Genetica (malattie genetiche, cromosomi e ciclo cellulare, test genetici, analisi DNA, test prenatali)

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

L'albero genealogico delle malattie autosomiche recessive ha un aspetto completamente diverso rispetto a quello delle malattie autosomiche dominanti. Gli affetti si manifestano solo su una generazione mentre nelle altre generazioni, vi è la presenza di soli portatori sani.

Sulla prima riga osserviamo i Aa aA: portatori. Due cromosomi con alleli e entrambi i genitori sono Nella seconda riga abbiamo il 25% di omozigoti normali (che ereditano cioè il cromosoma privo di mutazione del genitore maschio, il cromosoma privo di mutazione del genitore femmina, con un allele AA). Il soggetto centrale (femminile) prende il cromosoma privo di mutazione del papà e il cromosoma che presenta la mutazione della mamma; il soggetto centrale (maschile) prende il cromosoma con la mutazione del papà e il cromosoma privo di Aa, mutazione della mamma. Entrambi hanno allele eterozigoti portatori 50%. La femmina che conclude la generazione eredita il cromosoma.

con la Pag. 20aa,mutazione della mamma e il cromosoma con la mutazione del papà. Allele:soggetto affetto. CONCLUSIONI: Da due genitori portatori vi sarà dunque il 25% di probabilità di avere un figlio affetto, il 50% di avere un figlio eterozigote e il 25% di avere un figlio normale. In generale, da due genitori portatori avremo ¼ di figli affetti e ¾ di figli normali (omozigoti normali ed eterozigoti). Un esempio è la FIBROSI CISTICA La fibrosi cistica è una malattia poliorgano dovuta a mutazioni del gene CFTR che codifica per una proteina detta "cystic fibrosis transmembrane conductance regulator" (CFTR): da ciò derivano alterazioni delle funzioni di trasporto elettrolitico a livello di membrana cellulare Il gene della fibrosi cistica è localizzato sul braccio lungo del cromosoma-7 ed è costituito da 250.000 bp (paia di basi), divise in 26 esoni. Oltre a funzionare come canale del Cl, serve per il trasportodel HCO3 (bicarbonato). Il trasporto del Cl è verso le cellule nelle ghiandole sudoripare (sudore) e verso il lume nell'epitelio respiratorio e intestinale (ispessimento del secreto). Il test del sudore è un test di screening effettuato nei neonati con sospetta fibrosi cistica. FREQUENZA DELLA FC È la malattia genetica a prognosi grave più diffusa. Colpisce circa 1:2.500 nati della razza caucasica, 1:17.000 di razza nera; 1:90.000 di razza asiatica. Nella popolazione di razza bianca la frequenza degli eterozigoti è di circa il 4% (1:26-1:30). Tale frequenza non è sostenuta da nuove mutazioni: si ricorre alla teoria del vantaggio selettivo degli eterozigoti, per esempio una maggior resistenza alle tossine dissenteriche (colera) per la ridotta permeabilità al cloro degli epiteli intestinali. Test solitamente effettuato per quelle coppie che affrontano un percorso di programmazione della gravidanza con fecondazione assistita. In un

frammento del gene CFTR (chiamato introne 8) si trova il tratto Poli-T, soggetto ad una certa variabilità (polimorfismo). Vuol dire che in questo trattola sequenza del DNA del gene è costituita da una serie ripetuta di T (=Timina, una delle quattro basi che costituiscono la catena del DNA, le altre sono Adenina, Guanina, Citosina).

Se prendiamo gli individui di una popolazione generale, circa l’80% possiede la variante 9T, il 15% la variante 7T mentre nel 5% è presente la variante 5T. Un polimorfismo è sempre una variazione nella sequenza del DNA, ma la sua presenza nella maggioranza dei casi non produce effetti di malattia; ha, infatti, prevalentemente il significato di una caratteristica individuale che non modifica in maniera significativa la struttura e quindi il funzionamento di un gene.

In presenza della variante 9 T viene prodotta una quantità di proteina pressoché normale; in presenza della variante 7T viene prodotta una quantità di proteina inferiore rispetto alla norma; infine, in presenza della variante 5T viene prodotta una quantità di proteina ancora più bassa.

proteina variabile fra il 50 e il 100% del normale (sempre sufficiente però per il buon funzionamento del gene); la variante 5T condiziona la produzione di una quantità modesta di proteina CFTR, variabile dal 5 al 30%. Pag. 21

Questa è la ragione per cui oggi si ritiene che le varianti 7T e 9T siano innocenti, mentre si ritiene che 5T abbia, agli effetti del funzionamento del gene, in un certo numero da casi, un effetto simile a quello di una mutazione. Tale effetto non sempre però si rende evidente, per cui 5T si considera mutazione con "penetranza variabile" influenzata principalmente dal fatto che si accompagni o no ad una vera e propria "classica" mutazione del gene CFTR => infertilità

Recentemente è stato infatti dimostrato che l'atresia congenita dei vasi deferenti, una forma di infertilità che veniva in passato considerata una patologia ereditaria del maschio per il resto sano, responsabile dell'1-2%

La sterilità maschile, può talora rappresentare una forma molto lieve, ad espressività principalmente genitale, della fibrosi cistica, con la presenza di una mutazione del gene CFTR associata alla variante 5T del sistema Poli-T.

