Genetica generale

Le isoforme delle proteine e il DNA mitocondriale

Ogni mRNA maturo servirà a produrre forme più o meno diverse dalla stessa proteina, chiamate isoforme. Ad esempio, alcune proteine del muscolo hanno un'isoforma scheletrica e un'isoforma cardiaca, ma sono codificate dallo stesso gene.

Il DNA nucleare non è l'unico all'interno della cellula, anche tutti i mitocondri di ogni nostra cellula contengono DNA, il DNA mitocondriale.

Il DNA mitocondriale (mtDNA) umano è circolare ed è molto corto rispetto a quello nucleare: 16.659 coppie di basi.

Ogni mitocondrio contiene numerose copie di mtDNA, e ogni cellula ha numerosi mitocondri. Si stima che un ovocita contenga 100 milioni di copie di mtDNA.

I mitocondri, a livello evolutivo, sono probabilmente derivati antichissimi di batteri, che avrebbero stabilito un rapporto di simbiosi con le primitive cellule eucariotiche. Questa teoria, chiamata teoria dell'endosimbiosi, è generalmente accettata.

potrebbe spiegare perché il dna mitocondriale sia circolare, proprio come quello batterico. Il mtdna umano contiene 37 geni, che codificano proteine necessarie per processi che avvengono nel mitocondrio stesso. Molte altre proteine del mitocondrio sono codificate dal dna nucleare. Per quanto le principali caratteristiche del dna mitocondriale e del dna nucleare siano le stesse, ci sono alcune differenze: - Alcuni codoni hanno un significato diverso nel mtdna (ad esempio, aga e agg codificano per l'arginina nel dna nucleare, mentre nel mtdna sono codoni di stop). - Il numero di copie è diverso (dna nucleare: 2n per cellula, mtdna: migliaia per cellula). - L'ereditarietà segue regole differenti: il mtdna è quasi sempre ereditato da un solo genitore, nel caso degli umani dalla madre. Per una appropriata funzione mitocondriale, sono necessari sia i prodotti genetici del mtdna che diversi altri del dna nucleare: i prodotti genetici del mitocondrio servonotutte le cellule, è possibile tracciare le linee di discendenza matrilineari attraverso le generazioni. Questo è particolarmente utile per studiare la storia evolutiva delle popolazioni umane e per tracciare le migrazioni e le relazioni tra gruppi di persone. Il DNA mitocondriale è anche soggetto a mutazioni più frequenti rispetto al DNA nucleare, il che lo rende un indicatore utile per studiare le relazioni genetiche tra individui e popolazioni. Le mutazioni nel DNA mitocondriale possono essere utilizzate per costruire alberi genealogici matrilineari e per identificare gruppi di persone con un antenato comune. Inoltre, il DNA mitocondriale può essere utilizzato per studiare le malattie genetiche che sono causate da mutazioni nel DNA mitocondriale stesso. Queste malattie sono ereditate solo dalla madre, poiché solo il DNA mitocondriale viene trasmesso attraverso la linea materna. In conclusione, il DNA mitocondriale è un importante strumento per lo studio dell'evoluzione umana, delle relazioni genetiche tra individui e popolazioni e per la diagnosi di malattie genetiche mitocondriali.

ogni cellula, anche l'ereditarietà delle malattie causate da mutazioni sul mtdna è diversa da quella classica:

Se il padre ha la Se la madre ha la malattia, la trasmissione ai figlidipenderà dalla proporzione di mitocondri con lamalattia, i figli non mutazionesaranno affetti, inquanto riceveranno imitocondri dalla madre

Se tutti i mitocondri Se solo alcuni mitocondrimaterni sono mutati materni sono mutati(omoplasmia), i figli (eteroplasmia), i figli potrebberosaranno per forza essere sani o affetti (più o menoaffetti gravemente) a seconda dellaproporzione di mitocondri mutatinella cellula uovo fecondatain generale, più alta è la proporzione di mitocondri con il mtdna mutato, più grave sarà la malattia

alcune implicazioni:

• la malattia non si manifesta se la proporzione di mitocondri mutati è sotto una certa soglia, detta soglia dicarico mutazionale. questo implica che una madre con un carico mutazionale sotto

La soglia (e quindi la malattia) può anche avere una figlia malata se, per caso, la cellula uovo fecondata aveva un carico mutazionale oltre la soglia.

