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Recent Duplication Architecture of the Human Genome

1

2

3

4

5

6

7

8 200 Mb 250 Mb

9

10

11 •Total: 5.26% (150.8 Mb)

12 •Inter: 2.36% (67.6 Mb)

13

14 •Intra: 3.87% (111.1 Mb)

15 •Non-random distribution

16 •5.3 fold bias to pericentromere

17

18 •389 regions > 100 kb nexi

19 “Heterochromatic” regions

20

21 Duplications

22

X 10 Mb

Y 50 Mb 150 Mb

100 Mb 2p22

10q26 11p15

2p11 (700 kb) 11q14 11q14 7q36

22q12

21q21 4p16.1

4p16.1

12q24

Xq28 4p16.3

12p11 4q24 7q36

Alpha Satellite ( build34, >90%, >1kb)

At the genome level

1) Structural variations

2) Segmental duplication

Inversions

• Human and chimp

chromosomes

• Inversion between

p14.1 and q14.1

• 9 total inversions

in human vs.

chimp

• Chromosome 3

very similar but

orangutans have a

large inversion

• May have

established

orangutans as a

new species

chromosomal fusion in the human lineage ?

Comparison of chimpanzee and human Y chromosomes.

JF Hughes et al. Nature 000, 1-4 (2010)

Segmental duplication (impact: 2.7 %)

Longer than 20 kilobases (-> 300 kb), greater than 94 %

sequence identity

- 33% of human duplicated segments are human specific

- 17 % of chimp duplication are chimp specific.

Half of the genes in the human specific duplicated regions

exhibit significant differences in gene expression relative

to chimp and are most often upregulated.

Cheng et al., Nature (2005)

About 300 region were identified where the human genome

showed significant increase in copy number when compared to

chimp.

‘Only’ 92 regions where the chimp genome showed an increase in

copy number compared to human (but with higher rate of

duplication) Cheng et al., Nature (2005)

Evoluzione

Homo Sapiens

Cromosomi minidi

- O

Cladogramma dei Primati

basato sui

riarrangiamenti

Cromosomici

La comparazione di sequenze di DNA indicano

il grado di correlazione evoluzionistica.

Il cariotipo tra le grandi scimmie

differisce per eventi di inversione.

Il cariotipo tra le grandi scimmie e altri

primati differisce soprattutto per

eventi di traslocazioni.

Tutti i cromosoma X nei mammiferi

hanno le stesse bande.

At the genome level

1) Structural variations

2) Segmental duplication

3) Interspersed/Transposable repeats

-The human genome is composed of ~ 45 % of interspersed elements

Including:

Long interspersed elements (LINEs); these encode a reverse transcriptase

Short interspersed elements (SINEs); these include Alu repeats

-The human genome contains about 1,000,000 Alu elements.

- Found only in primates .

Interspersed/Transposable element insertions (impact 3 %)

- endogenous mutagens which can alter genes, promote genomic

rearrangements…

- may help to drive the speciation of organisms

- Particular interest in recently mobilized transposons

- The transposons that inserted into human or chimp genome during the passed 6

mo years would be expected to be present in only one of the 2 genome.

~11’000 ‘recent’ transposons copies that are differentially present in

human/chimp:

73 % found in human and 27 % found in chimp

Interspersed/Transposable element insertions

Endogenous retrovirus Mills et al., Am. J. Hum. Genet., 78:671-679, 2006

At the sequence level

(coding sequence level)

At the gene level:

13’454 pair of orthologous genes

(507 Swiss-Prot, 1134 TrEMBL: 1641) (NCBI: 3111)

- 29 % are 100 % identical

- 5% with in-frame indel (mainly in repetitive region)

La comparazione di sequenze di DNA indicano

il grado di correlazione evoluzionistica.

La comparazione di sequenze di DNA indicano

il grado di correlazione evoluzionistica.

Percentuale di bande cromosomiche condivise tra

l’uomo e altre specie

Scimpanze 99+ %

Gorilla 99+ % Le bande sono

molto conservate

Orang-utan 99+ % tra l’uomo e le

African green monkey 95% grandi scimmie.

