Il sistema immunitario

CD3 ​

Ontogenesi dei linfociti T. I precursori esprimono livelli alti di CD44, che è un homing receptor che

dirige le cellule al timo. Esprimono anche CD117 e IL-7, che promuovono la sopravvivenza e la

α β

crescita. In questo momento i geni e sono nella configurazione germinale e non sono

espressi. Nel timo le cellule sono ancora multipotenti ma la loro interazioni con il ligando Notch e

Delta-like sulle cellule epiteliali del timo avvia la specificazione. L'ulteriore differenziamento

richiede produzione di citochine come IL-7 e TNF-α da parte dello stroma del timo. Per

l'espressione di CD4 e CD8, prima sono tutti doppi negativi, poi tutti i doppi positivi e poi si

evolvono piccoli singoli positivi quiescenti per CD4 e CD8. Tutti acquisiscono anche CD3 che è un

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co-recettore​ insieme​ a TCR.

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Il timo è un organo linfoide primario che si sviluppa intorno all'ottava settimana e deriva da terza e

quarta tasca branchiale. Prima ha una struttura epiteliale ma poi è popolato da elementi linfoidi

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che vengono dal fegato e dal midollo osseo. Le cellule sono dette timociti e costituiscono la

componente linfoide dell'organo. Dopo la pubertà va incontro a involuzione che lo porta a

diventare atrofico in vecchiaia. Esso ha due lobi, ciascuno avvolto da una capsula connettivale

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fibrosa, da cui si staccano sepimenti che lo suddividono in lobuli . Ogni lobulo ha una zona

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periferica detta corticale e una midollare più chiara. La prima è fatta di timociti, cellule epiteliali e

macrofagi; la seconda presenta timociti immaturi e corpuscoli di Hassal, fatti di cellule epiteliali

pavimentose che formano strutture concentriche e sono lo stadio di differenziamento finale

dell'epitelio midollare. Le arterie si dissolvono in plessi di capillari a livello della giunzione tra

corticale e midollare: i capillari della corticale sono rivestiti da endotelio continuo e sono

accompagnati da cellule epiteliali che fanno una barriera impermeabile dagli agenti immunogeni,

la barriera emato-timica; i capillari della midollare hanno invece endotelio fenestrato e i macrofagi

impediscono la diffusione di antigeni nella corticale, il cui epitelio interagisce con i linfociti ed è

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responsabile​ del​ microambiente​ che​ contribuisce​ alla​ loro​ differenziazione.

Nella corticale dei lobuli timici avviene la maturazione antigene-indipendente dei linfociti T in

cellule immunocompetenti, mentre nella midollare si acquisiscono i marcatori di superficie CD3.

Anche qui i linfociti che possono aggredire gli antigeni self sono eliminati dal meccanismo di

tolleranza immunologica in cui un ruolo chiave è svolto dalle cellule epiteliali della midollare

timica. Per effetto del fattore di trascrizione AIRE, le cellule della midollare timica hanno molte

proteine che vengono presentate alle cellule di sviluppo e quelle che riconoscono vengono

eliminate. Quando lasciano la midollare e passano nel sangue, i linfociti T colonizzano le parti

T-dipendenti della milza, linfonodi, placche di Peyer e dell'ileo. Le aree timo-dipendenti sono

rappresentate dai manicotti linfoidi periarteriosi della polpa bianca della milza, dalla regione

paracorticale dei linfonodi e dalla regione di tessuto linfoide che è tra i follicoli linfatici delle

placche di Peyer e in altre zone di tessuto linfoide diffuso. Quando vengono in contatto con

l'antigene, sono stimolati alla risposta effettrice che può essere di tipo citolitico per i T citotossici o

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stimolante​ per​ i linfociti​ B,​ macrofagi​ o sugli​ stessi​ T-citotossici​ da​ parte​ dei​ T-helper

Sistema HLA: è il sistema MHC dell'uomo ed è costituito da glicoproteine di membrana coinvolte

nei processi di difesa immunitaria cellulo-mediata. Comprende più di 100 geni con più di 500 alleli

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per​ questo​ è molto​ raro​ che​ due​ individui​ siano​ del​ tutto​ istocompatibili.

- MHC di classe I hanno due catene polipeptidiche unite in modo non covalente, un'α

β

transmembrana che è ripiegata nella zona extracellulare in tre domini e una

β2 α α

extracellulare chiamata microglobulina. Il solco tra 1 e 2 accoglie i peptidi

estranei e li presenta ai linfociti T citotossici. Queste sono espresse da tutte le cellule

nucleate. I peptidi antigenici derivano solitamente da degradazione di proteine virali poi

trasferite sulla superficie cellulare. Quando una cellula T-citotossica riconosce un peptide

estraneo associato al MHC di classe I su una cellula self, la uccide - processo che coinvolge

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TCR​ e il​ co-recettore​ CD8.

- Le MHC di classe II sono fatte di un eterodimero transmembrana con due domini di tipo Ig

e due N-terminali che legano l'antigene. Questi sono espressi da un numero limitato di tipi

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cellulari​ e principalmente​ dalle​ cellule​ che​ presentano​ l'antigene,​ APC

APC sono cellule dendritiche con attività fagocitaria che appartengono al sistema dei

monociti-macrofagi e assumono un aspetto stellato. Quando catturano l'antigene migrano in aree

ricche di cellule e qui perdono sia la forma dendritica che i recettori, aumentando l’espressione di

MHC di classe II. Nel frattempo gli antigeni sono processati nei lisosomi. Negli organi linfoidi, MHC

di classe II con i peptidi estranei viene riconosciuto dalle cellule T-helper per mezzo di una sinapsi

immunologica in cui le membrane entrano in stretta interazione grazie anche a TCR, CD4 e CD3.

