Immunologia e patologia

IMMUNODEFICIENZE CONGENITE DEI LINFOCITI T

Un deficit a carico dei linfociti T si manifesta con un aumento della suscettibilità alle infezioni da virus, batteri intracellulari e protozoi, infezioni solitamente gravi. Inoltre i pazienti sono suscettibili a numerosi tumori indotti da virus. I deficit dei linfociti T sono più gravi di quelli dei linfociti B perché un deficit di Ig può essere sostituito dalla somministrazione delle Ig, mentre questo diventa più difficile con i linfociti T perché una somministrazione di cellule T determina un problema di reattività immunocompetente. In più, i linfociti T favoriscono sia l'immunità umorale che quella di tipo citotossico.

Anche in questo caso abbiamo diversi meccanismi:

• Deficit di ADA;
• SCID: immunodeficienza genetica che blocca il differenziamento verso Th e Tc;
• Deficit di MHC di classe II: si ha un deficit nel riconoscimento di antigeni e nell'attivazione.

particolare dei Th.A carico dei linfociti T esiste un’immunodeficienza congenita chiamata atassia teleangectasia che rende l’individuosuscettibile a certe patologie. Si presume che questa patologia colpisca i meccanismi riparativi del DNA in particolare siha un errore nella trasduzione di segnali per i fattori di crescita.

Le immunodeficienze sono situazioni complesse, multifattoriali e che interessano il sistema immunocompetente anche inmodo indiretto. L’individuo immunodeficiente si ammala frequentemente perché si ha un indebolimento nel sistemaimmunitario.

DEFICIT DI ADA

Il deficit di ADA porta a una diminuzione progressiva dei linfociti T e B e a livelli sierici di Ig ridotti. Questa patologia fu unadelle prime in cui si provò la terapia genica in cui si cercava di rimediare a questo deficit agendo sulle cellule staminali eintroducendo il gene corretto in grado di produrre l’enzima ADA funzionante. In caso di deficit di ADA si ha un accumulo

Diadenosil omocisteina, deossiguanosina e guanosina, sostanze che rappresentano un concentrato di basi puriniche e che sono tossiche per le cellule linfocitarie. I linfociti all'interno dei quali si accumulano questi prodotti tossici vanno incontro a morte perché impediscono una serie di processi a cui segue un calo e una riduzione drastica della sopravvivenza e quindi del numero di linfociti. La terapia genica inizialmente diede ottimi risultati poiché i linfociti riuscivano a differenziarsi correttamente, successivamente si vide che i virus usati come vettori per trasferire il gene corretto avevano causato un'infezione.

SCID è una patologia combinata che coinvolge diversi aspetti della risposta immunocompetente che la rende una patologia molto grave. SCID è causata da mutazioni di uno qualsiasi di questi geni:

• Chinasi Janus 3 (JAK3);
• Proteine tirosin chinasi fosfatasi;
• Recettori per i fattori di crescita/interleuchine;
• Geni RAB 1 e 2 (catalizzano il...

Loop del DNA e permettono la lettura dei geni per sintetizzare le Ig). In tutte le forme di immunodeficienza date da SCID le cellule T sono assenti e il numero dei linfociti B e/o delle cellule NK può essere basso, assente, alto o normale a seconda del tipo di SCID. Tuttavia i linfociti B anche se normali sono inattivi per assenza dei linfociti T.

La diagnosi di questa patologia è che ci sono pochi linfociti e pochi anticorpi ma per sapere come intervenire bisogna capire quale è la causa. Si è arrivati a capire che ci sono più geni coinvolti grazie a metodiche di sequenziamento in cui sono state ricercate le mutazioni che determinavano la mancata o ridotta espressione. In alcuni casi il sequenziamento può dimostrare che pure in presenza di immunodeficienze il gene non presenta nessuna alterazione. Non è necessariamente un errore del sequenziamento perché a volte la mutazione è nell'introne e quindi risulta difficile da rilevare.

Con gli attuali studi si stanno ampliando il numero di geni coinvolti. Vediamo un esempio in cui viene coinvolto JAK3. JAK3 è una chinasi JAK coinvolta nella trasduzione del segnale mediata da citochine. Possiamo avere un deficit nel recettore per le interleuchine per cui non viene attivata JAK3 e non avviene trasduzione del segnale. Questi recettori possono legare molte interleuchine perciò si possono avere problemi lungo diverse vie. Nel caso in cui ci siano invece problemi nelle interleuchine non inizia nemmeno la via di segnalazione. Oppure JAK stesso può essere difettoso o mancante. Capire quale sia il difetto impatta sull'approccio terapeutico. AIDS L'AIDS rientra nelle patologie acquisite o secondarie, in particolare da infezione da virus HIV. L'AIDS insorge normalmente negli adulti mentre nel caso dei bambini si sviluppa solo se la madre è malata e glielo trasmette al momento del parto per contatto con il sangue. Nessun paziente muore di.HIV ma siccome non è protetto qualsiasi infezione può portarlo a morte. L'individuo con AIDS risulta essere immunodeficiente in quanto il retrovirus infetta i linfociti CD4 (Th) provocando lisi e riducendone il numero. Un calo di Th si traduce in una immunocompromissione dell'immunità cellulare edi quella umorale. La patologia si prolunga per lunghi periodi, normalmente per diversi anni proprio perché non è l'infezione di HIV a essere la vera causa di morte ma sono le patologie che seguono. Nel corso delle prime settimane dopo l'infezione si ha un incremento di viremia ovvero della quantità di virus che si trova nel plasma dei pazienti. Il picco di viremia si trova durante l'infezione primaria ovvero la fase acuta dell'infezione. Successivamente la quantità di virus cala per mantenersi poi a livelli relativamente bassi per un certo periodo di tempo che dura anche anni detto fase di latenza (l'individuo

