Genetica umana - caratteri monofattoriali

Variabilità di trasmissione ed espressione genica

• Anticipazione: il fenomeno per cui l’età di insorgenza di una

malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da

una generazione all’altra

Esempi: malattia di Huntington’s, distrofia muscolare

miotonica, sindrome da X fragile

(nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione

da ripetizione di triplette nucleotidiche)

• Imprinting: espressione del carattere genetico che è

diversa a seconda se sia stato trasmesso l’allele materno o

paterno

– determinato soprattutto da una diversa metilazione del

DNA nella linea germinale

Esempi: le sindromi di Prader-Willi e Angelman

Malattie associate ad espansioni

ripetute di trinucleotidi

Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono

con l’espressione del gene o della proteina codificata

Malattie del sistema muscolare e

del sistema nervoso periferico

Il fenomeno dell’anticipazione

Da una generazione all’altra l’età di insorgenza diminuisce e la

gravità della malattia aumenta

Espansione delle ripetizioni nella

distrofia miotonica (AD, 1/10.000)

Malattie del sistema nervoso

centrale

Compensazione di dose

TUTTI gli individui con

monosomie autosomiche

muoiono,

MA gli individui XO spesso

sopravvivono e possono essere

relativamente normali:

sono presenti fattori che

rendono molto diversi i

cromosomi autosomici da quelli

sessuali.

Un’altra differenza tra

cromosomi autosomici e

cromosomi sessuali:

Le trisomie autosomiche

sono letali, ma le aneuploidie

XXY, XYY, XXX, XXXX e

XXXXX possono non essere

letali.

Il numero di corpi di Barr varia con il

numero di cromosomi X

XX XXX

Un corpo Due corpi

di Barr di Barr

Cariotipo N.ro corpi di Barr

XY 0

XO 0

XX 1

XXX 2

XXXX 3

XXXXX 4

Nel 1961 Mary Lyon propose che nei

mammiferi, la dose di prodotti genici sia

stata resa identica nei maschi e nelle

femmine inattivando casualmente uno dei

due cromosomi X nelle femmine. Il

cromosoma X inattivo è il corpo di Barr.

Questo meccanismo di compensazione

genica è spesso chiamato l’ipotesi di Mary

Lyon.

Nelle femmine dei mammiferi, ai primi

stadi dello sviluppo embrionale, in

ciascuna cellula uno dei due cromosomi X

viene inattivato

Le cellule delle femmine dei mammiferi

costituiscono dei mosaici

Queste cellule esprimono solo i Queste cellule esprimono solo i

geni del cromosoma X paterno. geni del cromosoma X materno.

Certi caratteri ereditari concatenati al

cromosoma X si esprimono nelle

femmine come mosaicismi.

Esempio: displasia ectodermica

anidrosica

Sindrome dell’ X fragile

Sindrome dell’ X fragile

La malattia di Huntington

L’ imprinting genomico: sindrome di

Prader-Willi

L’ imprinting genomico:

sindrome di Angelman

L’ imprinting genomico: la

delezione del tratto 15q11-13

Variabilità di trasmissione ed espressione genica

• Patologie da geni contigui: microdelezioni che coinvolgono

molti geni contigui, combinando così i segni di due o più

malattie ereditarie monofattoriali

Esempi: WAGR (Wilms’ tumor, Aniridia, anomalie del tratto

Genitorurinario, Ritardo mentale, microdelezione in 11p)

CATCH22 (Cardiac defect, Abnormal facies, Thymic

hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, una delezione in

22q11, incidenza 1/5000, ~5% di tutti i difetti cardiaci

congeniti)

• Fenocopie: fenotipi simili a malattie genetiche ma causati

da fattori non genetici

Esempio: sordità causata da infezione di rosolia in utero

Variabilità di trasmissione ed espressione genica

• Mutazioni nuove o “de novo”: generalmente identificate nelle

malattie dominanti o recessive X-linked, molto raramente

producono malattie autosomiche recessive (entrambe le copie del

gene devono essere mutate)

– il rischio di ricorrenza è basso, ma leggermente superiore

all’incidenza della malattia nella popolazione a causa del mosaicismo della

linea germinale

Analisi di alberi genealogici (1)

Trasmissione verticale o orizzontale: criterio indicativo, ma non è una

regola assoluta

1. Trasmissione verticale, cioè generazioni successive con individui

affetti, trasmissione ereditaria potenzialmente DOMINANTE

2. Trasmissione orizzontale, cioè presenza di molti individui affetti all’

interno di una generazione, ma pochi nella generazione precedente

o successiva (salto di una generazione), trasmissione ereditaria

potenzialmente RECESSIVA