Herpes Simplex

HERPES SIMPLEX

I virus herpes simplex HSV-1 e HSV-2 sono responsabili di diverse infezioni che coinvolgono le superfici mucocutanee, il SNC e

occasionalmente gli organi interni.

Agente eziologico.

Il genoma del virus herpes simplex è una molecola di DNA lineare a doppia elica. La struttura del genoma dei due sottotipi di HSV è

simile per il 50%, mentre l'omologia proteomica supera 1'80%. Tuttavia esistono molte regioni tipo-specifiche e molte di queste regioni

sembrano essere importanti per la risposta immunitaria dell'ospite. Queste regioni tipo-specifiche sono state utilizzate per mettere a

punto test sierologici che consentono di distinguere tra i due sottotipi.

Il genoma virale è contenuto all'interno di una struttura proteica icosaedrica. Il rivestimento esterno del virus è costituito da una

membrana contenente lipidi (envelope), derivata dalla membrana cellulare modificata, acquisita dal l capside contenente DNA durante

il suo passaggio attraverso la membrana, nucleare interna della cellula ospite. Tra il capside e il doppio strato lipidico è presente il

tegumento) costituito da diverse proteine virali le cui proprietà e funzioni sono in gran parte sconosciute.

Replicazione virale.

Dopo la fusione e l'ingresso, il nucleocapside penetra nel I citoplasma e numerose proteine virali vengono rilasciate dal virione. Alcune

di esse bloccano la sintesi proteica della cellula ospite, mentre altre innescano la trascrizione di geni precoci di replicazione di HSV.

Questi ultimi geni, denominati α geni, sono necessari per la sintesi del gruppo di polipeptidi successivi, denominati polipeptidi β, alcuni

dei quali sono proteine regolatrici ed enzimi richiesti per la replicazione del DNA. La terza classe di geni di HSV (indicata con γ)

richiede la replicazione del DNA virale e codifica la maggior parte delle proteine strutturali espresse dal virus. Dopo la replicazione

del genoma virale e la sintesi delle proteine strutturali si ha l'assemblaggio dei nucleocapsidi al livello del nucleo. La membrana esterna

si forma quando il nucleocapside passa attraverso la nembrana nucleare interna per raggiungere lo spazio perinucleare.

In alcune cellule neuronali l'infezione da HSV non determina la morte cellulare. il genoma virale è invece mantenuto represso dalla

cellula, in una condizione che consente alla cellula di sopravvivere e di svolgere le sue normali attività; questo processo è chiamato

latenza. Successivamente il genoma virale può essere attivato; tale evento porta alla normale espressione dei geni, alla replicazione e

al rilascio del virus. Il rilascio di HSV dal neurone e il suo successivo ingresso nelle cellule epiteliali comportano la replicazione virale

all'interno di queste cellule, la distruzione delle cellule e la successiva comparsa del virus sulle superfici mucose. Questo processo è

definito riattivazione.

Epidemiologia.

L'infezione da HSV è ubiquitaria. Le indagini sierologiche, che usano preparazioni antigeniche dal virione completo (ELISA, RIA

ecc.), sono utili per differenziare persone non infette la quelle con precedente infezione da HSV-1 o HSV-2, ma non distinguono i due

sottotipi virali. Sono state sviluppa1e metodiche sierologiche che consentono di distinguere la risposta immunologica dell'uomo verso

HSV-I e HSV-2 identificando anticorpi rivolti verso proteine di superficie tipo-specifiche (epitopi).

L'infezione da HSV -1 viene contratta più precocemente e con maggiore frequenza rispetto a quella da HSV-2; più del 90% degli adulti

nel,quarto decennio di vita è sieropositivo per anticorpi anti-HSV-l. Gli anticorpi anti - HSV - 2 non vengono di solito evidenziati

prima della pubertà; la loro prevalenza è correlata con l'attività sessuale e varia molto nelle diverse popolazioni.

L'infezione da HSV-2 è associata I a un incremento di due a quattro volte nell'acquisire l'infezione da HSV-1. In aggiunta, HSV-2 è

riattivato e trasmesso più frequentemente in persone coinfette con HSV-l e HSV-2 piuttosto che in persone non infette da HSV-1.

Perciò la maggior parte delle aree con un'alta prevalenza di HIV-l presenta anche un' alta prevalenza di HSV-2.

Molti casi “asintomatici" di infezione genitale da HSV-2 sono in realtà semplicemente non riconosciuti: quando soggetti sieropositivi

“asintomatici" mostrano quadri di lesioni genitali, più del 60% successivamente presenterà episodi di riattivazione sintomatica. La

continua diffusione dell'herpes genitale nel mondo è stata favorita dalla cospicua riserva di portatori di HSV-2 non identificabili e dalla

sua frequente riattivazione asintomatica nel tratto genitale. L'infezione da HSV-2 rappresenta un fattore di rischio indipendente per

l'acquisizione e la trasmissione dell'infezione del virus dell'HIV umana di tipo 1. Infatti, nei soggetti coinfettati i virioni dell'HIV-1

possono essere rilasciati dalle lesioni erpetiche delle regioni genitali, facilitando la diffusione dell'HIV per contagio sessuale.

Le infezioni da HSV si verificano durante tutto l'arco dell'anno.

Patogenesi.

