Eparin solfato;
• DNA: se la cellula perde DNA è danneggiata.

Non ha importanza il motivo per cui vengono rilasciati i DAMP, quello che importa è che ci sia un danno. Per questo si parla di aspecificità. Maggiore è la lesione e maggiori sono i DAMP che attivano i leucociti. Alle volte possono essere coinvolti anche i linfociti, questo in caso in cui l’immunità innata non sia sufficiente.

Tra i PRR troviamo i TLR o Toll Like Receptor. I TLR sono una famiglia e sono vari. Sono componenti essenziali della risposta immunitaria innata perché permettono il riconoscimento dei PAMP o dei DAMP. Sono recettori transmembrana che si trovano sulla superficie della cellula e che trasmettono segnali all’interno della cellula stessa. In alcuni casi possiamo trovarne qualcuno anche all’interno di vescicole cellulari e nelle membrana cellulari degli endosomi. Questo non è altro che un doppio meccanismo di salvaguardia nel caso in cui un patogeno riesca comunque ad entrare nella cellula.

I TLR sono presenti in molti tipi di cellule e tessuti e nella stessa cellula/tessuto possono essere espressi diversi TLR. Nonostante siano aspecifici ogni TLR ha una sua selezione di risposta.

L’attivazione di segnali intracellulari permette di potenziare la risposta immunitaria dell’immunità innata. Ad esempio i TLR possono attivare NF-kB, un fattore di trascrizione classico delle cellule leucocitarie che stimola la produzione di citochine infiammatorie (molecole che inducono la risposta flogistica). Un altro esempio è la stimolazione della trascrizione di geni inducibili attivando magari la via dell’interferone.

Queste risposte devono essere controllate perché un eccesso di risposta può portare a un processo flogistico cronico con danni più o meno gravi e irreversibili.

Un ultimo componente tipico della risposta innata è il complemento, che non è altro che un elemento di collegamento tra i vari meccanismi dell’immunità.