Ci sono malattie date da mutazioni nel mtdna che esistono solo in eteroplasmia, poiché l'omoplasmia è letale già a livello embrionale.

Recenti attività di ricerca si stanno concentrando sul pochissimo mtdna di derivazione paterna per tentare di curare le malattie causate da mutazioni del mtdna.

Dopo la fecondazione, i mitocondri di provenienza paterna, oltre ad essere pochissimi, vengono anche eliminati tramite un meccanismo non ancora ben compreso.

Riuscire a interagire con questo meccanismo e in qualche modo avvantaggiare la replicazione del mtDNA paterno rispetto a quello materno potrebbe bloccare la trasmissione della malattia.

Queste idee (ancora lontane dal poter essere applicate) sono nate dall'osservazione di rarissime famiglie in cui il mtDNA sembra in effetti derivare da entrambi i genitori.

1. 32lezione 6 mutazioni genetiche e le loro conseguenze
2. Una «mutazione» è una modifica nella sequenza di DNA di una cellula, che viene poi trasmessa alle cellule figlie.
3. Alcuni concetti di partenza:
• L'effetto di una mutazione può essere estremamente vario. Ci sono mutazioni senza alcun effetto e mutazioni letali.
• Ci sono sostanze chimiche (ad es. i cancerogeni) ed entità fisiche (ad esempio le radiazioni o i raggi UV) che favoriscono l'insorgere di mutazioni. Ma le mutazioni occorrono comunque in natura.
• [Nel linguaggio comune il termine «mutazione» è usato come sinonimo di «variante genetica». In realtà una «variante» è un qualsiasi cambiamento nella sequenza di DNA (a prescindere dal suo effetto), mentre «mutazione» si dovrebbe usare più in un contesto di malattia.]
4. Qualsiasi tipo di mutazione, grande o piccola che sia, può essere di due tipi:
1. Somatica:

del DNA 2a. lesioni spontanee b) indotte: sono causate da due tipi di agenti: 1. radiazioni ionizzanti 2. sostanze mutagene Le mutazioni possono essere: a) spontanee: originano fondamentalmente da due meccanismi: 1. errori nella replicazione del DNA 2. lesioni spontanee b) indotte: sono causate da due tipi di agenti: 1. radiazioni ionizzanti 2. sostanze mutagene La mutazione può essere: a) somatica: presente in parte delle cellule del corpo, e non nelle cellule germinali (le cellule che originano i gameti) - non trasmissibile ai figli b) germinale: presente nelle cellule germinali: viene trasmessa ai figli, che l'avranno in tutte le cellule del loro corpo. Le mutazioni sono eventi completamente indipendenti tra loro. Esporre un essere vivente a radiazioni (danni ai tessuti / tante mutazioni casuali e indipendenti / cancro) non lo trasformerà mai in un altro essere vivente con un corpo diverso, ma organizzato e funzionante. Questo è possibile solo quando le mutazioni vengono passate alla progenie e, in tempi lunghissimi, quelle vantaggiose diventano "la normalità".del dna. La maggior parte degli errori di replicazione deriva da accoppiamenti errati di basi. Ma perché avvengono gli accoppiamenti errati? Le basi azotate possono essere presenti in due forme: a) una comune (detta anche forma chetonica o aminica) b) una rara (detta anche enolica, o iminica). Le basi nella loro forma chetonica si legano a coppie di T-A e C-G. Nella loro forma enolica tendono a formare accoppiamenti diversi come C-A e T-G. Le dna polimerasi sono estremamente precise nell'aggiungere i nucleotidi durante la replicazione del dna, con un tasso di errore di circa 1 base ogni 100.000 (su 3 miliardi di coppie di basi (x 2 copie di dna), vorrebbe dire 60mila mutazioni spontanee ogni volta che una cellula si divide!). La grandissima parte degli errori della dna polimerasi è riparata dalla dna polimerasi stessa e da diverse altre proteine che rilevano gli errori in base alle deformità del dna e li riparano; tuttavia alcuni errori rimangono comunque e diventano del dna.

