Fondamenti anatomo-fisiologici dell'attività psichica, appunti completi

Fondamenti – Riassunto

Capitolo 1 - Neuroni e cellule gliali

Due principali tipi di cellule che compongono il sistema nervoso: i neuroni sono cellule eccitabili, per la capacità di originare e trasmettere segnali elettrici. I neuroni sono composti da un corpo cellulare detto soma e dai prolungamenti detti neuriti, che si differenziano in assone e dendriti. Sono circondati dalla membrana plasmatica che contiene il citoplasma e gli organuli. Sono sorretti dal citoscheletro, il nucleo si trova nel soma.

La membrana plasmatica è formata principalmente da proteine e fosfolipidi (testa polare idrofila e code apolari idrofobe). Sono presenti diverse proteine, che possono trovarsi adagiate sulla membrana (proteine di superficie) o attraversarla (proteine intrinseche) organizzazione a mosaico fluido. Più proteine intrinseche (4-6) formano i canali di membrana, molti di cui sono ione-specifici. I canali attivi possono invece modificare la loro permeabilità a ioni in base a segnali di varia natura. Sono proteine intrinseche anche pompe ioniche e trasportatori di membrana, i quali trasportano attivamente (con ATP) molecole attraverso la membrana.

Altro tipo di proteine di membrana, i recettori si attivano quando si lega loro una molecola specifica del fluido extracellulare, e scatenano modificazioni dell’ambiente intracellulare.

Il nucleo è contenuto nel soma ed è circondato dalla membrana nucleare (simile alla membrana plasmatica). Contiene i cromosomi (nell’uomo sono 23 coppie in ogni cellula esclusi i gameti), formati da doppie eliche di DNA. L’attivazione dei geni nel DNA porta alla sintesi proteica nei ribosomi (dai geni del DNA viene sintetizzata, tramite la RNA polimerasi, una molecola di mRNA che lascia il nucleo).

Il reticolo endoplasmatico rugoso è costituito da una struttura membranosa in prossimità del nucleo. Sulla sua superficie sono presenti ribosomi che, a partire dall’mRNA, sintetizzano specifiche proteine assemblando catene di aminoacidi. Sono anche presenti ribosomi liberi; essi sintetizzano le proteine che rimarranno libere nel citoplasma, mentre i ribosomi del reticolo sintetizzano quelle che verranno inserite nella membrana plasmatica.

Il Golgi è costituito da un insieme di membrane in prossimità del RER. Esso modifica le proteine prodotte nella cellula, etichettandole e selezionandole perciò per le specifiche destinazioni.

I mitocondri sono formati da una membrana interna e da una esterna, ripiegate a formare creste tra cui è presente la matrice mitocondriale. Qui avviene la respirazione cellulare.

Il citoscheletro è un’impalcatura di proteine che garantisce stabilità al neurone. Se ne possono distinguere tre diversi componenti. I microtubuli sono costituiti da molecole globulari di tubulina che formano filamenti assemblati in forma tubulare. Sono presenti sia nel soma che nei prolungamenti (ne garantiscono lo sviluppo e ne mantengono la forma); sono anche utili per i meccanismi di trasporto intracellulare. Il livello di aggregazione delle molecole di tubulina è garantito dalle proteine associate ai microtubuli.

I neurofilamenti sono i filamenti più abbondanti; sono formati da fibrille di citocheratina, avvolte a spirale e intrecciate. Formano un’impalcatura di sostegno interna alla cellula.

I microfilamenti sono catene di molecole globulari di actina, avvolte a formare una doppia elica. Sono i più sottili, hanno un ruolo nei processi che portano alla modificazione della forma della cellula (sono strettamente associati alla membrana) e controllano, insieme ai microtubuli, i meccanismi di trasporto di molecole e organuli nel soma e nei prolungamenti.

I dendriti sono strutture deputate alla ricezione di messaggi inviati da altri neuroni. L’insieme dei dendriti di un neurone e delle loro ramificazioni costituisce l’albero dendritico. La superficie esterna dei dendriti è ricoperta dalle sinapsi formate dalle terminazioni assoniche di altri neuroni. In alcuni neuroni, dai dendriti emergono protuberanze dette spine dendritiche, che contengono microfilamenti (scopo di incrementare la superficie).

L’assone è deputato alla trasmissione dell’informazione nel SN. Può arrivare a > 1m. È singolo per ogni neurone, e si genera dal soma in un punto detto cono di emergenza (o cono di integrazione). Attraverso l’assone viaggiano i potenziali d’azione, la cui velocità di conduzione può variare, ma la cui ampiezza resta costante lungo tutto il tragitto. I PdA sono generati e trasmessi grazie alla presenza dei canali voltaggio-dipendenti (per Na e K), presenti solo negli assoni, che regolano la permeabilità agli ioni. Per velocizzare la conduzione, gli assoni più grossi sono rivestiti da mielina (isolante).