Gatto 35%

Topo 7%

Percentuale di differenza nella sequenza nucleotidica

Human-chimp 1.0%

Human-gorilla 2.3%

Human-orangutan 3.7%

Human-human 0.1%

Effetto “Bottleneck”ed evoluzione umana

• Si ritiene che la specie umana

abbia avuto inizio da una

popolazione sottoposta ad un

effetto “bottleneck” circa 100.000

anni fa. Si ritrova un numero

maggiore di variazioni genetiche

tra scimpanzè che vivono

nell’Africa Centrale a 50 km di

distanza che nell’intera specie

umana.

• Il grafico rappresenta le differenze

mutazionali nel DNA

mitocondriale tra vari membri

delle grandi scimmie e l’uomo.

The Chicken And The Egg

80 million years

Amniotic Egg

330 million years

Il Genoma dello Scimpanzè

98.5% in comune con il genoma umano.

- 35 milioni di sostituzioni di un singolo nucleotide

- 5 milioni di piccole inserzioni e delezioni

- riarrangiamenti locali

- 1 fusione cromosomica

• I cani hanno circa lo 0.15% variazione genomica ma una grande

di

differenza fenotipica

• Mus musculus e mus spretus hanno tra loro la stessa differenza che

esiste tra uome e scimpanzè, ma una piccola differenza fenotipica

Quantifying the sequence divergence:

Single nucleotide subtitutions: 1.23% (1, 78% for chromosome Y)

(0.8 % in protein coding region)

Indels: ~1.5 %

Transposable elements: 3 %

Recent duplication of DNA segments: 2.7 %

~ 35 mo nucleotides differences

~ 5 mo indels

Many chromosomal rearrangements

Human: 3.4 10 bp; Chimp: 3.6 10 bp

9 9

Animal Connection

• L’uomo condivide molti

fenotipi con gli animali

• Siamo molto simili alle

scimmie antropomorfe

– Le stesse 206 ossa

– Solo 3 dei circa 650 muscoli

sono differenti

– Il DNA è per il 98% lo stesso

– Stessi gruppi sanguigni

Gorilla Albino

Il Gene FOXP2

Si è osservato che due diverse mutazioni in questo gene sono

associate a disordini nello sviluppo del linguaggio:

R553H (KE Family) Mutazione missense che porta ad una

condizione che colpisce il sistema del

linguaggio, della scrittura e della

comunicazione. Gli individui affetti

hanno problemi nella pronuncia delle

parole, non hanno il controllo della

grammatica, non riescono ad avere

particolari movimenti delle labbra e della

lingua, e non capiscono bene la

scrittura malattia ad eredità

autosomica dominante.

Il gene è interrotto da una

traslocazione che coinvolge i

R328X cromosomi 5 e 7, che porta a

disordini del linguaggio simili a quelli

sopra elencati. (No relazioni familiari)

2 mutazioni uomo-specifiche :

• In posizione 303 (da treonina ad asparagina)

• In posizione 325 (da asparagina a serina)

sito per la fosforilazione cambio nella struttura secondaria

predetta. La fosforilazione di questo FT può essere un

importante meccanismo che media la regolazione trascrizionale

Nuova sequenza genica aumento n° proteine

 

perfezionamento bocca e laringe articolazione di suoni

complessi La Proteina FOXP2

In rosso è mostrata la

posizione della mutazione

dell’ aa 325

Il gene Foxp2 (cromosoma 7) Proteina Foxp2 :

costituita da 715 aa

 fattore di trascrizione

 contiene una regione ricca di poli-glutammine

 è tra il 5% delle proteine più conservate mostra

 

particolari similitudini in tutti i primati

La famiglia genica Forkhead-box

(FOX) nell'uomo consiste di

almeno 43 membri, suddivisi in

17 sottofamiglie (FOX A- FOX Q).

Oltre all'uomo molteplici altre

specie risultano possedere nel

loro corredo geni della famiglia

Fox. Tali geni risultano essere

caratterizzati dal dominio Fox,

ossia un dominio di binding al

DNA monomerico di 80-100

aminoacidi.