continua ad essere malato e ad avere il virus ma il virus è a livelli più bassi che non danno manifestazioni cliniche). Dopo la fase cronica (corrisponde alla latenza) si ha la crisi dove si ha uno sbilanciamento tra virus e cellule immunocompetenti. Iniziano ad intervenire sempre più frequentemente delle infezioni batteriche o virali che richiedono l'intervento del sistema immunocompetente e lo esauriscono. La ridotta difesa del sistema immunitario può portare allo sviluppo di tumori con progressione lenta nel corso di anni. Appena avviene l'infezione abbiamo un crollo dei linfociti CD4, durante la latenza abbiamo una ripresa dei linfociti T a cui segue un progressivo calo molto lento. Alla fine quando subentrano infezioni e tumori i CD4 arrivano sotto a un valore soglia. Vista l'evoluzione lenta e progressiva l'approccio terapeutico punta a rallentare e impedire la replicazione virale utilizzando antivirali, una mescolanza di più

Farmaci che agiscono su più livelli per rallentare la replicazione del virus. Abbiamo anche dei casi in cui, grazie agli antivirali, viene sradicato il virus ma nella maggior parte dei casi il paziente rimane portatore del virus ma si prolunga la fase della malattia in cui è sotto controllo.

L'HIV viene trasmesso con i rapporti sessuali e con liquidi biologici infetti. Il contatto con il sangue può avvenire tramite trasfusioni, al momento del parto e con la somministrazione di alcuni farmaci che contengono prodotti della coagulazione (ora non abbiamo più questo rischio perché questi prodotti non vengono più estratti da altri individui ma vengono sintetizzati). Il virus viene trasmesso anche per vie inapparenti come l'uso di strumenti contaminati.

Questo virus presenta un envelope con delle glicoproteine virali che si legano a proteine di superficie dei CD4 ed entrano nella cellula. Una volta entrato si integra nel genoma della cellula.

Per rallentare la malattia si può impedire l'adesione del virus usando farmaci che si legano alle glicoproteine virali e impediscono l'ingresso del virus nella cellula. In questo modo il virus rimane in circolo ed è più facilmente aggredibile da anticorpi somministrati o da farmaci che provocano la morte del virus. Si può anche agire impedendo la replicazione virale, in questo modo permane dentro le cellule ma senza replicarsi. Le cellule così non producono virus e si possono utilizzare altre strategie per eliminare cellule infette. Spesso infatti l'integrazione del virus nel genoma fa esprimere alla cellula ospite una proteina diversa che viene riconosciuta come non self e viene attaccata, di conseguenza il virus viene eliminato. Le prime metodiche di diagnostica erano simili a quelle per diagnosticare le epatiti virali in cui si ricercavano gli anticorpi. Gli anticorpi si sviluppano quando i virus vengono rilasciati in circolo. Laricerca degli anticorpi si fa con tecniche ELISA. Eventualmente con ELISA si possono ricercare gli antigeni virali. Queste analisi non davano sempre risultati certi e in caso di risultato negativo non si aveva la certezza del 100% che nel paziente non esistesse il virus mentre in caso di test positivo non c'erano dubbi. Non si aveva certezza perché le quantità di Ig o di antigeni possono essere al di sotto della soglia di rilevamento e il segnale visivo si può confondere con il rumore di fondo e non essere rilevato in maniera significativa. TUMORI Il tumore rappresenta un processo complesso, multifattoriale, multifasico e protratto nel tempo. È multifattoriale perché si ha una diversa incidenza dei tumori a seconda del tessuto, a seconda dell'organo e a seconda che si parli di uomini o di donne. La diversità tra uomini e donne è dovuta a: - Diversa esposizione a fattori ambientali; - Ruolo degli ormoni nel regolare laproliferazione delle cellule. Ci sono alcuni tumori, per esempio quello al polmone, che fino a qualche anno fa erano predominanti nei maschi rispetto che nelle femmine mentre ora stanno calando nei maschi e aumentando nelle femmine. Questo si è verificato perché sono cambiate le abitudini. L'incidenza con cui insorgono certi tipi di tumore non equivale alla mortalità, questo dipende anche dalla possibilità di intervenire. L'intervento più efficace è quello chirurgico che prevede l'asportazione del tumore. Più si interviene velocemente e più il tumore è isolato e contenuto più è facilmente asportabile e la sopravvivenza può essere elevata. I tumori sono molto più frequenti di una volta per una serie di motivi: - Condizioni lavorative che espongono le persone a sostanze potenzialmente cancerogene; - Aumento della durata di vita media; - Test diagnostici più accurati. Fareaccertamenti con una certa periodicità permette di individuare forme tumorali a uno stadio iniziale, quindi ancora operabili. Si distinguono due tipologie di tumori:

• Tumori solidi: riguardano organi e tessuti;
• Tumori liquidi: riguardano il sistema emolinfatico.