Genetica umana e del comportamento

MECCANISMI DI REGOLAZIONE GENICA

Rimodellamento della cromatina (es: iper o ipo-metilazione del DNA) - il rimodellamento della cromatina aggiunge o rimuove alcuni gruppi chimici organici agli isotoni. I vari pattern di modifica determinano se il DNA avvolto intorno agli istoni viene trascritto oppure no.

Modifiche istoniche (es: acetilazione, fosforilazione, etc.)

Ruolo dei fattori di trascrizione (coadiuvano oppure ostacolano la RNApol): con la loro funzione aiutano o ostacolano RNA polimerasi.

Questo ruolo di trascrizione scoperto nei batteri funziona anche negli eucarioti. Gli eucarioti però, oltre ad accendere e spegnere i fattori di trascrizione, usano anche sistemi di larga scala. Gli eucarioti possono quindi accendere o spegnere moltissimi geni in batteria, semplicemente rimodellando la cromatina (più accessibile alla trascrizione). Tutte queste modifiche sono epigenetiche, al di sopra dei geni e del loro messaggio.

Esistono diverse tipologie di malattie che possono

livello di proteine (glicosilazioni, fosforilazioni, acetilazioni, metilazioni, ubiquitinazione, etc.)

Altri esempi di proteine diverse da uno stesso gene (2 diverse dentine):

• tagli a partire da peptidi precursori proteine definitive;
• pepsinogeno pepsina.

Il genoma umano contiene sequenze di DNA virale. La maggior parte, se non tutte, sono innocue.

GENI E MUTAZIONI CROMOSOMICHE

La mutazione come mezzo per lo studio della funzione genica. Esempio: organismi modello per la patologia umana. Modelli indotti. Modelli spontanei.

Una delle prime malattie associate ad una mutazione multiforme anemia falciforme.

Ci sono poi mutazioni in alcune particolari proteine (es: collagene), quindi si parla di classi di malattie (es: collagenopatie). possono avere un'ereditarietà di tipo

Le diverse malattie/caratteristiche DOMINANTE o RECESSIVO.

• Dominante quando legate a geni che hanno proteine con ruoli strutturali, queste finiscono per influenzare le altre.
• Quelle di tipo recessivo:

1. Mutazioni puntiformi: coinvolgono pochi nucleotidi.
2. Mutazioni cromosomiche (estese delezioni, inserzioni, inversioni, traslocazioni): queste coinvolgono migliaia di nucleotidi, quindi sono molto grandi/estese.
3. Mutazioni genomiche (aneuploidie, poliploidie): coinvolgono interi cromosomi che possono essere aggiuntivi (es: trisomia) o persi. Oppure abbiamo un cambiamento nel numero intero dei cromosomi (es: non 46 ma 69 cromosomi).
4. Mutazioni somatiche: trasmissibili alle successive discendenze cellulari (tutte le cellule figlie erediteranno queste mutazioni, es: i tumori in zone precise).
5. Mutazioni germinali: trasmissibili alle successive generazioni (interessano cellule della linea germinale, ma anche i gameti e sono trasmissibili alla generazione filiale).

Possibili cause endogene di mutazioni (mutazioni spontanee):

• Forme tautomeriche delle basi azotate (basi sono leggermente instabili da un punto di vista chimico e per brevi momenti esistono in forme alternative. Se la forcella di replicazione incontra una base

instabile ne può risultare un paio di basi non corrispondenti);

errori nella replicazione del DNA.

Si è visto che alcuni geni umani hanno una propensione maggiore di altri a mutare. In genere sono i più una sequenza di un gene è grande più c'è probabilità che muti.geni più grandi.

Esempio: gene della distrofina è uno dei geni più grandi che abbiamo (copre milioni di basi).

Altri geni hanno una propensione alla mutazione sulla base della loro sequenza (hanno una sequenza ripetuta).

Zone ripetute simmetriche possono creare forcine e quindi interferenza nell'attività degli enzimi di replicazione (la DNA polimerasi scorrendo rischia di saltare una forcina).

La simmetria del DNA può aumentare la probabilità di mutazione.

Poi ci sono geni che sono influenzati dal ruolo del contesto genetico zone con geni duplicati possono indurre errori di crossing over (visto che si assomigliano si

scambiano geni in maniera errata, si rischia che un cromosoma perda un gene e un altro lo perda). Esistono poi una serie di meccanismi esogeni di mutazione (esterni):

• mutageni chimici (es: farmaci, funghi, additivo alimentare, pesticidi...);
• mutageni fisici (radiazioni: UV, X, alfa e beta);

Mutazioni diverse in un gene possono causare la stessa malattia. Le mutazioni possono colpire un gene in più modi con effetti diversi.

• Se vengono colpiti i codoni gli esiti possono essere diversi. La proteina potrebbe avere una mutazione puntiforme (può essere devastante o meglio tollerata).
• Altre mutazioni sono quelle di Frameshift, in cui tutti i messaggi successivi risulteranno alterati.
• Alcune mutazioni potrebbero mutare un codone in un codone di STOP interrompendo in modo brusco il messaggio.

Esistono quindi diversi tipi di mutazione:

• Sinonimo: silente o di senso - codone mutato, stesso aminoacido;
• Missenso - cambio di senso di un codone;
• Non senso - interruzione prematura del messaggio.

RIPARAZIONE DEL DNA

Vari meccanismi:

• Riparazione del mismatch (mal appaiamento nel DNA appena replicato, DNA polimerasi può tornare indietro e correggere);
• Riparazione per escissione (di nucleotidi o basi azotate, avviene quando la replicazione ormai è finita);
• Riparazione per foto-riattivazione (non negli esseri umani; riparazione di dimeri di timina indotti da UV, ad esempio sono i lieviti che riescono a riparare questi danni. L'essere umano ripara danni da UV attraverso altri metodi);
• Riparazione del doppio filamento (meccanismo di ricombinazione e copiatura, si tratta in generale di riparazione di danni molto gravi, quando il cromosoma si è rovinato in tutti e due i filamenti. Noi esseri umani però siamo fortunatamente dei diploidi, quindi prendiamo l'altro cromosoma nella regione in cui si è rotto e lo usiamo come stampo per riparare il cromosoma che si è rovinato).

che nel tempo il nostro DNA cambi e per questo c'è