FOXP2 – evolutionary perspective

Comparing a model of Ka/Ks in which this ratio is

the same in all lineages versus a model in which the

branch to humans evolves with a different Ka/Ks

ratio, showed that there was a change in selection

pressure in the lineage leading to modern human

Source: Enard W. et al (Svante Paabo group). 2002. Nature 418:869-872.

Figure 3. Uniqueness of the human FOXP2 sequence

Zhang, J. et al. Genetics 2002;162:1825-1835

Copyright © 2007 by the Genetics Society of America Data la capacità di legare il

DNA, le proteine Fox si

comportano da fattori di

trascrizione e risultano essere

direttamente coinvolte nella

regolazione dell'espressione di

geni target correlati per

esempio allo sviluppo

embrionale e al controllo

Chr 7

FOXP2 gene metabolico.

7q31 Nello specifico il dominio di

binding al DNA di Foxp2 è

mutato negli individui affetti da

deficit nella comunicazione

orale.

Il gene Foxp2 è localizzato nel

braccio lungo del cromosoma

7 (7q31).

Allineamento di sequenze aminoacidiche di Foxp2

Huh? Mice have FOXP2??

• So do chimpanzees, gorillas, orangutans,

rhesus monkeys, etc, but there are differences

(… etc ...)

Non solo gli uomini, ma anche gli scimpanzè, altri primati e perfino i topi

dispongono del gene Foxp2.

Qual è allora il particolare che ci differenzia dalle altre specie e ci permette di

parlare?

Il gene del linguaggio (Svante Paabo et al.) ha subito una mutazione

che si è fissata nella nostra specie circa 120-200 mila anni fa.

Grazie alle proteine prodotte in più dalla nuova sequenza genica, bocca

e laringe si sono perfezionate tanto da permettere l´articolazione di

suoni complessi.

Dal confronto tra i geni Foxp2 dello scimpanzè, del gorilla, dell´orango, del

macaco rhesus e del topo, tenuto conto delle varie differenze, è stata dedotta

l´evoluzione genetica delle specie.

Subito dietro all´uomo nella scala evoluzionistica, ci sono scimpanzè (capaci

secondo molti scienziati di comunicare a gesti), gorilla e macaco. Più distaccati

orango e topi.

Nessuna variazione genetica è invece apparsa fra uomini di diversa origine

etnica.

Le persone con una sola copia di questo gene funzionante hanno problemi non

solo nell´articolare il linguaggio, ma anche nel comprenderlo, nel seguire le

regole grammaticali e nel muovere i muscoli del viso.

Per studiare se i 2 cambiamenti aminoacidici codificati dall’esone 7

sono polimorfici negli umani, è stato sequenziato questo esone in

44 cromosomi umani presi da distinte popolazioni di tutto il mondo

In nessuno di questi casi si osservò la presenza di polimorfismi e/o

sostituzioni aminoacidiche nessuna variazione genetica apparsa

fra uomini di diversa origine etnica

FISSAZIONE

(120.000-200.000 ANNI FA)

- Extremely conserved among mammals

- Acquired 2 aa changes in the human lineage (T303N and N325S),

including one potential/functional phosphorylation site (N325S)

-Estimation: fixation of these mutations occurs during the last

200’000 years of human history, concomitant with of subsequent to

the emergence of anatomically modern humans.

Enard et al., Nature (2002)

BUT:

- no aa substitution are shared between song-learning birds, vocal

learning whales, dolphins and bats, and human, …

AND…

- during times of song plasticity, FoxP2 is upregulated in a striatal

region esssential for song learning.

- selection acted on large non-coding regulatory regions of FoxP2 ???

- duplication of the chromosomal region (27 genes including FoxP2)

may be another cause of speech and language disturbance ???

Less-is-more hypothesis

Loss of function changes (lack of body hair, preservation of

juvenile traits, expansion of the cranium) could be caused by

non-synonymous substitutions, indels, loss of coding regions

and deletions of entire genes.

-> 53 human genes with disruptive indels in the coding

regions (compared to chimp)

The theory

The theory was first suggested by MV Olson in

1999.

Well documented examples of human specific pseudogenization

- MYH16, CMAH, CASP12, ELN, T2R62P (bitter taste receptor),

MBL1

- Microcephalin (MCPH1)

Challenge: dating the event !

