Genetica umana - caratteri monofattoriali

Variabilità di trasmissione ed espressione genica

• Penetranza: frequenza (probabilità) che un genotipo esprima il fenotipo (clinico) – la penetranza incompleta di un carattere si manifesta in una proporzione di figli affetti minore di quella attesa dalle proporzioni mendeliane (comunemente il 50% e 25% nei casi di caratteri autosomici rispettivamente dominanti e recessivi) – molte malattie autosomiche dominanti sono a penetranza incompleta: vengono all'osservazione come fenotipi che saltano una generazione – si esprime come una percentuale o una frazione di uno.

Esempio: la sindrome dell'X Fragile ha una penetranza del 80% (8 su 10 con il genotipo della malattia esprimono il fenotipo).

• Espressività: indicazione della natura e gravità del fenotipo a parità di genotipo – individui differenti, pur avendo lo stesso genotipo, possono essere affetti in misura più o meno grave.

Esempio: la sindrome di Marfan si manifesta

Le malattie del tessuto connettivo e correlate colpiscono almeno 200.000 persone negli Stati Uniti. Poiché il tessuto connettivo è la colla e il sostegno di tutto il corpo, il disturbo può influenzare ossa e legamenti, occhi, cuore e vasi sanguigni. È l'effetto sull'aorta, il più grande vaso sanguigno che porta il sangue lontano dal cuore, che può essere fatale. Con una diagnosi precoce, un trattamento adeguato e uno stile di vita modificato, la maggior parte delle persone con la sindrome di Marfan può sperare di vivere una vita normale. http://www.marfan.org

Variabilità di trasmissione ed espressione genica:

• Eterogeneità allelica: lo stesso fenotipo causato da mutazioni diverse nello stesso gene - comune perché molte malattie sono causate da mutazioni che inducono una perdita di funzione (ogni mutazione che impedisce la produzione o la funzione del prodotto genico). Esempi: ipercolesterolemia familiare, varie mutazioni a livello del gene del recettore LDL provocano la perdita di recettori funzionali con conseguente...

accumulo di colesterolo β- talassemia, a produrre questo fenotipo sono molte β-globinamutazioni diverse nel gene della

Variabilità di trasmissione ed espressione genica

• Anticipazione: il fenomeno per cui l'età di insorgenza di una malattia diminuisce e/o la gravità del fenotipo aumenta da una generazione all'altra
• Esempi: malattia di Huntington's, distrofia muscolare miotonica, sindrome da X fragile (nella maggior parte dei casi è il risultato della espansione da ripetizione di triplette nucleotidiche)
• Imprinting: espressione del carattere genetico che è diversa a seconda se sia stato trasmesso l'allele materno o paterno - determinato soprattutto da una diversa metilazione del DNA nella linea germinale
• Esempi: le sindromi di Prader-Willi e Angelman

Malattie associate ad espansioni ripetute di trinucleotidi

Le espansioni ripetute di trinucleotidi interferiscono con l'espressione del gene o della proteina

maschi e nelle femmine inattivando casualmente uno dei due cromosomi X nelle femmine. Il cromosoma X inattivo è il corpo di Barr. Questo meccanismo di compensazione genetica è spesso chiamato l'ipotesi di Mary Lyon.

Nelle femmine dei mammiferi, ai primi stadi dello sviluppo embrionale, in ciascuna cellula uno dei due cromosomi X viene inattivato. Le cellule delle femmine dei mammiferi costituiscono dei mosaici. Queste cellule esprimono solo i geni del cromosoma X paterno. Certi caratteri ereditari concatenati al cromosoma X si esprimono nelle femmine come mosaicismi.