Lungo il percorso l’assone può presentare diramazioni dette collaterali assoniche. In prossimità della terminazione, invece, si divide in rami sottili che formano strutture dette sinapsi. Una sinapsi è composta da una porzione presinaptica, costituita dalla terminazione assonica, e da una porzione postsinaptica. Le due porzioni sono separate dalla fessura sinaptica. A livello della terminazione assonica sono presenti le vescicole sinaptiche (concentrate nelle zone attive), che contengono molecole di neurotrasmettitore. All’arrivo di un potenziale d’azione al terminale, le vescicole rilasciano il neurotrasmettitore nella fessura sinaptica, ed esso si lega ai recettori della porzione postsinaptica.

Esistono sinapsi assodendritiche (eccitatorie), sinapsi assosomatiche (inibitorie) e sinapsi assoassoniche (inibitorie o modulatorie).

Trasporto assonico

Nell’assone non sono presenti ribosomi, e perciò le proteine necessarie devono essere trasportate a partire dal soma. È anche necessario un trasporto retrogrado per rispedire al corpo cellulare materiali utilizzati, di modo che vengano riciclati.

Esistono due tipi di trasporti:

• Il trasporto assonico rapido opera a 400-700 mm/giorno; permette lo spostamento di materiale racchiuso in vescicole che viaggiano scivolando sui microtubuli, trasportate attivamente (con consumo di ATP) da proteine quali le chinesine per il trasporto anterogrado e la dineina per quello retrogrado.
• Il trasporto assonico lento opera a 2,5 mm/giorno, e riguarda principalmente proteine del citoscheletro trasportate in direzione anterograda.

Sfruttando il trasporto assonico si possono studiare le connessioni tra le regioni del SN (usando i traccianti).

Classificazione dei neuroni

Secondo il numero di prolungamenti:

• I neuroni unipolari sono i più semplici, presentano un solo prolungamento che si ramifica più volte e funge sia da assone che da dendriti (invertebrati).
• I neuroni bipolari hanno un soma allungato che dà origine a un assone e a un dendrite (neuroni sensitivi, epitelio olfattivo e retina).
• I neuroni pseudounipolari sono cellule bipolari modificate. I due prolungamenti emergono dal soma insieme per poi dividersi in assone periferico e assone centrale (nei gangli spinali associati alle radici posteriori del midollo e nei gangli dei nervi cranici).
• I neuroni multipolari sono i più comuni. Hanno un assone e più dendriti.

Secondo la forma del corpo cellulare e dell’albero dendritico:

• Le cellule stellate (granuli) sono rotondeggianti. I dendriti sono disposti omogeneamente introno al soma.
• Le cellule piramidali sono approssimativamente triangolari. I dendriti si originano sia dal lato opposto all’assone, sia dalla base del corpo cellulare.

Secondo le connessioni funzionali:

• I neuroni sensitivi trasportano informazioni dalla periferia al SNC. Il loro soma è nei gangli, in SNP.
• I motoneuroni trasportano informazioni motorie dai centri nervosi ai muscoli ecc. Il soma è in SNC.
• Gli interneuroni sono i più numerosi. Sono i neuroni interposti tra quelli sensitivi e quelli motori.

Le cellule gliali sono 50 volte più numerose dei neuroni. Non sono cellule eccitabili; il loro ruolo è quello di sostenere meccanicamente e troficamente i neuroni, di fornire la guaina mielinica, di rimuovere il materiale di scarto prodotto in caso di morte neuronale, di costituire la barriera ematoencefalica. Hanno anche un ruolo nello sviluppo cerebrale, in quanto guidano la migrazione dei neuroni verso la destinazione finale.

Gli astrociti sono la tipologia più numerosa di cellula gliale. Esse circondano e sostengono i neuroni. Sono dotate di lunghi prolungamenti con espansioni terminali dette pedicelli astrocitari (di cui alcuni rivestono la superficie dei capillari formando la barriera ematoencefalica, mentre altri prendono contatto con i neuroni fornendo apporto energetico). Esistono diversi tipi di astrociti: gli astrociti fibrosi sono più numerosi nella sostanza bianca e hanno prolungamenti lunghi e sottili; gli astrociti protoplasmatici sono numerosi nella sostanza grigia e hanno prolungamenti più corti e ramificati, mentre gli astrociti radiali sono posti in prossimità dei ventricoli. Il glucosio passa dal sangue al cervello tramite trasportatori detti GLUT-1. Esso viene captato dai pedicelli a contatto con i capillari e viene immagazzinato all’interno degli astrociti sotto forma di glicogeno o acido lattico (che passa poi nel liquido extracellulare e da lì ai neuroni).