permanenti a seguito della divisione cellulare successiva. errori di accoppiamenti errati, o altri causati da un «disallineamento» di un filamento rispetto all’altro durante la replicazione (strand slippage) possono portare a tre tipi di mutazioni:

es. di strand slippage: 352a. lesioni spontanee

le lesioni spontanee non dipendono da errori della polimerasi, ma piuttosto da fattori esterni come i radicali liberi (molecole molto reattive formate a partire dall’ossigeno). i sistemi di riparazione del dna correggono anche questi errori, ma alcuni rimangono.

La DEPURINAZIONE può coinvolgere G o A ed è la lesione più comune del DNA, e consiste nella rottura del legame glicosilico che lega il desossiribosio alla base azotata. La conseguenza è la creazione di una base non in grado di specificare la base complementare.

La DEAMINAZIONE, che può riguardare A, G o C, è la perdita di un gruppo amminico. La citosina deamminata ad esempio è U.

Che però si accoppia con A1b. Radiazioni ionizzanti sono le onde elettromagnetiche a più alta energia (e a più breve lunghezza d'onda). I vari tipi di radiazioni ionizzanti hanno diverse proprietà e diversa capacità di penetrazione della materia, ma hanno in comune l'alta energia. Quando queste onde colpiscono la materia, rompono legami tra gli atomi togliendo o aggiungendo elettroni agli atomi, rendendoli instabili. Gli atomi instabili cercano di legare altre particelle e altri atomi per stabilizzarsi. Radiazioni ionizzanti sono sostanze mutagene. Vi sono numerosissime sostanze chimiche che sono in grado di interagire direttamente con il DNA, inducendo mutazioni. Una è il benzopirene, presente ad esempio nel fumo di sigaretta e nei gas di scarico: il benzopirene si inframmezza tra i due filamenti di DNA, e rende gravemente difettoso il lavoro della DNA elicasi e della

tazione puntiforme avviene in una regione codificante del DNA, può causare un cambiamento nell'aminoacido corrispondente nella proteina codificata, influenzando la sua funzione o struttura - se la mutazione puntiforme avviene in una regione non codificante del DNA, potrebbe non avere alcun effetto sulla proteina, ma potrebbe ancora influenzare la regolazione dell'espressione genica o altri processi cellulari - alcune mutazioni puntiformi sono considerate "silenti", poiché non causano alcun cambiamento nell'aminoacido corrispondente o nella funzione della proteina - altre mutazioni puntiformi possono essere dannose e causare malattie genetiche o predisposizione a determinate condizioni patologiche - le mutazioni puntiformi possono essere ereditate da uno o entrambi i genitori o possono verificarsi spontaneamente durante la replicazione del DNA. Le mutazioni di dimensioni più grandi possono includere: - inserzioni o delezioni di una o più basi, che possono causare uno spostamento del frame di lettura nella sequenza codificante, alterando la traduzione della proteina - duplicazioni o triplicazioni di una o più regioni del DNA, che possono portare a un eccesso di prodotto proteico o a un'alterazione della sua funzione - inversioni o traslocazioni di segmenti del DNA, che possono influenzare la struttura o la regolazione genica. In generale, le mutazioni di dimensioni più grandi tendono ad avere effetti più gravi rispetto alle mutazioni puntiformi, ma ci sono eccezioni a questa regola e l'impatto di una mutazione dipende anche dal contesto genetico e ambientale.