Il contatto dell'HSV con superfici mucose o cute lesa permette l'ingresso del virus e l'inizio della replicazione nelle cellule

dell'epidermide e del derma. L'esposizione a HSV di superfici mucose o cute abrasa consente l'ingresso del virus e r avvio della

replicazione in cellule dell'epidermide e del derma. Le infezioni da HSV avvengono in genere in modo subclinico. Sia la presenza sia

l'assenza di lesioni iniziali clinicamente evidenti sono associate a una replicazione virale idonea che permette l'infezione virale delle

terminazioni nervose autonome o sensitive. Dopo l'ingresso nella cellula nervosa, il virus è trasportato per via intra-assonale, al corpo

della cellula nervosa a livello de gangli. Nell'uomo non è conosciuto l'intervallo che intercorre fra l'inoculazione del virus in un tessuto

periferico e la sua diffusione ai gangli. Durante le fasi iniziali dell'infezione, la replicazione virale avviene a livello dei gangli e nel

tessuto nervoso adiacente. Il virus diffonde poi ad altre superfici mucose e cutanee con una migrazione di tipo centrifugo dei virioni

infettanti attraverso i nervi sensitivi periferici. Questa diffusione del virus dai nervi sensitivi periferici alla cute aiuta a spiegare la vasta

superficie e l'elevata frequenza di nuove lesioni distanti dal gruppo iniziale di vescicole, che sono caratteristiche nei pazienti con

infezione primaria da HSV a livello genitale od oro-labiale, nonché l'isolamento del virus dal tessuto nervoso a distanza dai neuroni

che innervano il sito di inoculazione.

Immunità.

Sia l'immunità di tipo umorale sia quella cellulare sono clinicamente importanti. Le cellule T rivestono un ruolo di primo piano nel

prevenire la forma letale disseminata della malattia, anche se gli anticorpi favoriscono la riduzione del titolo virale nel tessuto nervoso.

Alcuni aspetti delle manifestazioni cliniche della malattia possono inoltre essere correlati alla risposta immunitaria dell'ospite, per

esempio le opacità stromali della cheratite erpetica recidivante.

Le glicoproteine virali di superficie sono antigeni riconosciuti da anticorpi neutralizzanti e citolitici immuno-mediati. Anticorpi

monoclonali, specifici per ciascuna delle glicoproteine conosciute, si sono dimostrati protettivi contro il verificarsi di successive

localizzazioni neurologiche o di uno stato di latenza a livello ganglionare. Tuttavia fin'ora, l'uso di vaccini costituiti da

subunità glicoproteiche nell'uomo si è dimostrato di scarso aiuto nel ridurre il rischio di acquisizione dell'infezione.

Nei meccanismi di difesa rivestono un ruolo varie popolazioni cellulari, comprese le cellule natural killer, i macrofagi e una varietà di

linfociti T, così come linfochine prodotte dai linfociti T stessi. Per ottenere il massimo della protezione è solitamente necessaria

l'attivazione di diverse sottopopolazioni di linfociti T che includono le cellule T citotossiche e le cellule T responsabili

dell'ipersensibilità ritardata.

Clinica.

Le manifestazioni cliniche e il decorso dell'infezione da HSV dipendono dalla sede anatomica coinvolta, dall'età, dallo stato

immunitario dell'ospite e dal tipo antigenico del virus. Le infezioni primarie sono frequentemente accompagnate da segni e sintomi

sistemici. Rispetto alle recidive, le infezioni primarie che coinvolgono sia i siti mucosi che extramucosi sono caratterizzate da una più

lunga durata dei sintomi e dell'isolamento virale dalle lesioni.

Il tempo di incubazione varia tra 1 e 26 giorni.

• Infezioni orofacciali. La gengivostomatite e la faringite sono le manifestazioni cliniche più frequenti della prima infezione

da HSV-l, mentre l'herpes labiale recidivante è la manifestazione clinica più frequente legata alla riattivazione dell'infezione

da HSV. La gengivostomatite e la faringite sono di solito dovute a infezione primaria e si riscontrano in bambini e giovani

adulti. I segni e i sintomi clinici sono: febbre, malessere, mialgie, disfagia, irritabilità e adenopatia cervicale che può durare

da 3 a 14 giorni. Le lesioni possono interessare il palato duro e molle, la gengiva, la lingua, le labbra e l'area facciale. Le

infezioni da HSV-1 e HSV-2 della faringe causano solitamente lesioni di tipo essudativo o ulcerativo della faringe posteriore

e/o dei pilastri tonsillari. In un terzo dei casi si possono avere lesioni concomitanti a carico della lingua, della mucosa buccale

o delle gengive. La riattivazione del virus HSV a livello del ganglio trigeminale può comportare l'escrezione asintomatica

dei virioni nella saliva e la formazione di ' ulcere della mucosa orale o di lesioni erpetiche delle labbra o della cute del viso.

• Infezioni genitali. La prima infezione da herpes genitale è caratterizzata da febbre, cefalea, malessere e mialgie. I principali

sintomi locali sono dolore, prurito, disuria, secrezione uretrale e vaginale e presenza di tumefazioni linfonodali inguinali

dolenti. Al livello dei genitali esterni sono presenti caratteristiche lesioni a distribuzione bilaterale ampiamente distanziate.

Le lesioni possono presentarsi in diversi stadi: vescicole, pustole o ulcere eritematose dolorose.

• L'HSV è stato isolato dall'uretra e dalle urine di donne e uomini che non presentavano lesioni a livello genitale esterno.

L'uretrite sintomatica da HSV è caratterizzata da perdite chiare di tipo mucoide e da disuria.

• Sia l'HSV-1 che l'HSV-2 possono causare infezioni rettali e perianali sintomatiche o asintomatiche. La proctite da HSV è

di solito secondaria a rapporti anali, sebbene la diffusione perianale subclinica dell'HSV sia stata dimostrata sia in

eterosessuali maschi sia in donne che non riferiscono rapporti anali. Questo fenomeno è legato allo