A molecular example

Specifically, humans cannot synthesize the sialic

acid N-glycolyl-neuraminic acid (Neu5Gc).

This results in an access of the precursor Neu5Ac.

The “problem” in humans is that the enzyme that

catalyzes the reaction: Neu5Gc Neu5Ac does

not function.

Neu5Ac Neu5Gc

A molecular example

The defective enzyme is CMAH (it hydroxylates

CMP-Neu5Ac).

In humans, it is inactivated by a 920bp deletion that

occurred in the lineage leading to humans after the

divergence from chimpanzees.

Neu5Ac Neu5Gc

A molecular example

Molecular dating shows that this mutation might

have occurred 2.5-3 millions years ago.

Knowledge of the biological functions of this

specific sialic acid is, as yet, insufficient to relate

this change to any particular human-specific

characteristics.

Comparison of nucleotide and derived amino acid sequences of CMP-Neu5Ac hydroxylase

cDNAs from mouse, chimpanzee, and human

DNA

Proteina

Chou H. et.al. PNAS 1998;95:11751-11756

CMP-Neu5Ac idrossilasi

Varki et al. reported that humans have an altered form of a molecule called

sialic acid on the surface of their cells. This variant is coded for by a single gene,

which is damaged in humans. Since sialic acids act in part as a docking site for

many pathogens, like malaria and influenza, this may explain why people are

more susceptible to these diseases than chimpanzees are.

Pseudogene e Vitamin C

In molti mammiferi

GULO

Gene 1 gene

Gene 2 Gene 3 Ma non nei primati…

Enzima 1 Enzima 2 Enzyme 3

Gulo Enz

A B C Vitamin C

D Vitamin C

Parte del Gene GULO funzionante nel Ratto:

Notare la Delezione

Comparazione in 4 Primati

Vitamin C, Pseudogene GULO

& Evoluzione dei Primati

La miosina

Stedman et al. (2004) the loss of the sarcomeric MYOSIN

gene MYH16 in the human lineage lead to smaller

masticatory muscles. They estimated that mutation that

lead to the inactivation (a two base pair deletion) occurred

2.4 MYA right before Homo ergaster/erectus showed up in

Africa.

This period that followed was marked by a strong increase in cranial

capacity.

The authors put up the hypothesis that the loss of that gene removed an

evolutionary constrain on brain size in the genus homo.

Pattern di gracializzazione dell’apparato masticatorio associato ad un

simultaneo processo di encefalizzazione accelerata

Mutazione porta a riduzione della taglia delle fibre muscolari e degli interi muscoli

masticatori.

MYH16 evoluzione sotto pressione di selezione negativa in tutte le linee ancestrali

eccetto che in quella che ha portato direttamente a H. sapiens

NEWS

However Perry et al. (2005) estimated that the MYH16 gene has been lost

5.3 MYA, long before the genus homo appeared.

They also find conflicting estimates of nonsynonymous fixation rates

across different regions of this gene, revealing a complex pattern

inconsistent with a simple model of pseudogene evolution for human

MYH16.

Pattern di crescita dello scheletro craniofacciale può essere radicalmente alterato

cambiando l’anatomia dei muscoli. La riduzione della taglia dei muscoli masticatori e

della forza di contrazione come risultato della mutazione MYH16 negli antenati

potrebbe aver avuto un considerevole impatto sulla morfologia del cranio. Questi

effetti potrebbero aver incluso una riduzione di stress attorno alle ossa della scatola

cranica, permettendo loro di diventare più larghe.

Aligned DNA sequences for MYH16 exon 18 representing seven non-human primate species and

six geographically dispersed human populations, revealing the effect of frameshift on reading

frame and deduced amino acid sequence. Note stop codon at position 72−7 4.

Nature 428, 415-418 (2004)


PAGINE

112

PESO

23.95 MB

AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Genetica umana sui presenti argomenti: evoluzione della specie, Banca del genoma umano,complessità del genoma nei vertebrati, caratteristiche del genoma umano, anatomia del cromosoma, grado di comparazione evoluzionistica, genoma dello scimpanzè, proteina FoxP2, miosina, esempi molecolari.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Genetica Umana e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Margaglione Maurizio.

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