Genetica umana - caratteri monofattoriali

Caratteri monofattoriali

Corso di genetica medica

Corsi di Laurea in Fisioterapia, Logopedia, Ortott. Ass. Oft, T.N.P.E. Facoltà di Medicina e Chirurgia Alberto Piazza

Testo consigliato

• Giuseppe Novelli, Emiliano Giardina, Genetica Medica Pratica
• Aracne editrice, 00173 Roma, via R. Garofalo 133, tel. 06/72672233
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Rilevanza clinica delle malattie genetiche

• Circa il 25% di tutti i pazienti in età pediatrica manifestano problemi associati a malattie genetiche ereditarie
• Alcune malattie genetiche si manifestano molto tempo dopo la nascita (vengono chiamate “ad esordio tardivo”, per esempio il morbo di Alzheimer, la malattia di Huntington)
• Alcune malattie genetiche sono molto più frequenti in alcune popolazioni (per esempio: la fibrosi cistica tra gli europei, l'anemia falciforme nel Mediterraneo ed in Africa, il Tay-Sachs negli ebrei askenaziti)

Terminologia

Locus: la posizione di un gene su un cromosoma, es. sex determining gene, gene SRY. SRY si trova sul cromosoma Y nella posizione p11.

Alleli: forme alternative di un gene. Per esempio, nel gene della beta globina, il codone (tripletta di nucleotidi) che codifica per il sesto aminoacido:

• Allele normale A: .....GAG..... (acido glutammico)
• Allele della cellula falcemica S: .....GTG..... (valine) mutazione
• Allele “cristallino” C: .....AAG..... (lisina) mutazione

Omologazione: porta 2 alleli identici ad un locus.

Eterozigote: porta 2 alleli differenti ad un locus.

Eterozigote composto: porta 2 alleli non normali (2 mutazioni diverse) ad un locus.

Portatore (sano): eterozigote asintomatico.

Probando (Propositus): l’individuo affetto attraverso il quale la famiglia di cui fa parte viene portata all’esame.

Genotipo: costituzione genetica di un individuo, nella sua totalità o riferita ad un gene specifico, per esempio anemia falciforme.

Fenotipo: caratteristica osservabile di un individuo, o di una cellula.

Trasmissione ereditaria dei caratteri mendeliani

Dominante: ogni tratto o carattere che si esprima nell’eterozigote, cioè, nel caso di malattia, in cui sia sufficiente una sola copia del gene difettoso per esprimere il fenotipo affetto.

Recessivo: ogni tratto o carattere che si esprima solo nell’omozigote, cioè, nel caso di malattia, in cui entrambe le copie del gene difettoso devono essere presenti per esprimere un fenotipo affetto.

Codominante: nel caso in cui lo stato eterozigote esprima un fenotipo distinto da quello dei due stati omozigoti, per esempio gruppi sanguigni, enzimi eritrocitari, etc.

I fenotipi possono essere analizzati e misurati a differenti livelli. In molte malattie metaboliche gli eterozigoti sono sani (trasmissione recessiva), ma l’enzima responsabile della malattia può manifestarsi nel siero con livelli di concentrazione intermedi rispetto a quelli dei due stati omozigoti.

Malattie ereditarie dominanti

Mutazioni che inducono un eccesso di funzione: la mutazione produce una proteina con funzione o espressione alterata, nella maggior parte dei casi una sovra-espressione o una espressione scorretta (nel tessuto o nello stadio di sviluppo sbagliati) della proteina. Per esempio, nella malattia di Charcot-Marie-Tooth, una duplicazione errata del DNA (3 copie) -> sovra-espressione.

Insufficienza del corredo aploide (aploinsufficienza): la riduzione di una copia del gene (50%) è dannosa. Per esempio, l’ipercolesterolemia, dovuta ad una mutazione nel recettore della lipoproteina a bassa densità (LDL) genera una diminuzione dei livelli di recettore da cui circa il doppio di colesterolo in circolo -> rischio maggiore di patologie cardiovascolari.

Mutazioni dominanti negative: mutazioni che generano un prodotto proteico che non solo non funziona, ma anche inibisce o interferisce con la funzione delle proteine normali, tipicamente proteine multimeriche. Un esempio è l’osteogenesis imperfecta, collageno di tipo I composto da 3 polipeptidi.

Malattie ereditarie recessive

Mutazioni che inducono una perdita di funzione: gli eterozigoti (portatori) sono normali, una riduzione del prodotto proteico del 50% viene tollerata se il rimanente 50% è sufficiente per una funzione normale. Esempio: tratto falcemico. Gli omozigoti sono affetti perché non viene prodotta proteina o quella che è prodotta non funziona normalmente. Esempio: anemia falciforme.

Trasmissione ereditaria di un singolo gene (eredità monofattoriale)

• Mendeliana
  • Autosomica Dominante (AD) (8544)
  • Autosomica Recessiva (AR) (1730)
  • X-linked Recessiva (X-linked R) (785)
  • X-linked Dominante (X-linked D)
  • Y-linked (41)
• Non-mendeliana
  • Caratteri che sono familiari ma non seguono una segregazione familiare
  • Malattie mitocondriali (60)
  • Madri affette trasmettono il carattere a tutti i figli
  • Padri affetti non trasmettono il carattere

GENI MAPPATI 8191 (al 2/11/2002, fonte OMIM)

Eredità autosomica dominante

• Un individuo affetto ha comunemente almeno un genitore affetto, ma vi sono eccezioni
• Si manifesta in uguale misura nei due sessi - la trasmissione non dipende dal sesso
• Un figlio di una persona affetta e di una persona non affetta ha il 50% di probabilità di essere affetto
• Individui non affetti non trasmettono la malattia

Eredità autosomica recessiva

• Gli individui affetti sono omozigoti
• Nella maggior parte dei casi, entrambi i genitori sono portatori sani
• In media, 1 su 4 figli è affetto
• La trasmissione non dipende dal sesso
• Matrimoni tra individui affetti e non affetti generano solo figli eterozigoti sani, a meno che il partner non affetto sia eterozigote