MALATTIE LEGATE ALL'X

L'albero genealogico di una malattia legata all'X è caratteristico: i cerchi con il puntino centrale rappresentano le madri portatrici. Gli affetti sono unicamente i maschi mentre le femmine possono essere soltanto portatrici.

1° quadrato di Punnet:

L'incrocio tra cromosomi maschili e femminili può portare sempre al 50% di probabilità di dare feti maschi o femmine.

2° quadrato di Punnet:

Dall'incrocio della X mutata con la X normale avremo una femmina portatrice, incrociando la X mutata con la Y normale avremo un maschio affetto poiché il gene per una determinata patologia presente sul cromosoma X non è bilanciato dal corrispondente allele presente.

sull'altrocromosoma.3° quadrato di Punnet: dall'incrocio di X normale e Y mutata si ottiene il 50% delle femmine portatrici e il 50% dei maschi normali. Con un maschio affetto e una femmina normale avremo tutti maschi normali e tutte femmine portatrici. La malattia è presente quasi esclusivamente nei maschi. I genitori di solito non sono affetti, ma le madri possono essere portatrici. La trasmissione nell'albero genealogico è a zig-zag. MALATTIE X-LINKED RECESSIVE L'albero genealogico caratteristico delle X-linked recessive si riconosce per la presenza di femmine portatrici e solo maschi affetti. COME INDIVIDUARE LE FEMMINE ETEROZIGOTI Albero genealogico: - nelle famiglie in cui c'è un soggetto affetto la mamma è sicuramente portatrice. Calcolo probabilistico: - si risale alla probabilità che ha un soggetto di essere eterozigote. Analisi biochimiche: - utili a diagnosticare particolari tipi di patologie. Analisimolecolari:
“permettono di avere una panoramica dettagliata della situazione “alterata” dal punto di vista molecolare

DISTROFIE MUSCOLARI Pag. 22

Miopatie geneticamente determinate, caratterizzate da progressivo deficit di forza e trofismo muscolare sulla base di un processo degenerativo primario del tessuto muscolare scheletrico.

DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE

La DMD è una delle prime malattie genetiche ad essere stata studiata. È citata da Bateson nel primo testo di Genetica, pubblicato nel 1913, come esempio di malattia legata al cromosoma X. Ha una incidenza pari a 1/3500 nati vivi maschi.

Le femmine sono lievemente affette nel momento in cui vi è un riarrangiamento strutturale del cromosoma coinvolto che può portare allo stesso problema anche nella donna perché è deleto l’allele che bilancia la mutazione presente sull’altro cromosoma X. Pag. 23

La manovra di Gower è fondamentale in questi soggetti: si comincia adaverequalche sospetto della malattia nei bambini, nel momento in cui essi simettono in piedi per camminare ed impulsivamente compiono tale movimento,si arrampicano su sé stessi.

DISTROFIA MUSCOLARE DI BECKER è una variante allelica della distrofia di Duchenne, in cui mutazioni dello stesso gene producono una ridotta quantità di distrofina che, risultando alterata (“troncata”), non è in grado di mantenere l’integrità del sarcolemma. Il difetto quindi è qualitativo nella DM Becker, e quantitativo (assenza di proteina) nella DM Duchenne. Clinicamente è meno grave, esordio più tardivo (5-25 anni), decorso più lento. La durata di vita può risultare nella norma. Il gene della distrofina è localizzato sul Cromosoma Xp21.1 (braccio corto del cromosoma X) Nella distrofia di Duchenne sono presenti vari tipi di mutazione: delezioni, duplicazioni, mutazioni splicing, mutazioni non-senso, mutazioni frame

Nella distrofia di Becker vi è solo la delezione in frame. Il meccanismo della ionizzazione serve a interrompere la funzionalità dei geni presenti su uno dei due cromosomi X presenti all'interno di ogni nucleo. L'inattivazione del cromosoma X (negli stadi precoci dello sviluppo embrionale) determina nelle femmine l'inibizione selettiva di uno dei due cromosomi X. Qualunque sia il sesso dell'individuo, sarà quindi attivo soltanto un cromosoma X e la quantità di prodotto genico sarà simile tra maschi e femmine (effetto dose). Pag. 24

EREDITÀ NON MENDELIANA

L'eredità non mendeliana non segue le regole di Mendel nella trasmissione dei caratteri. Passiamo dunque dal meccanismo mendeliano "Un gene → una malattia" ad un processo per cui la mutazione della malattia può essere provocata da mutazioni in geni diversi o con meccanismi diversi. L'anticipazione è un caso particolare di

“espressività variabile”. Descrive la tendenza da parte di alcune malattie genetiche a manifestarsi in maniera più grave o ad avere un aumento della penetranza nelle generazioni successive. Il fenomeno dell’anticipazione è stato spiegato con l’instabilità di certe ripetizioni di trinucleotidi che possono espandersi causando certe malattie (X-Fragile, Distrofia Miotonica, Malattia di Hungtington), dette “MUTAZIONI DINAMICHE”. La severità e/o l’età di insorgenza in queste malattie correla con la lunghezza del repeat e questa tende ad espandersi attraverso le generazioni. La trasmissione dell’X fragile avviene con un meccanismo di moltiplicazione delle ripetizioni. In alto a sinistra, una mamma con 74 ripetizioni (fase di premutazione). Il figlio maschio ha più di 700 ripetizioni.