Dopo tale selezione si ha espansione del clone del T-helper. Anche i linfociti B possono agire come

APC potendo legare solo antigeni intatti e non frammenti come linfociti T. Dopo che il linfocita B

ha fagocitato l'antigene, può esporre i frammenti sulla membrana in associazione alle proteine

MHC di classe II così che T-helper possa riconoscerli. Il complesso molecolare che si forma

determina un’espansione clonale dei linfociti B grazie anche alla secrezione di citochine. Questa

espansione comporta trasformazione in plasmacellule e quindi secrezione di anticorpi. Il

dispositivo che richiede il consenso di tre tipi cellulari e vari segnali prima che avvenga l'attacco

anticorpale ha lo scopo di prevenire risposte immunitarie inappropriate che potrebbero provocare

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gravi​ danni​ all'organismo.

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Funzioni​ dei​ sottotipi​ di​ linfociti​ T

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- T-citotossici: uccidono cellule self che hanno sulla loro membrana antigeni estranei

associati a molecole MHC di classe I, riconoscendoli mediante TCR e corecettore CD8. Il

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contatto che si crea tra le due cellule si chiama sinapsi immunologica ed è alla base dei

meccanismi di uccisione apoptotica del bersaglio. Il linfocita rilascia perforina e proteasi

nella fessura della sinapsi e poi la perforina e una proteina omologa a un componente del

complemento si inseriscono nella membrana creando pori. Un esempio è il granzima B, che

attiva procaspasi e quindi apoptosi. Un altro strumento è il ligando di Fas che avvia la via

​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​ ​

delle​ caspasi.​ Questi​ linfociti​ rappresentano​ dal​ 25​ al​ 35%​ della​ popolazione​ linfocitaria​ T

- T-helper: riconoscono gli antigeni estranei legati al MHC di classe II sulla superficie di APC

quindi cellule dendritiche (T​ 1) o linfociti B (T​ 2). CD4 è anche un recettore per l' HIV. La

H​ H​

loro risposta effettrice si basa sull' espansione clonale e attivazione di altre cellule grazie

alla secrezione di mediatori come interleuchine e citochine con effetto paracrino. Sono il

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65-75%​ delle​ cellule​ T circolanti

- T-reg: partecipano alla tolleranza immunologica verso il self impedendo malattie

autoimmuni, ma anche alla tolleranza della mucosa intestinale verso batteri utili dell'ultimo

tratto dell'intestino. In gravidanza inducono tolleranza materna verso il feto. Esprimono

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CD4​ e CD25​ e hanno​ fattore​ di​ trascrizione​ Foxp3,​ la​ cui​ mancanza​ genera​ IPEX,​ che​ è letale

γδ γ δ

- T : 2% dei linfociti T e hanno un TCR diverso perché ha una catena e una invece

α β.

di e Sono più presenti in alcuni epiteli come nella cute e hanno attività meno

selettiva in quanto riconoscono proteine antigeniche indipendentemente dall'intervento di

MHC

Tessuto linfoide: connettivo specializzato ricco di linfociti in cui vengono svolte le funzioni del

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​

sistema immunitario. Organizzazione

: caratterizzato dalla presenza di cellule linfocitarie e di altre

cellule della serie bianca del sangue e da cellule del tessuto connettivo organizzate in una trama.

Essa è costituita da reticolo a maglie strette formato dalle fibre reticolari, argirofile, e da cellule

reticolari munite di prolungamenti. In queste maglie sono contenute le cellule. I linfociti possono

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essere isolati oppure formare strutture addensate cioè i follicoli linfatici​ , che sono le unità

strutturali e funzionali del tessuto linfoide. Il follicolo linfatico è chiamato anche nodulo linfatico e

può misurare da decimi di mm a qualche mm. È fatto principalmente di linfociti B ma anche

T-helper. Vi sono follicoli primari e secondari, i primi hanno cellule B vergini, i secondi un centro

germinativo, più chiaro perché meno densamente popolato che contiene cellule B attivate. La

struttura permette l'instaurarsi di rapporti tra APC e linfociti di ogni sottotipo. Questi possono

essere in forma isolata a livello del tessuto linfoide diffuso, come nel caso delle tonsille, oppure

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numerosi​ negli​ organi​ linfoidi​ secondari​ come​ milza​ e linfonodi.

Tessuto linfoide diffuso o MALT: si trova a livello della pelle - SALT- mucose bronchiali - BALT-

mucosa intestinale -GALT→ anello linfatico di Waldeyer, tonsilla palatina, linguale e faringea,

appendice vermiforme e placche di Peyer. Questi sono in posizioni strategiche per aggredire

patogeni nelle vie più probabili di accesso. I linfociti sono sparsi nella matrice connettivale o anche

tra le cellule degli epiteli, e in questo caso si assiste alla comparsa di modificazione delle cellule

epiteliali che assumono proprietà funzionali simili a quelle dotate di attività fagocitaria, un

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esempio​ è quello​ delle​ cellule​ M.

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Organi​ linfoidi​ periferici.

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- Milza: organo linfoide e vascolare con funzioni immunologiche e di filtro. È interpo