Gli astrociti sono anche in grado di modulare la concentrazione di ioni e neurotrasmettitori nel liquido extracellulare. Nella situazione in cui i potenziali d’azione dei neuroni adiacenti causino accumulo di ioni K⁺, gli astrociti vengono depolarizzati e viene incrementato il metabolismo glucidico. Così viene aumentata la produzione di acido lattico che viene messo a disposizione dei neuroni in attività; inoltre la depolarizzazione della membrana degli astrociti permette l’ingresso di bicarbonato (che ha effetto sul pH extracellulare). La presenza di gap junctions (giunzioni comunicanti tra gli astrociti) permette al potassio penetrato negli astrociti adiacenti ai neuroni attivi di spostarsi in cellule gliali più distanti, favorendo la rimozione di K⁺ in eccesso. A livello sinaptico, la presenza dei pedicelli impedisce la diffusione alle sinapsi vicine dei neurotrasmettitori rilasciati da una sinapsi. Esse inoltre promuovono la captazione delle molecole di alcuni neurotrasmettitori tra cui glutammato e GABA (acido gamma-aminobutirrico). Gli astrociti possono anche partecipare alla sintesi di nuove molecole di glutammato; esso viene costituito a partire dall’aminoacido glutammina, prodotto a livello astrocitario e trasportato ai neuroni, dove viene convertito in glutammato.

Gli oligodendrociti sono le cellule gliali che costituiscono la guaina mielinica dei neuroni in SNC (le cellule di Schwann svolgono la stessa funzione per i neuroni di SNP). Dal soma degli oligodendrociti originano dei prolungamenti, che a loro volta si diramano in prolungamenti più sottili. Anch’essi sono uniti tra loro tramite gap junctions e presentano recettori per il glutammato. Ciascuna cellula avvolge i propri prolungamenti attorno agli assoni di 15-20 neuroni. Lo spessore della guaina mielinica costituita determina la velocità di conduzione. Il punto dell’assone in cui il rivestimento proveniente da una cellula si interrompe e lascia spazio a quello di un’altra è detto nodo di Ranvier.

Le microglia sono cellule molto numerose, che hanno la stessa funzione dei monociti del sangue (che si specializzano poi in macrofagi). Esse sono prodotte dal midollo e durante lo sviluppo entrano in SNC; in condizioni normali sono presenti in forma inattiva, mentre in caso di alterazioni tissutali esse vengono attivate (rimuovono le sostanze di scarto).

Capitolo 2 - Potenziali di riposo e d’azione

Il potenziale elettrico della cellula è diverso tra interno ed esterno —> questa differenza è detta potenziale di riposo. Alcune cellule sono in grado di produrre segnali elettrici con effetto locale, detti segnali graduati o elettrotonici. I neuroni invece, insieme ad alcune cellule endocrine e alle fibre muscolari, sono in grado di produrre potenziali d’azione.

Per quanto riguarda i neuroni:

• I dendriti ricevono segnali di input da altri neuroni o da stimoli sensoriali. Non sono eccitabili, ma possono produrre segnali elettrotonici e condurli fino al soma.
• Il soma riceve e integra tutti i segnali elettrotonici dei dendriti. Il soma è scarsamente eccitabile. Normalmente non è la sede d’inizio del PdA.
• L’assone è eccitabile. Genera segnali di output in base all’integrazione del soma. Gli output (PdA) hanno origine nel segmento iniziale dell’assone (detto anche monticolo assonico o cono d’emergenza) e si propagano per tutte le ramificazioni.

Ioni principalmente importanti per la trasmissione di segnali elettrici: Na⁺, K⁺, Cl^-, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺.

Per modificare la propria permeabilità agli ioni, la membrana cellulare utilizza proteine transmembrana dette canali ionici. Questi possiedono un poro al loro interno, attraverso cui gli ioni si spostano tra liquido extracellulare e intracellulare. La maggior parte di essi sono selettivi. I canali ionici possono passare attraverso tre diversi stati: aperto, chiuso e inattivato.

Il potenziale di riposo è la differenza di voltaggio tra interno e esterno della cellula quando il neurone è a riposo (non sta generando segnale elettrico). L’interno della cellula a riposo è sempre più negativo dell’esterno, e questa differenza viene mantenuta grazie alla membrana che funge da isolante elettrico.

