Giunzioni cellulare e matrice extracellulare

Giunzioni extracellulari > Adesione cell-cell o cell-lamina basale

Per formare tessuti resistenti le cellule legarsi le une alle altre. Per far ciò utilizzano giunzioni cellulari che, sfruttando proteine

combinate a filamenti citoscheletrici, conferiscono stabilità alla cellula e consentono lo scambio di molecole. L’adesione cell-cell

consiste nell’interazione tra cell vicine grz ai legami tra pr di superficie specializzate in questa funzione. Le cell esprimono sulla loro

superficie un repertorio di pr che mediano l’adesione, e i partner proteici possono essere omofilia o eterofilici. Le principali giunzio-

ni cellulari sono:

Giunzioni occludenti (tight junctions),

• 1) >> formate da proteine con più domini transmembrana che si-

gillano il versante apicale da quello laterale. Queste giunzioni ostacolano la diffusione paracellulare delle sostanze che, in

questo modo, per diffondere devono inevitabilmente passare per la cellula.

• Si trovano appena sotto i microvilli, alla sommità tra due cell epiteliali vicine. uniscono strettamente le m di cell adiacenti

attraverso una serie di aree focali formate da molte pr transm che formano delle catene e quindi una sorta di reticolato.

• Le principali sono occludina, claudina (multipasso) + proteine della zonula occludente nella parte citoplasmatica x la tradu-

zione del segnale es ZO-1/2/3 che collegano la struttura al citoscheletro di actina.

• Mantengono diversità tra zone della cell, ne definiscono i domini funzionali della m attraverso diversa distribuzione di pr e

permeabilità

Giunzioni aderenti (o adesive)

• CAM

2) , formate da proteine transmembrana che nel dominio citoplasmati-

co si legano a filamenti di actina (formano una sorta di cintura continua nella parte apicale, zonula aderente) oppure a fila-

menti intermedi (macula aderente/desmosomi) nel loro dominio citoplasmatico. Nel dominio extracell invece interagiscono

con altre CAM. Sono particolarmente abbondanti nei tessuti sottoposti a forti stress meccanici come muscolo cardiaco e

epiteli di rivestimento. Questo tipo di giunzioni permette di fissare in maniera salda la cellula alla lamina basale oppure ad

un’altra cellula.

• Le proteine transmembrana possono essere di vario tipo, ma in generale sono ascrivibili ad una delle seguenti famiglie:

• a. Caderine;> mediano legami omofilici permettendo fondamentali processi di identificazione e adesione nei meccanismi

di crescita e differenziamento. Ca-dipendenti>in mancanza di Ca le cariche negative non neutralizzate sulla loro sup eserci-

terebbero una mutua repulsione elettrostatica che non consentirebbe l’avvicinamento tra cell. Oltre a stabilizzarle, il Ca grz

alle sue due carica positive s’interpone proprio tra due caderine e funziona da collante.Il dominio intracell lega altre pr, le

catenine (>complesso E-caderina-catenina), che a loro volta si legano al citoscheletreo ai film di actina attraverso vinculina

e a-actinina

• b. Immunoglobuline;> IgCAM mol transm monopasso parte della Superfamiglia delle immunoglobuline(IgSF) detta

così perchè le pr contengono un numero variabile di domini simili a quelli delle sub immunoglobuliniche degli anticorpi.

• c. Selectine;> ricon e legano con meccanismo eterofilico un particolare gruppo oligosaccaridi all’estremità della porzione

glucidica di glicopr o glicolipidi sulla sup di altre cell. Si trovano sulla sup di gl bianchi e cell endoteliali dei vasi sanguigni

e mediano il riconoscimento neutrofili-cell endoteliali>>> consiste in + fasi : 1)cattura dei leucociti che scorrono nel flusso

sanguigno con conseguente rotolamento dei leucociti sull’endotelio 2)arresto 3)rafforzamento dell’adesione 4)extravasione.

Partecipano più mol di adesione !

• d. Integrine; >

costituite da due polipeptidi, le subunità α e β, che attraversano la membrana cellulare> circa 18 geni per

le a e 8 per le b>varie combinazioni molecolari possibili quindi tanti eterodimeri poss ognuno dei quali lega sp proteine

della matrice extracell o recettori di m. Interazioni eterotipiche. Le integrine hanno due conformazioni possibili, una inatti-

va e una attiva e il passaggio dall’una all’altra è mediato dall’interazione della porzione citoplasmatica delle subunita b con

proteine particolari, in part la talina. Hanno un sito di legame per det pr della matrice extracellulare, localizzato nei domini

delle sub a e b che quando eterodimerizzano sulla sup di una cell formano una tasca dove può alloggiare specificamente una

regione della pr della matrice. Oltre al loro ruolo chiave nel legame tra pr della

matrice e del citoscheletro, regolano anche altre attività cell attraverso la modulazione di vie di segnalazione. es coordinano

il segnale che deriva dai recettori per fattori di crescita e lo rendono ricon dalla cell.> per la divisione cell è necesse che le

cell siano ancorate alla matrice. (Nelle cell tumorali viene meno questo controllo.)