Esempio: displasia ectodermica anidrosica, Sindrome dell'X fragile, La malattia di Huntington, L'imprinting genomico: sindrome di Prader-Willi, L'imprinting genomico: sindrome di Angelman, L'imprinting genomico: la delezione del tratto 15q11-13, Variabilità di trasmissione ed espressione genica.

geni contigui: microdelezioni che coinvolgono molti geni contigui, combinando così i segni di due o più malattie ereditarie monofattoriali

Esempi: WAGR (Wilms' tumor, Aniridia, anomalie del tratto genito-urinario, Ritardo mentale, microdelezione in 11p)

CATCH22 (Cardiac defect, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, una delezione in 22q11, incidenza 1/5000, ~5% di tutti i difetti cardiaci congeniti)

Fenocopie: fenotipi simili a malattie genetiche ma causati da fattori non genetici

Esempio: sordità causata da infezione di rosolia in utero

Variabilità di trasmissione ed espressione genica

Mutazioni nuove o "de novo": generalmente identificate nelle malattie dominanti o recessive X-linked, molto raramente producono malattie autosomiche recessive (entrambe le copie del gene devono essere mutate) - il rischio di ricorrenza è basso, ma leggermente superiore all'incidenza della malattia nella popolazione

La causa del mosaicismo dell'alinea germinale è dovuta alla trasmissione verticale o orizzontale. Questo criterio è indicativo, ma non è una regola assoluta.

1. Trasmissione verticale: generazioni successive con individui affetti, trasmissione ereditaria potenzialmente DOMINANTE.
2. Trasmissione orizzontale: presenza di molti individui affetti all'interno di una generazione, ma pochi nella generazione precedente o successiva (salto di una generazione), trasmissione ereditaria potenzialmente RECESSIVA.

Nell'analisi di alberi genealogici, è importante considerare il rapporto tra maschi affetti e femmine affette:

• Più maschi affetti nelle malattie recessive X-linked.
• Solo maschi affetti nelle malattie Y-linked.

È inoltre importante esaminare l'albero genealogico verso le generazioni precedenti e seguenti a partire dall'individuo affetto. Le femmine non affette che trasmettono la malattia al 50% dei maschi sono probabili portatori, indicando una trasmissione verosimilmente X-linked.

recessiva– maschi affetti che trasmettono la malattia a tutte le figlie femmine: la trasmissione è verosimilmente X-linked dominante– maschi che trasmettono la malattia a tutti i figli maschi e non alle figlie femmine: la trasmissione è verosimilmente Y-linked

Analisi di alberi genealogici:

• eredità autosomica dominante– se un genitore è affetto, in media il 50% dei figli sarà affetto
• se la penetranza del carattere è completa (100%), i figli di genitori non affetti non sono a rischio di essere affetti
• se un individuo affetto non ha genitori affetti e la penetranza del carattere è completa, l’individuo ha una nuova mutazione, i suoi figli avranno un rischio del 50% di essere affetti se la mutazione è nella linea germinale, ma i figli successivi avranno un basso rischio di ricorrenza
• gli individui affetti sono generalmente eterozigoti, in quanto gli omozigoti affetti sono molto più rari

rariEredità autosomica dominante

Se un genitore è normale(bb) e l’altro è affetto (Bb)da una malattia autosomicadominante,il 50% dei figli saràeterozigote affetto (Bb), ed il50% sarà omozigotenormale (bb).

Nelle malattie autosomiche dominanti, la lettera maiuscola indica il gene che dàla malattia: un solo gene dannoso dà origine la fenotipo affetto

Qual è la probabilità di essere affetto un figlio di entrambi i genitori affetti dauna malattia autosomica dominante ed entrambi eterozigoti?

Eredità autosomica dominante

Se entrambi i genitori sonoaffetti (Bb) da una malattiaautosomica dominante, allora il75% dei figli sarà affetto (BB orBb), e il 25% sarà omozigotenormale (bb).

Nota: è raro che un individuo affetto da una malattia autosomica dominante siaomozigote per il gene che dà la malattia.

Analisi di alberi genealogici:malattia autosomica recessiva– genitori e figli degli individui