La negatività interna è generata dal flusso di ioni K⁺ che escono dalla cellula (differenza di potenziale generata dalla diffusione di uno ione = potenziale di diffusione). Essendo la diffusione un fenomeno passivo, perché essa avvenga è necessario solamente un gradiente di concentrazione. Essendo il potassio più concentrato all’interno della cellula (rapporto 30:1) esso defluisce verso l’esterno tramite canali passivi, formando una corrente di background. La diffusione di ioni K⁺ lascia dietro di sé un eccesso di cariche negative, generando una differenza di potenziale. Questa differenza non può crescere all’infinito, perché l’eccesso di cariche negative generato attrae nuovamente il K⁺ all’interno della cellula. La differenza di concentrazione fa quindi uscire K⁺ dalla cellula, mentre la differenza di potenziale lo rispinge all’interno. Ad un certo punto verrà raggiunto un potenziale di membrana di equilibrio, calcolabile con l’equazione di Nernst —> Equil = 60 Log [K⁺] / [K⁺]

Utilizzando l’equazione per calcolare il potenziale d’equilibrio per K⁺ si ottiene un valore di -90mV. Questo però non viene mai raggiunto, ma il potenziale di riposo del neurone rimane intorno a -70mV; questo è dovuto al fatto che la cellula a riposo ha una piccola permeabilità anche per Na⁺ (più concentrato all’esterno, rapporto 10:1). La membrana a riposo ha quindi una doppia permeabilità; l’effetto di più ioni si calcola con l’equazione di Goldman.

Per mantenere costanti le concentrazioni di Na⁺ e K⁺ nonostante i loro continui movimenti, agisce la pompa sodio-potassio, la quale trasporta i due ioni contro gradiente di concentrazione (con un ATP per ciclo, 2 K⁺ dentro la cellula e 3 Na⁺ fuori dalla cellula). A ogni ciclo, trasportando più ioni Na⁺ fuori rispetto agli ioni K⁺ che riporta dentro, la pompa sodio-potassio è in grado di generare una negatività interna —> effetto elettrogenico.

Il potenziale d’azione è l’unico segnale elettrico che si propaga a grandi distanze, e consiste in un rapidissimo cambiamento del potenziale di membrana, che passa da -70mV a +30mV, per poi tornare al valore iniziale (in un ms). Il PdA viene generato nell’assone grazie alla presenza di canali voltaggio-dipendenti. Il PdA comincia quando il potenziale di membrana passa dal valore a riposo di -70mV a quello di -50mV, detto potenziale di soglia. A questo valore, i canali voltaggio-dipendenti per Na⁺ si aprono (a valori di potenziale più bassi di -50mV sono chiusi). L’apertura dei canali di Na⁺ porta un massiccio aumento di P_Na (permeabilità della membrana al sodio), portando il potenziale di membrana vicino a quello di equilibrio di Na⁺ (+60mV, non verrà raggiunto). All’aprirsi dei primi canali Na⁺ si instaura un feedback positivo detto ciclo di Hodgkin; l’innalzamento del potenziale fa aprire ulteriori canali Na⁺. L’aumento di P_Na cessa grazie alla presenza di una seconda porta, detta di inattivazione, dei canali Na⁺, la quale si chiude quando il potenziale raggiunge il valore di soglia. Pertanto, al valore di -50mV, la porta di attivazione si apre e quella di inattivazione si chiude. Essendo però la porta di inattivazione un po’ ritardata, al raggiungimento del potenziale di soglia si ha l’esplosiva apertura delle porte di attivazione, seguita dalla chiusura più lenta di quelle di inattivazione, che riportano il potenziale al valore di riposo. Questa fase, detta fase di ripolarizzazione, viene accelerata dall’apertura (l’apertura inizia a -50mV; si raggiunge lo stato di apertura massima a +30mV) di canali voltaggio-dipendenti per K⁺ (anch’essi ritardati), che si aggiungono alla corrente di fondo. Terminata la ripolarizzazione, il potenziale di -70mV fa richiudere i canali K_V.

Per generare un PdA è necessario cambiare la distribuzione delle cariche elettriche ai due lati della membrana.

• Depolarizzazione = salita verso valori meno negativi di -70mV
• Iperpolarizzazione = accentuazioni della negatività interna di riposo

Uno stimolo che genera PdA è detto soprasogliare, a contrario di quello sottosogliare. Stimoli soprasogliari di intensità diversa producono PdA identici, tutti che raggiungono +30mV. Questa costanza del PdA viene detta legge del tutto o nulla. Con due stimoli soprasogliari consecutivi, il secondo non genera PdA; questo fenomeno è detto refrattarietà.