• Il desmosoma è un particolare tipo di giunzione aderente che presenta una placca desmosomiale di forma circolare alla

quale si legano, sul versante interno delle proteine (catenine, desmoplachina vinculina, ecc.) che fanno da ponte con i fila-

menti intermedi. Sul versante extracellulare, invece, sono presenti particolari proteine come la desmocollina e la desmo-

gleina (famiglia delle caderine) che instaurano legami con un altro desmosoma oppure con le proteine della lamina basale

(in quest’ultimo caso si parla di emidesmosoma). >>se danneggiati i desmosomi ci possono essere conseguenze devastanti

per l’organismo es epidermiolisi bolsa o pemfigo>autoimmune

Giunzioni comunicanti (gap junctions o giunzione serrata),

• 3) formate da proteine che formano

dei veri e propri canali tra il citoplasma delle due cellule, lo spazio tra le due è infatti ristrettissimo, tipo 2nm. Ogni gap

junction è costituita da una struttura che prende il nome di connessone, a sua volta fatto da sei connessine disposte in cer-

chio in modo da creare il poro idrofilico. Ogni connessone, affacciandosi su un altro connessone, forma un canale che per-

metto lo scambio di molecole (aventi massa molecolare fino alle 2000 uma) ad esempio Ca. L’apertura/chiusura dei canali

può essere regolata : un aumento della conc degli H+ o dei Ca++ ne determinano la chiusura, l’apertura può esser regolata

da variazioni del potenziale di membrana o da fosforilazione della connessina da parte della protein-chinasi A. Sono tessu-

to-sp e permettono la comunicazione tra cell adiacenti tramite diffusione di piccole molecole. Se mutate es sordità/cataratta

congenita

matrice extracellulare (ECM)

• La è un’intricata struttura di macromolecole presente at-

torno alla cellula che concorre a formare le lamine basali su cui poggiano le cellule e i tessuti connettivi. Le mo-

lecole che la costituiscono vengono sintetizzate dalle cellule che si troveranno successivamente immerse nella

ECM. Nella maggior parte dei t conn è secreta dai fibroblasti.

La matrice:

• Conferisce resistenza meccanica alle cellule avvolte;

• Permette lo scambio di sostanze tra cellule non adiacenti;

• Permette il movimento di alcune cellule;

•

• Le principali COMPONENTI della matrice sono:

Proteine fibrose

a) (collagene e elastina>con funzione prevalentemente strutturale, danno struttura e re-

sistenza alla trazione le prime, e elasticità le seconde, e fibronectina, laminine e altre quali entactine e vitronectina>fun-

collage-

>Il

zione adesiva cell-ecm).

ne è la proteina più diffusa nel nostro organismo. Ne esistono ben 27 varietà, codificate da diversi geni. La struttura della

molecola è però ricorrente, in quanto costituita sempre da tre catene amminoacidiche unite a formare una tripla elica. Si

presenta quindi sotto forma di fibrille intrecciate.

Il collagene è una proteina autoassemblante, capace di raggiungere notevoli dimensioni: per evitare quindi che questa proteina ri-

manga confinata all’interno della cellula la sua sintesi non avviene direttamente, ma è suddivisa in una serie di tappe.

-In primo luogo si ha la sintesi delle tre catene amminoacidiche (pre-

procollagene).

-Queste, nel RER, andranno incontro ad una serie di modifiche come

l’idrosilazione e la glicosilazione dei residui di prolina e glicina.

-Successivamente le catene inizieranno a instaurare legami idrogeno (e

in alcuni casi disolfuro), andando a formare tropocollagene (procolla-

gene), caratterizzato da una struttura a tripla elica sinistrorsa interrotta

alcuni peptidi prima delle estremità.

-Una volta esocitato dalla cellula un enzima taglierà le estremità del

tropocollagene che, a quel punto, potrà organizzarsi in fasci estesi.

-La maturazione del collagene si completa con la formazione di legami

crociati covalenti che lo rendono insolubile e danno molta resistenza,

questi legami si formano grazie all’enzima lisil-ossidasi che catalizza la deamminazione ossidativa di residui di lisina o idrossilisina

formando gruppi aldeidi altamente reattivi che danno sponaneam origine a legami covalenti. (modifica lisina e idrossilisine)(la vita-

mina C è un cofattore essenziale nella sintesi del collagene).

Mutazioni dei geni codificanti per il collagene possono provocare gravi patologie, come:

>Sindrome di Ehlers-Danlos, caratterizzata da iperestensività della pelle e da lassità delle giunture;

>Ostegenesi imperfetta

elastina

L’

> è una proteina che conferisce elasticità ai tessuti che la contengono (i vasi sanguigni ad esempio, ne sono partico-

larmente ricchi). -E’cost da un tipo part di elica formata da tratti di elica elastica, ricchi di residui di glicine, stabilizzati da legami

H e separati da corti tratti non elicoidali contenenti alanina e lisina. La tensione esercitata su un reticolo di elastina, rompendo i le-

gamiH che mantengono spiralizzati i tratti a elica, fa sì che le mol assumano conformazione estesa, permettendo così l’allungamento

di tuto il reticolo. A riposo ha quindi struttura globulare, mentre sotto sforzo assume struttura lineare.

-Le fibre elastiche non son composte solo da elastina, , è associata a microfibrille comp da diverse glicoproteine incluse le fibrilline

che sembrano essere essenziali per l’integrità delle fibre elastiche e da altre due classi di proteine, le microfibril-associated- glyco-

protein e le emiline che legano le fibre e elastiche alle sup cell.

laminina

>La è invece una proteina che ancora le cellule alle lamine basali quindi

si trova principalmente negli epiteli. È una grande proteina trimerica, formata da tre ca-

tene (α, β e γ) unite da ponti disolfuro, che si organizzano a formare una struttura a croce

stabilizzata da ponti disolfuro con una parte del braccio avvolta a spirale. È anch’ess